專利名稱：新的皮膚病學的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的皮膚病學組合物及用于活化皮膚生長因子和生長受體的相關方法。本發(fā)明的組合物作用于濾泡細胞及其他皮膚靶標以誘導毛發(fā)生長、促進真皮細胞修復和增強皮膚健康。
背景技術：
自由基形成多與包括組織損傷的機體不良事件密切相關。與常規(guī)臨床經(jīng)驗相反，本發(fā)明利用自由基形成實現(xiàn)皮膚病學健康的顯著增強。
雖然含有過渡金屬的組合物和酶已經(jīng)用于治療皮膚疾病和刺激毛發(fā)生長，這些組合物沒有使用控制的氧化還原反應以達到理想的皮膚病學的臨床終點。
例如，美國專利號5,888,522公開與一種或多種離子型的過渡金屬如銅、銦、錫、鋅或其鹽復合的蛋白胨消化液，其被認為在治療多種的皮膚疾病中有用。Fujii等的日本專利號2002332217中，公開含有輔酶Q的刺激毛發(fā)組合物。
美國專利號6,544,531公開(1)視黃醇或維生素A用于降低皮膚細紋、皺紋和斑點的色素沉著；(2)羥基酸，并且尤其α-羥基酸用于增加皮膚表面的透明度、提高細胞更新和增加皮膚光澤和光滑度；和(3)抗壞血酸具有皮膚滲透和膠原合成活性。美國專利號6,544,531公開組合物，該組合物包括如類視色素并且優(yōu)選視黃醇；皮膚病學活性酸；和揮發(fā)堿，例如氫氧化銨。
用于皮膚疾病的治療和促進毛發(fā)生長的改善的皮膚護理組合物的需要的持續(xù)存在，該組合物利用控制的自由基形成及/或化學刺激劑達到想要的皮膚病學臨床終點如真皮細胞修復或濾泡刺激。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的為提供用于皮膚、皮膚疾病的治療和促進毛發(fā)生長的改善的皮膚護理組合物。
本發(fā)明的目的為提供用于皮膚疾病的治療和促進毛發(fā)生長的改善的皮膚護理組合物，該組合物利用控制的自由基形成及/或適度的化學刺激劑達到想要的皮膚病學的臨床終點。
本發(fā)明的更進一步的目的為提供改善的皮膚治療組合物以用于皮膚疾病的治療和促進毛發(fā)生長，該組合物利用控制的自由基形成及/或溫和適度的化學刺激劑實現(xiàn)真皮細胞修復和濾泡刺激。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述目的，本發(fā)明提供改善的皮膚治療組合物以用于皮膚、皮膚疾病的治療和促進毛發(fā)生長，該組合物利用控制的自由基形成及/或適度的化學刺激劑實現(xiàn)真皮細胞修復和濾泡刺激。本發(fā)明的組合物包括脫皮劑、過氧化劑和微量金屬催化劑的新的協(xié)同聯(lián)用。這些組合物可用來提供有用的毛發(fā)生長改善、皮膚改善(在狀況、緊致性和表觀)，以治療創(chuàng)傷、皮膚炎癥和用于緩解蟲咬病痛。
更具體而言，本發(fā)明優(yōu)選的組合物包括氧化還原劑劑、優(yōu)選如含有烯二醇的組分如抗壞血酸衍生物或二羥基馬來酸衍生物、皮膚病學可接受的含有過渡金屬的組分如組氨酸亞鐵，載體和任選皮膚病學活性酶的組分如輔酶CoQ10(在一些本發(fā)明的毛發(fā)護理制劑中可用作組分)以及任選脫屑/脫皮劑，優(yōu)選如皮膚病學可接受的酸或酯。在本發(fā)明的組合物中，氧化還原劑劑，優(yōu)選含有烯二醇的組分如抗壞血酸衍生物或其他的氧化還原劑(redux劑)如二羥基馬來酸，與含有過渡金屬的組分進行氧化反應以產(chǎn)生過氧化氫并增強真皮的健康和毛發(fā)生長。在另一個實施方案中，有效量的局部發(fā)熱產(chǎn)生劑及/或化學刺激劑用于本組合物，代替(即，作為替代)氧化還原劑和含有過渡金屬的組分，或作為其補充成分。
如上陳述，本發(fā)明的組合物任選含有皮膚病學活性酸如脫屑/脫皮劑，其可為如化妝品用的活性酸或可藥用的活性酸，例如，羥基酸、抗壞血酸或其衍生物、硫辛酸、二氫硫辛酸或其組合。
在本組合物施用到皮膚后不久，本發(fā)明的組合物提供皮膚狀況的顯著改善。這種改善涉及在干燥或發(fā)炎皮膚中發(fā)紅或腫脹減少，對皮膚缺陷如組織上不連續(xù)性(包括與皮膚年齡有關的那些，如老年斑和角化病)及其他缺陷的改善，并增強皮膚緊致性或顏色。另外，根據(jù)本發(fā)明的組合物可用來改善損傷或刺激的皮膚。根據(jù)本發(fā)明的組合物也可用來促進傷口愈合或治療皮膚炎癥或蟲咬。顯著地，施用到人的頭皮的本發(fā)明的組合物誘導毛發(fā)生長。
在優(yōu)選的方案中，本發(fā)明提供改善的皮膚護理組合物包括硫辛酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、脫屑乳膏基質(zhì)、組氨酸亞鐵和任選輔酶CoQ10。
本發(fā)明在下面的詳細說明中更進一步描述。
本發(fā)明有意外的結(jié)果，即常規(guī)皮膚病學科學建議使用抗氧化劑作為抗衰老劑避免自由基形成，然而本發(fā)明依賴可控的自由基形成的反應產(chǎn)生過氧化物，主要由于其促進真皮刺激和毛發(fā)生長的預期效果。
發(fā)明詳述如在此所用，下列術語具有以下各自的意義。此處所用的術語“皮膚病學可接受的”，意思指如此描述的組合物或其組分適合用于和人皮膚接觸而沒有過度的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、變態(tài)反應等等。
“皮膚病學活性酶的組分”包括線粒體氧化磷酸化的抗氧化轉(zhuǎn)換器如CoQ10。CoQ10(輔酶Q10，泛醌50，2，3-二甲氧-5-甲基6-pentacontdacaenyl-苯醌)作為對通過呼吸鏈的線粒體復合物I、II和III的電子流的限速載體起重要作用，從而保持或改善線粒體能量(ATP)的產(chǎn)生。其也為一種主要的親脂性抗氧化劑。該分子存在于線粒體內(nèi)膜但也與其他細胞內(nèi)細胞器膜有關。因此CoQ10保持氧化還原活性和電子流穿過不同膜(Villalba，Crane)并保證最佳線粒體功能化。術語“H2CoQ10”指CoQ10的還原形式，或者稱為泛醌醇。
在本發(fā)明中“氧化還原劑”或“產(chǎn)生過氧化物的氧化還原劑”為產(chǎn)生過氧化氫的試劑。示范的氧化還原劑包括抗壞血酸(以及抗壞血酸鹽和抗壞血酸酯及在此詳述的其他抗壞血酸衍生物和鹽)和二羥基馬來酸(其為優(yōu)選的并可包括酯化的形式)，連同如下闡述的其它化合物，尤其含有烯二醇部分的那些化合物。
烯二醇在本發(fā)明中，抗壞血酸和其衍生物可用作氧化還原劑。適用于本發(fā)明的抗壞血酸衍生物包括，但不限于抗壞血酸磷酸鎂；抗壞血酸磷酸鈉；抗壞血酸鈉；和抗壞血酸糖苷。用于本發(fā)明的抗壞血酸及其衍生物包括，但不限于辛酸抗壞血酸酯、一酸抗壞酸酯(ascorbyl monoate)、十一烷酸抗壞血酸酯(ascorbyl undeconate)、月桂酸抗壞血酸酯、十三烷酸抗壞血酸酯(ascorbyltrideconate)、肉豆蔻酸抗壞血酸酯、十五烷酸抗壞血酸酯(ascorbylpentadeconate)、棕櫚酸抗壞血酸酯、十七烷酸抗壞血酸酯(ascorbylheptadecanate)、硬脂酸抗壞血酸酯、ascorbyl monodecanate和花生酸抗壞血酸酯(ascorbyl arachidate)。用于本發(fā)明的抗壞血酸及其衍生物也包括抗壞血酸的金屬鹽，包括但不限于鈉、鈣及鎂鹽。
優(yōu)選的含有烯二醇的組分包括抗壞血酸衍生物及鹽如抗壞血酸-2-硫酸二鉀鹽、抗壞血酸-2-磷酸半倍鎂(sequimagnesium)鹽、抗壞血酸-2-多聚磷酸酯半倍鎂鹽及抗壞血酸-2-硫酸錫。注意在本組合物和方法中，含有烯二醇化合物在一些情況下也可用作皮膚病學可接受的酸或酯(脫屑/脫皮劑)。根據(jù)本發(fā)明在一些實施方案中，包含二羥基馬來酸或其可藥用鹽的形式為優(yōu)選的。
“脫屑/脫皮劑”為任選地包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的藥劑并增強本發(fā)明的皮膚外觀益處。它們以加速方式啟動皮膚的脫皮過程。這是攻擊的特異區(qū)域，攻擊啟動真皮(包括毛發(fā))突(processes)中的細胞警報信號以修復發(fā)生的損傷。因此，影響作為脫皮過程的部分的真皮最外層的任何物質(zhì)打算用于本發(fā)明。例如，脫屑試劑趨向改善皮膚肌理(如光滑性)。在本領域已知的并適合用于此處的多種的脫屑試劑，包括有機羥基酸(包括α和β羥基酸)如水楊酸、羥基乙酸、乳酸、5-辛酰水楊酸、羥基辛酸(hydroxyoctanoic acid)、羥基辛酸(hydroxycaprylic acid)和羊毛脂脂肪酸。此處適用的脫屑體系包括sulphydryl化合物和兩性離子表面活性劑。另外的此處適用的脫屑體系包括水楊酸和兩性離子表面活性劑。另外的脫皮劑包括，例如，蛋白酶或肽酶(天然的和生物合成的)以及其它的本領域眾所周知的多肽組合物，模仿阿爾法羥酸的模擬生物的化合物并包括肽，成功切割蛋白質(zhì)的合成的化合物，和生物活性金屬如錳，錫和銅(因為其脫皮特性十分不同于其金屬催化劑特征而可被包括)以及天然的基于大豆的產(chǎn)物，如Johnson & Johnson Aveeno產(chǎn)品系列中的那些。
相當出乎意料，根據(jù)本發(fā)明的組合物生產(chǎn)光滑皮膚組織，其似乎通過另外的生長和修復機制(其仿佛通過外層皮膚的除去誘導的)被促進，并且其通過產(chǎn)生過氧化氫被刺激。因此，它是產(chǎn)生細胞生長和修復機制信號的脫皮劑加過氧化氫的聯(lián)合，其代表涉及皮膚治療的本發(fā)明的重要方面。
術語“皮膚病學可接受的酸或酯”指一些脫屑/脫皮劑并包括羥基酸如α或β羥基酸、多羥基酸或上述任一項的任何組合。優(yōu)選地，羥基酸是阿爾法羥基酸。α羥基酸的實例包括，但不限于，羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、丙酮酸、檸檬酸或前述任一項的任何組合。因為它們能刺激真皮細胞產(chǎn)生膠原和纖維蛋白原，在一些組合物中阿爾法羥基酸是優(yōu)選的。Beta羥基酸包括，但不限于水楊酸。硫辛酸和二氫硫辛酸也可被用作皮膚病學可接受的酸或酯。
“皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分”包括包含銅、鐵、鈷、錳或錫如組氨酸銅、組氨酸鐵(亞鐵)、EDTA亞鐵和EDTA銅和去鐵草酰胺鐵(亞鐵)的組合物并能包括其他的鹽如這些金屬的氯化物、硫酸鹽(例如硫酸亞鐵銨)、硝酸鹽和乳酸鹽，其中，包括下述螯合復合物。具體而言優(yōu)選的過渡金屬包括Cu+2、Cu+、Fe+2、Fe+3和Co+2，如以上的討論，優(yōu)選為螯合物。不想限定或限制于任何理論，據(jù)信過渡金屬在本發(fā)明的制劑中促進有益的控制的自由基產(chǎn)生中是關鍵因素?？箟难嵫苌锱c過渡金屬的反應有利于有益的過氧化氫的產(chǎn)生。
在本發(fā)明的優(yōu)選的方案中，含有皮膚病學可接受的過渡金屬的組分與螯合劑如EDTA、乳酸鹽、去鐵草酰胺、乙烯二銨硫酸鹽和三肽(二甘氨酰-1組氨酸)復合?？捎糜诒景l(fā)明的另一類螯合物為亞鐵o-trensox和亞鐵o-trensox，其為基于8-羥基喹啉的鐵螯合劑，其不能催化產(chǎn)生生物學上損傷的羥自由基的所謂的Fenton反應。見，J.Am.Chem.Soc.，117，9760(1995)。使用EDTA鐵代表優(yōu)選方案。這種螯合劑復合物的使用在自由基產(chǎn)生中提供有益的反應控制。鐵螯合劑，尤其EDTA鐵或去鐵草酰胺鐵，為優(yōu)選用于本發(fā)明。覆蓋大量的電離常數(shù)的范圍或具有大約105最多至大約1053(在這些范圍內(nèi)甚至更優(yōu)選最多至1043)的親合常數(shù)的選擇性的優(yōu)選的螯合劑，為尤其可用于包含本發(fā)明中。
在金屬螯合物-抗壞血酸體系中，組氨酸金屬螯合物對DNA僅僅導致有限的損傷，而EDTA螯合物不催化能產(chǎn)生損傷羥自由基的Fenton反應。據(jù)信，在這些緊密的螯合物中，可以用來解離H2O2的金屬離子不足。因此可能沒有Fenton反應并且中止DNA斷裂。雖然較少緊密結(jié)合的過渡金屬與抗壞血酸已知導致在體外攻擊DNA，抗壞血酸的新的生物學的近期研究證明體內(nèi)體系含有抗壞血酸和過渡金屬，因為抗壞血酸作為防護劑，DNA不被攻擊。
金屬螯合物的親合常數(shù)螯合物 親合常數(shù)乳酸酮(copper lacate)1010-1012組氨酸銅 1016EDTA銅 1023葡糖酸銅 106乳酸亞鐵 1012組氨酸亞鐵 1016EDTA亞鐵 1025去鐵草酰胺 1030EDTA三價鐵 1025羥基乙酸 105三肽銅(GHG) 1016水楊酸三價鐵 1016兒茶酚三價鐵 1020從上可見本發(fā)明的選擇性的催化金屬活性能產(chǎn)生多種的治療有益的結(jié)果。金屬離子螯合物具有提供或者完全的或限定的接觸O2和H2O2的特定排列，以及此外螯合物的電離(或者親合力)常數(shù)足以控制反應的特異性最終產(chǎn)物所有這些是所需要。因此，本發(fā)明的范圍包括廣范圍(領域)的金屬螯合劑以實現(xiàn)真皮治療的多種效應。
在本發(fā)明中，“皮膚病學可接受的化學剌激物”為用于本發(fā)明的任選的組分。在本發(fā)明中，這些試劑也可用作氧化還原劑和含有過渡金屬的組分的替換。這些為產(chǎn)生適度的和非損傷的皮膚刺激，使暴露于試劑的皮膚的至少一般變紅，在一些情況下產(chǎn)生腫脹和相關生理性的應答的試劑。這些試劑已知產(chǎn)生，一種發(fā)生在暴露于這些試劑的受影響的血管和組織中的細胞和組織反應的動力學的復合物。這些試劑施用的皮膚典型地以局部反應和形態(tài)學改變、從組織中破壞或除去刺激物、導致組織修復或愈合的應答來對這些試劑應答。由這些試劑產(chǎn)生的刺激和對該刺激的生理應答有益地用于本發(fā)明。在本發(fā)明中，這些試劑可作為補充或代替(即，作為替代)氧化還原劑/含有過渡金屬的組分。如下所述，其中這種試劑的實例包括多種蛋白水解酶以及其他的酶、醇，包括谷物酒精(grain spirits)或外用酒精(rubbing alcohol)(異丙醇)、氨水、芳香劑、creosite、桉葉素、桉樹油、軟皂、刺激表面活性劑、松葉油的酊劑、白楊芽、間苯二酚、間苯二酚軟膏、間苯二酚乙酸酯、蘇合香、蒽林、蒽林軟膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、魚石脂、秘魯香脂、山金車屬(狼的毒物)(Wolf’s bane)、斑蝥、驅(qū)蟲豆素、甲酸、膠草屬、杜松焦油、沒藥和局部的微熱試劑。
在本發(fā)明中，“局部的微熱試劑”為那些歸入皮膚病學可接受的化學刺激劑的類目并在皮膚中誘導很輕微的局部發(fā)熱的試劑，其可用來更進一步促進皮膚及/或毛囊的刺激。盡管不考慮脫皮劑，在它們刺激皮膚進一步生長上，這些試劑與脫皮劑相似，而且通常不攻擊皮膚細胞(在真皮層)。這些試劑產(chǎn)生輕微上升的表皮溫度和熱原。這些試劑包括，例如辣椒素、胡椒堿、芥子、煙酸、樟腦、薄荷醇，除此以外的其他試劑或刺激物。在本發(fā)明中，這些試劑可作為補充或代替(即，作為替代)氧化還原劑和含有過渡金屬的組分。
術語“創(chuàng)傷”指皮膚淺表的或局部的傷口如燒傷、割傷、擦傷、抓傷、微小的刺激或手術創(chuàng)傷。術語炎癥是指皮膚的炎癥，其中刺激被認為是創(chuàng)傷或簡單地認為是損傷的皮膚。“損傷的皮膚”為曬傷的、包含真皮的病變、沒有達到創(chuàng)傷的水平的刺激或缺陷并且能包括皺紋及其他因自然過程包括年齡、曝曬等等的后果存在的狀況。
術語“皮膚光滑性”用來指能觸知的皮膚性狀，其包含下列的一種或多種粗糙度、順應性、彈性、柔軟度、摩擦性、干燥度、產(chǎn)生鱗屑和柔韌性。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物增強包括損傷皮膚的皮膚的光滑性。
“載體”包括適合于局部施用到皮膚的組合物，其中加入主要物質(zhì)和任選的其他物質(zhì)以使主要物質(zhì)和任選的組分以合適的濃度遞送到皮膚。因此載體能作為該組合物多種組分的稀釋劑、分散劑、溶劑等等，組合物包括保證它們能以合適的濃度被用于和均勻地分配至選定的靶標的顆粒物質(zhì)和活性物。
載體可為固體、半固體或液體。更優(yōu)選載體是液體或半固體，如乳膏劑、洗液和凝膠劑。優(yōu)選地，載體以洗劑、乳膏或凝膠的形式，更優(yōu)選其具有足夠稠度或屈服點以防止微粒沉積。載體本身可以是惰性的或其可具有其固有的皮膚病學益處。載體也應是物理上和化學上與此處描述主要成分相適合，并且應不會過度地削弱穩(wěn)定性、效應力或其它的與本發(fā)明組合物有關的用途益處。優(yōu)選地，為包含到組合物中以增強活性，將活性組分微?；?。
本發(fā)明使用的載體種類根據(jù)本組合物希望的產(chǎn)品形式的種類。用于本發(fā)明的局部組合物可被制成如在領域已知多種的產(chǎn)品形式。這些包括，但不限于，洗劑、乳膏劑、凝膠劑、棒劑、噴霧、軟膏、糊劑和凍(mousses)。這些產(chǎn)品形式可包括幾種類型載體，包括但不限于溶液、氣霧劑、乳劑、凝膠劑、固體和脂質(zhì)體。優(yōu)選載體包含皮膚病學可接受的親水性的稀釋劑。適合的親水性的稀釋劑包括水、有機親水性的稀釋劑如C1-C4一元醇和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇、聚乙二醇(例如，200-600MW)、聚丙二醇(例如，425-2025MW)、甘油、丁烯醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯、乙氧基醚、丙氧基化醚及其組合。稀釋劑優(yōu)選是液體。水是尤其優(yōu)選稀釋劑。組合物優(yōu)選地包括至少大約60％的親水性的稀釋劑。
優(yōu)選載體包括乳劑，該乳劑包括親水相，尤其水相，以及疏水相。如脂、油或含油物質(zhì)。如本領域技術人員所知，親水相將被分散在疏水相中，或反之亦然，根據(jù)組合物的成分分別形成親水性的或疏水性的分散和連續(xù)的相。
在乳劑技術中，術語“分散相”是本領域技術人員熟知的，是指以懸浮在連續(xù)相中和由連續(xù)相包繞的小顆?；蛐〉未嬖诘南?。分散相亦稱為內(nèi)在的或不連續(xù)相。乳劑可為或包括(如，在三相或其它的多相乳劑中)水包油的乳劑或油包水乳劑如硅油包水乳劑。水包油乳劑典型地包括大約1％至大約50％(優(yōu)選大約1％至大約30％)的分散疏水相和大約1％至大約99％(優(yōu)選大約40％至大約90％)的連續(xù)親水相；油包水乳液典型地包括大約1％至大約98％(優(yōu)選地大約40％至大約90％)的分散的親水相和大約1％至大約50％(優(yōu)選大約1％至大約30％)的連續(xù)疏水的相。乳劑也可包括凝膠網(wǎng)絡，如G.M.Eccleston在流體和半固體的O/W乳劑、化妝品和化妝品類的乳劑穩(wěn)定性理論的應用(Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and SemisolidO/W Emulsions，Cosmetics & Toiletries)中描述的，第101卷，1996年11月，第73-92頁，在此引入作為參考。此處優(yōu)選組合物是水包油乳劑。
在此所用的“治療有效量”指適量的本發(fā)明的組合物，當施加到哺乳動物的皮膚時，增加皮膚水分、降低刺激、增強膚色、減少皺紋、減少皮屑、抑制或者其他治療炎性疾病包括牛皮癬、刺激皮膚細胞生長或刺激毛囊或毛發(fā)生長。
術語“有效量”其中包含術語治療有效量并且涉及在使用情況下產(chǎn)生預期效果的組合物、化合物或組分的量，無論用途是改善皮膚、毛發(fā)生長、創(chuàng)口的治療、炎癥的治療和減輕蟲咬傷。當然，本組合物最終用途可影響被包括在具體的制劑或組合物內(nèi)的藥劑的量。例如，與毛發(fā)生長制劑相反，皮膚治療制劑將降低CoQ10或其它的酶活性組分的量，或有時甚至消除這些組分。傷口愈合制劑將強調(diào)包含氧化還原劑與包含過渡金屬的組分。
注意到毛發(fā)護理制劑可被配制以增加濾泡細胞生長(增加毛囊的尺寸和活性)而不產(chǎn)生周圍皮膚的刺激。下列配方與此相關Eucerintm4.0g抗壞血酸溶液(15％) 1.0ccEDTA鐵(1％)溶液 1.0ccEDTA溶液 2滴在皮膚試驗中上述配方在表皮上顯示許多通過活化乳頭-真皮層產(chǎn)生的微細的、針尖樣的凸起。乳突具有交織的血管和神經(jīng)。他們滋養(yǎng)各個毛囊?；罨饔冒l(fā)生大約2-4小時和根據(jù)制劑從輕微到重大并且恢復到正常皮膚情況。配方的生物活性可通過反應的強度和時間判定。上述表明通過不導致DNA自由基損傷的制劑可能具有皮膚生物活性。
注意到可優(yōu)選的替換的配方包括Eucerintm9.6g、0.2cc的抗壞血酸溶液(15％鈉鹽溶液)和0.2cc的1.0％重量EDTA亞鐵溶液。
下表提供根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組合物的獨立組分和其優(yōu)選重量范圍的一般概述。注意在一些情況下，一些組分可按照此處公開的另外任選。在實踐本發(fā)明中按照此處另外的教導，本領域的一般技術人員可輕易地改變組分的類型和量。
表1推薦獨立組分的濃度-重量％創(chuàng)傷 皮膚 毛發(fā)CoQ10范圍0.5-15 0-20.1-10優(yōu)選1-30.1-0.50.5-1.5最佳2 0.32氧化還原劑范圍0.5-10 相同 相同優(yōu)選0.5-2 相同 相同最佳2.5相同 相同金屬鹽范圍0.001-50.001-50.001-5優(yōu)選0.01-1 0.01-0.3 0.01-0.3最佳0.50.05 0.05脫皮劑范圍0-15 0.5-15 0.1-15優(yōu)選3-12 相同 相同最佳10 相同 相同皮膚刺激劑 微小的到大的量的廣泛范圍取決于具體的試劑和活性。范圍是極大的并且優(yōu)選大約0.001％至大約10％。
術語“脫皮乳膏劑基質(zhì)”指乳膏劑基質(zhì)或洗劑，其包括按重量/重量計算的大約2％至大約20％(優(yōu)選地，大約5％至大約15％，更優(yōu)選地大約10％)重量的脫屑/脫皮劑，優(yōu)選α羥基酸，更優(yōu)選乙二醇、乳酸或皮膚病學可接受的鹽；大約2％至大約20％重量的增塑劑，優(yōu)選尿素，以大約5％至大約15％的優(yōu)選量，更優(yōu)選大約10％以及標準局部化妝品/藥物洗劑或乳膏劑基質(zhì)，其占脫皮乳膏劑基質(zhì)大約60％至大約96％，更優(yōu)選地，大約65％到大約93％，更優(yōu)選大約80％。
本發(fā)明的局部組合物可包括多種的任選的組分，只要這種任選的組分是物理上以及化學上與此處描述主要成分相適合，并且應不會過度地削弱穩(wěn)定性、效應力或其它的與本發(fā)明的組合物有關的用途益處。任選的組分可在本組合物的載體中分散、溶解等等。任選的組分包括軟化劑、油吸收劑、抗微生物劑、粘合劑、緩沖劑、變性劑、化妝品收斂劑、外用止痛劑、成膜劑、濕潤劑、遮光劑、香料、色素、皮膚舒緩和愈合劑、防腐劑、推進劑、經(jīng)皮穿透增強劑、溶劑、懸浮劑、乳化劑、凈化劑、增稠劑、增溶劑、蠟、遮光劑、暗色鞣劑(sunless tanning agents)、抗氧化劑及/或游離基清除劑、螯合劑、抗痤瘡劑、消炎劑、脫屑劑/脫皮劑、有機羥酸、維生素和天然的提取物。這種物質(zhì)非唯一的實例在Harry′s Cosmeticology，第7版，Harry & Wilkinson(HillPublishers，London 1982)；在藥物劑型-分散體系(Pharmaceutical DosageForms--Disperse Systems)中；Lieberman，Rieger & Banker，第1卷(1988)和2(1989)；Marcel Decker，.Inc.；在化學和化妝品的制備(The Chemistry andManufacture of Cosmetics)，第2版，deNavarre(Van Nostrand 1962-1965)；和在化妝品科學和技術手冊(The Handbook of Cosmetic Science andTechnology)，第1版中描述。Knowlton & Pearce(Elsevier 1993)也可以用于本發(fā)明。
用于本發(fā)明特別優(yōu)選抗氧化劑是α硫辛酸，或其可藥用的鹽形式，優(yōu)選其的還原形式，其可作為脫皮/脫屑劑或因為其有益的特征單獨作為抗氧化劑被包括。這些組分可以按重量大約0.005％至大約10.0％的量，更優(yōu)選地大約0.01％到大約1％(當用作抗氧化劑而非其替代用途如脫皮/脫屑劑時)加入，因為其對細胞有益的抗氧化效應，這可在根據(jù)本發(fā)明的化合物所促進的細胞生長和修復機理方面提供益處。
安全和有效量的脫皮/脫屑劑可被加到本發(fā)明的組合物中，更優(yōu)選為本組合物的大約0.1％至大約20％，更優(yōu)選大約0.2％至大約10％，也優(yōu)選大約0.5％至大約4％。另外，在皮膚誘導很輕微的局部的發(fā)熱(“局部輕微的皮膚激動劑(agitant)”)試劑如胡椒(辣椒素)，胡椒堿，芥子，煙酸，樟腦和薄荷醇，其中，也可用于替換脫皮劑或脫屑劑或作為其補充，基本上和脫皮/脫屑劑的量一樣。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可能包括肽如三肽，單獨的或與三肽Gly-L-His-L-Lys的金屬如銅(II)或錫(II)螯合物及其他肽或已知增強傷口愈合和另外改善皮膚的特征的添加劑的結(jié)合。
組合物的pH范圍是大約4-9，更優(yōu)選地5-7，并且更優(yōu)選地大約6-7。
在下面實施例中，本發(fā)明更進一步被描述，其為說明性的與非限定的。除非另作說明，所有百分比，部分和比例是根據(jù)總組合物的重量。與所列成分有關的所有這類重量是根據(jù)具體的成分量，并且因而不包括溶劑、載體、副產(chǎn)物、填料或?qū)儆诳少彽梦镔|(zhì)的其它較小成分，除非另作說明。
實施例1發(fā)乳本發(fā)明的發(fā)乳是通過在本領域眾所周知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的發(fā)乳可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分 重量百分數(shù)*CoQ10(亞微粒(submicron)) 7硫辛酸(微?；? 3棕櫚酸抗壞血酸酯 3**脫皮乳膏劑基質(zhì) 86.5組氨酸亞鐵 0.5Bio-QtmEssentials來自Julian Whitalcer、Healthy Directions，以70％重量豆油(組合物重量的5％是豆油并且組合物重量的2％是CoQ10)的形式。
**脫皮乳膏利基質(zhì)用10％重量乳酸偏鹽、10％重量尿素和80％的標準局部化妝品/藥物洗利或乳膏劑制成(w/w)。
該實施例的發(fā)乳可施加到哺乳動物的皮膚上用于增強毛發(fā)生長。將該皮膚乳膏劑以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加到哺乳動物的頭皮上，可在大約3至4個月期間內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例2凝膠本發(fā)明的凝膠是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的凝膠可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分重量百分數(shù)CoQ10(微?；? 2硫辛酸(微?；? 3抗壞血酸棕櫚酸酯3脫皮劑凝膠基質(zhì) 88.5組氨酸亞鐵 0.5豆油3該實施例的凝膠可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和皮膚緊致性和顏色可被監(jiān)測。將該凝膠以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮，在3至4個月內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例3洗劑本發(fā)明的洗劑是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的洗劑可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分重量百分數(shù)CoQ10(溶液化)*2硫辛酸(微粒化) 3棕櫚酸抗壞血酸酯3脫皮劑洗劑基質(zhì) 91.5組氨酸銅0.5
*Q-Geltm100，得自Tishcon，Corp.，Westbury，New York。
該實施例的洗劑可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和皮膚緊致性和顏色可被監(jiān)測。將該洗劑以大約0.3至0.5/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮，在3至4個月內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例4軟膏本發(fā)明的軟膏是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的軟膏可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分 重量百分數(shù)CoQ102硫辛酸(微?；? 3棕櫚酸抗壞血酸酯 3脫皮劑軟膏基質(zhì) 91.5組氨酸銅 0.5該實施例的軟膏可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和皮膚緊致性和顏色可被監(jiān)測。
將該洗劑以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮，在3至4個月內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例5皮膚乳膏劑本發(fā)明的皮膚乳膏劑是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的皮膚乳膏劑可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分 重量百分數(shù)
CoQ102硫辛酸(微?；?3二羥基馬來二酸1脫皮乳膏基質(zhì) 91.5組氨酸亞鐵0.5該實施例的皮膚乳劑可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和皮膚緊致性和顏色可被監(jiān)測。
將該皮膚乳劑以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮，在3至4個月內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例6皮膚乳膏劑本發(fā)明的皮膚乳膏劑是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的皮膚乳膏劑可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分重量百分數(shù)CoQ102硫辛酸(微粒化) 3棕櫚酸抗壞血酸酯3脫皮乳膏劑基質(zhì) 91.5EDTA銅 0.5該實施例的皮膚乳劑可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和皮膚緊致性和顏色可被監(jiān)測。
將該皮膚乳劑以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮，在3至4個月內(nèi)導致毛發(fā)生長刺激。
實施例7A和B皮膚乳膏劑本發(fā)明的皮膚乳膏劑是通過在本領域熟知的皮膚病學的制劑技術將下列組分用指定的重量百分數(shù)與合適的載體混合制備。所述的皮膚乳膏劑可在室溫和常壓下配制并且得到的反應容易被控制以生成想要的組合物。
組分A組分重量百分數(shù)CoQ102硫辛酸(微粒化) 3棕櫚酸抗壞血酸酯3脫皮乳膏劑基質(zhì) 91.5EDTA亞鐵0.5組分B組分重量百分數(shù)CoQ102硫辛酸(微?；? 3棕櫚酸抗壞血酸酯3脫皮乳膏劑基質(zhì) 91.9硫酸亞鐵0.1該實施例的皮膚乳劑可施加到哺乳動物的皮膚以增強皮膚健康，并且狀況和pH變化和膚色和顏色可被監(jiān)測。將該皮膚乳劑以大約0.3至0.5gm/cm2的濃度每日兩次施加至哺乳動物的頭皮的導致在3至4個月內(nèi)刺激毛發(fā)生長。
實施例8用下列組分將皮膚護理制品制成皮膚乳劑CoQ102％硫辛酸 3％棕櫚酸抗壞血酸酯5％
將該混合物轉(zhuǎn)到用于配制的鋁金屬管中。該混合物表明以適度的量使毛發(fā)生長。然而，當該制劑以每日6(6)次的比率試用時，使人震驚地，它導致毛發(fā)脫落。由此實驗，我們斷定在制劑中有一些生長促進劑如果以合理的量使用可引起毛發(fā)生長。
實施例9實施例8的上述試驗導致我們置疑在一些病癥中使用抗壞血酸基組分如抗壞血酸作為促氧化劑的熟知做法。我們因此轉(zhuǎn)向被溶于脂肪酸的半流體酯的更簡單的如下體系CoQ102％硫辛酸3％。該制劑系列使毛發(fā)茂盛生長。不幸的是，該生長的毛發(fā)全部是毫毛。我們不能改變該非常短的、細小的毫毛為長的成人毛發(fā)。我們斷定CoQ10顯示導致靜止的濾泡以生長毛發(fā)的非凡的能力，但在生長成人毛發(fā)的活化中需要更多。
實施例10包含二氫或還原形式的CoQ10(泛醌醇(uibiquinol))的下一個制劑如下還原的CoQ10(泛醌醇) 2％硫辛酸 3％棕櫚酸抗壞血酸酯 5％用于包含上述成分的制劑的該皮膚乳膏劑洗劑包含脫皮劑(乳酸)。將該組合物轉(zhuǎn)到鋁配制管中。
在僅僅一個月后該組合物開始顯示一些活性并在3個月之后被認為是最顯著的毛發(fā)生長劑。我們斷定CoQ10還原形式(水溶性的)的高生物利用度是導致改善結(jié)果的原因。同時，通過羥基酸(乳酸)誘導的脫皮機制是起作用的因素。
實施例11
將上述的實施例10的新制劑放入玻璃容器(1)和鋁金屬管(2)中。樣品2基本上更好。結(jié)論是鋁配制管在成功的毛發(fā)生長程序中起一定的作用—這是相當意外的結(jié)果。
實施例12將上述實施例11的兩個制劑置于觀察下。觀察靜置時在樣品(2)中產(chǎn)生的壓力和氣味。更多樣品由使用不同的脫皮劑乳膏劑的這類制劑制成。氣體被確定為氫(H2)并且制劑越呈現(xiàn)酸性產(chǎn)生的氣體越多直到其表現(xiàn)得像間歇泉。斷定乳酸攻擊鋁管并且強力地依賴酸性。斷定那個合金的金屬是重要的并且在顯示的毛發(fā)生長中表現(xiàn)為重要因素。因此斷定痕量金屬催化劑是本發(fā)明的重要的組分。
實施例13該實施例的目的是證明二羥基馬來酸作為烯二醇化合物的的用途(抗壞血酸作為部分同屬類別的擴充)。
將二羥基馬來酸DHM用NaOH中和至pH 6.5然后制備15％溶液。
Eucerintm7.9g.
DHM(15％)1.1cc.
Fe EDTA(1％) 1.0c.c.
如1％Fe(NH)4SO4.6H2O)的Mohr′s鹽溶液和1摩爾的乙二胺四乙酸或FeEDTA.2Na制備催化劑Fe EDTA。然后將10％額外的EDTA加入到最終的催化劑溶液中。
結(jié)果在我的皮膚試驗上該制劑產(chǎn)生優(yōu)良的生物活性。因為需要做動物研究，未做毛發(fā)生長試驗。該組合物不導致DNA斷裂。
實施例14目的a)使用Atrac-Tain*作為賦形劑。
b)使用抗壞血酸鈉代替棕櫚酸抗壞血酸酯
Atrac-Tain8.0g大豆油1.1g抗壞血酸鈉(1.5％) 1.0ccCoQ10(微粒化)0.2g乳酸銅(0.5％) 1.0cc*包含α羥基酸該乳酸銅溶液通過加入0.5％硫酸銅五水合物至1摩爾量的乳酸中制備然后用NH4OH將pH調(diào)節(jié)至6.3。
結(jié)果與豆油的均勻混合物作為CoQ10的載體是很穩(wěn)定。
當CoQ10橙顏色消失，其擴散到施加的皮膚中。
在我的新的皮膚試驗中其產(chǎn)生優(yōu)良的生物活性效應。
抗壞血酸鈉成功地代替棕櫚酸抗壞血酸酯。
該制劑與在動物上用于生長毛發(fā)的制劑相似。
實施例15將制劑(2)用Atrac-tain以1比4的比例稀釋。
結(jié)果上述制劑的顏色是優(yōu)良的并且它還是生物活性的。乳酸銅是優(yōu)良的具有生物活性的螯合物形式(也參見14)實施例16目的使用組氨酸銅作為抗壞血酸鈉的催化劑。
在該制劑中沒有CoQ10。
Eucerintm9.72
組氨酸銅*0.03cc1％抗壞血酸(1.5％) 0.25cc.
將一滴飽和的組氨酸溶液加到制劑中。
結(jié)果混合物顏色很好進而證明了皮膚上的生物活性。
對于它在皮膚上的作用，該實施例如同實施例(1)一樣取決于銅-(或抗壞血酸反應催化劑)(1))抗壞血酸反應催化劑。
*該金屬催化劑組氨酸銅通過將硫酸銅五水合物加至1摩爾量的組氨酸然后調(diào)整pH至6.3制備。該鹽是組氨酸銅。
實施例17Atrac-Tain4.8抗壞血酸1.5％ 0.1cc.
Fe EDTA(1％) 0.1c.c.
結(jié)果在點樣板上證明長期顏色。在皮膚上的顯著的生物活性是很滿意的。
注意另一個僅金屬-抗壞血酸反應催化劑體系。
實施例18Aveeno(J & J Cream) 4.8抗壞血酸溶液(15％)0.1ccEDTA Fe(1％) 0.1cc將一滴EDTA飽和溶液加入并且使之平衡2天。
結(jié)果最初的顏色是優(yōu)良的，但在老化過程中，它不再同樣地好。使用較高濃度的抗壞血酸鐵EDTA螯合物，Aveeno混合物在老化過程中轉(zhuǎn)向暗褐色甚至黑色。
注意在配方中沒有α羥基酸，僅有鐵-抗壞血酸反應催化劑，然而生物活性是非常好。
實施例19將稀釋實施例(18)中的Aveeno制劑以1-1比例用Aveeno乳劑稀釋。
結(jié)果很明確的作用，甚至在該高的稀釋度(1-10x)可足夠用于商業(yè)用途。
僅抗壞血酸-鐵催化劑在起作用并且自由基作用對于該反應低于DNA斷裂(如在實施例18用Aveeno)概括實施例13-19顯示如下1.抗壞血酸鈉能作為棕櫚酸抗壞血酸酯的替代物被使用。
2.二羥基馬來酸替代抗壞血酸是另一個烯二醇類的實施例。
3.當與抗壞血酸(或烯二醇)聯(lián)用時，鐵和銅緊密螯合以至于不再發(fā)生DNA斷裂在皮膚上仍顯示生物活性。鐵明確為活性更強的催化劑金屬。
4.對于皮膚上測量生物活性的活化，CoQ10和α羥基酸不是必需的。毛發(fā)生長是未知的。
5.豆油是CoQ10穿過皮膚阻礙的優(yōu)良運載體。
6.J & J Aveeno，Daily Moisturizing Lotion，對于我們的抗壞血酸金屬反應催化劑是可接受的賦形劑，只要催化劑用于更稀釋的范圍。
7.對于抗壞血酸金屬反應催化劑，緊密結(jié)合的組氨酸銅是可接受的金屬催化劑。根據(jù)我們的皮膚研究以及人和動物毛發(fā)生長研究，以乳酸銅的形式螯合但稍微較差緊密結(jié)合的銅是優(yōu)選催化劑。
反應機理的討論迄今為止關于過氧化氫產(chǎn)生我們已經(jīng)通過我們自己的烯二醇-示蹤過渡金屬催化劑建立我們的實施例。據(jù)信使用我們的皮膚制劑的如此產(chǎn)生的過氧化氫產(chǎn)生細胞信號。過氧化氫是眾所周知的細胞信號劑。這激活導致皮膚改善和毛發(fā)生長的固有的生長和修復機制。從而，由簡單的分子過氧化氫啟動真皮細胞的復合物分子生物學。該生物活化的強度通過烯二醇和金屬螯合物的量容易控制。鐵或銅的金屬離子通過螯合劑的選擇處于嚴格的控制下。該控制是如此優(yōu)良以致于特異性反應象DNA斷裂那樣可被抑制，而使核生長和修復功能延續(xù)。
可能的附加反應實施例18的試驗甚至使用致密金屬螯合顯示過量的反應性。可能在一些乳膏劑基質(zhì)中在有我們的抗壞血酸-鐵催化劑的情況下可為反應性的組分。發(fā)明人能控制這些。這提示烯二醇-金屬催化劑的作用不僅僅是產(chǎn)生過氧化氫。生長毛發(fā)的皮膚乳劑中的抗壞血酸-金屬催化作用，5年前對于我們是還在研究它的作用機制的新發(fā)現(xiàn)。實施例6暗示抗壞血酸-金屬作為反應催化劑可為我們觀察到的毛發(fā)生長的因素。
實施例20制備下列組合物并用實驗室試驗動物進行試驗EucerintmRenewal*33.00g棕櫚酸抗壞血酸酯 1.60g乳酸銅(Copper Lacate) 1.5cc 1％溶液輔酶Q 0.6g豆油 1.15*EucerintmRenewal得自Beiersdorf，Inc.Wilton，Connecticut，USA。
乳酸銅是1％鹽，是硫酸銅五水合物與1摩爾量的乳酸結(jié)合得到的。
將該成分對于加入的每種物質(zhì)用手充分地混合繼之以相繼的間歇性的高速均漿，當心不要使乳劑過熱。將棕櫚酸抗壞血酸酯成功分散而具有好的生物利用度。幾分鐘至幾小時后CoQ10自發(fā)地出現(xiàn)還原為主要還原型H2CoQ10。利用劇烈攪拌CoQ10被棕櫚酸抗壞血酸酯還原，大豆或其它的植物油的存在有益于該還原反應。
如上述的制備的毛發(fā)生長組合物用毛發(fā)生長的C3H小鼠模型進行評價，2％長壓定作為平行對照。6周齡的雌性C3H小鼠購自Taconic Labs并適應環(huán)境1周。當所有小鼠被證實處于毛發(fā)生長靜止期，修剪大約1.5×5cm的小鼠背部的區(qū)域并將受試物質(zhì)每日一次施加到修剪的區(qū)域幾個星期，周末不給藥。也包括被修剪并且未經(jīng)治療的對照組小鼠。因為沒有提供安慰劑乳膏劑，該研究不評價安慰劑乳膏劑成分關于毛發(fā)生長的效應。
用根據(jù)本發(fā)明的組合物治療的小鼠在治療開始的2周在治療的區(qū)域上顯示開始毛發(fā)生長。此時對照組和長壓定治療組小鼠都沒有可見的毛發(fā)生長。該結(jié)果通過鼠皮的Fontana Mason染色切片的組織學分析被確認。在經(jīng)本發(fā)明的組合物處理的鼠皮切片觀察到毛發(fā)周期的對碘磺酸亞汞相(anogen phase)的毛囊，但在對照或長壓定治療小鼠中沒有觀察到。
權利要求
1.一種組合物，其以有效量包括(a)至少一種產(chǎn)生過氧化物的氧化還原劑；(b)皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分；(c)載體；(d)任選地，皮膚病學活性酶的組分；和(e)任選地，脫皮/脫屑劑，其中該組合物的pH為大約4～9。
2.權利要求2的組合物，其中(a)皮膚病學活性酶的組分是線粒體氧化磷酸化的抗氧化轉(zhuǎn)換器；(b)所述氧化還原劑是抗壞血酸、抗壞血酸衍化物或鹽或二羥基馬來酸或鹽；和(c)皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分包含銅、鐵、鈷或錳；和(d)任選的脫皮/脫屑劑是皮膚病學可接受的酸或酯組合物或多肽組合物。
3.權利要求1或2的組合物，其中(a)皮膚病學活性酶的組分是CoQ10或H2CoQ10；(b)所述氧化還原劑是抗壞血酸酯或鹽；和(c)皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分是組氨酸銅、組氨酸亞鐵、EDTA亞鐵、去鐵草酰胺亞鐵、EDTA銅或其混合物；和(d)該脫屑利是α或β羥基酸或其混合物。
4.權利要求3的組合物，其中所述酸是乳酸、水楊酸或其混合物。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項的組合物，其中氧化還原劑與皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分的重量百分數(shù)比例為大約10∶1至大約5∶1。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項的組合物，其中氧化還原劑與皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分的重量百分數(shù)比例為大約6∶1。
7.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約1％至大約10％的CoQ10、大約1％至10％硫辛酸(微?；?、大約1％至10％的棕櫚酸抗壞血酸酯、大約80％至95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.2％至1.5％的組氨酸亞鐵。
8.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約1％至大約10％的CoQ10、大約1％至10％硫辛酸(微?；?、大約1％至10％棕櫚酸抗壞血酸酯、大約80％至95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.2％至1.5％的EDTA亞鐵。
9.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約1％至大約10％的CoQ10、大約1％至10％硫辛酸(微?；?、大約1％至10％棕櫚酸抗壞血酸酯、大約80％至95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.2％至1.5％的組氨酸銅。
10.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約1％至大約10％的CoQ10、大約1％至10％硫辛酸(微粒化的)、大約1％至10％棕櫚酸抗壞血酸酯、大約80％至95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.2％至1.5％的的乳酸銅。
11.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約1％至大約10％的CoQ10、大約1％至10％重量硫辛酸(微?；?、大約1％至10％重量二羥基馬來酸、大約80％至95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.2％至1.5％的組氨酸亞鐵。
12.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約0.2％至2.0％的CoQ10、大約1％至大約10％的硫辛酸(微粒化的)、大約80％至大約90％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.001％至大約0.01％的組氨酸亞鐵。
13.權利要求1的組合物，該組合物包括按重量大約0.2％至2.0％的CoQ10、大約1％至大約10％的微?；蛐了?、大約1％至大約5％的棕櫚酸抗壞血酸酯、大約1％至大約5％的豆油、大約80％至大約95％的脫皮乳膏劑基質(zhì)和大約0.01％至大約0.2％的組氨酸亞鐵。
14.根據(jù)權利要求1-3任一項的組合物，其中
1.皮膚病學活性的酶的組分是H2CoQ10；
2.氧化還原劑是抗壞血酸衍生物或鹽；和
3.皮膚病學可接受的包含過渡金屬的組分是組氨酸銅、組氨酸亞鐵、EDTA亞鐵、去鐵草酰胺亞鐵或乳酸銅。
15.根據(jù)權利要求3-4和7-13中任一項的組合物，其中CoQ10是亞微?；?。
16.權利要求1的組合物，該組合物包括微粒化形式的大約0.1％至2.0％CoQ10、大約1％至大約10％的硫辛酸，大約1％至10％的棕櫚酸抗壞血酸酯、大約1％至5％的脂肪酸轉(zhuǎn)運油和大約0.01％至大約0.1％的組氨酸亞鐵。
17.根據(jù)權利要求1-16任一項組合物，其為局部的劑型。
18.根據(jù)權利要求17的組合物，其中所述劑型是皮膚乳膏劑、洗劑、乳劑或凝膠。
19.根據(jù)權利要求1-18任一項組合物，該組合物包括有效量的化學刺激劑代替或補充所述氧化還原劑和包含所述過渡金屬的組分。
20.根據(jù)權利要求19的組合物，其中所述化學刺激劑選自乙醇、異丙醇、氨水、芳香劑、creosite、桉葉素、桉樹油、軟皂、刺激劑表面活性劑、松葉油酊、白楊芽、間苯二酚、間苯二酚軟膏、單乙酸間苯二酚酯、蘇合香、蒽林、蒽林軟膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、魚石脂、秘魯香脂、山金車(狼的毒物)、斑蝥、驅(qū)蟲豆素、甲酸、膠草、杜松焦油、沒藥、辣椒素、胡椒堿、芥子、煙酸、樟腦、薄荷醇及其混合物。
21.根據(jù)權利要求20的組合物，其中所述化學刺激劑選自乙醇、異丙醇、氨水、芳香劑、creosite、桉葉素、桉樹油、軟皂、刺激劑表面活性劑、間苯二酚、間苯二酚軟膏、單乙酸間苯二酚酯、蘇合香、蒽林、蒽林軟膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、魚石脂、秘魯香脂、山金車(狼的毒物)、斑蝥、驅(qū)蟲豆素、膠草、杜松焦油、沒藥、辣椒素、胡椒堿、芥子、煙酸、樟腦、薄荷醇及其混合物。
22.一種治療皮膚炎性疾病的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動物以皮膚治療有效量的根據(jù)權利要求1-20的組合物。
23.刺激哺乳動物皮膚濾泡的方法，該方法包括局部地給予哺乳動物以治療有效量的根據(jù)權力要求1-20的組合物。
24.一種刺激哺乳動物毛發(fā)生長的方法，該方法包括局部給藥至哺乳動物皮膚或頭皮的區(qū)域，其中根據(jù)權利要求1-20的治療有效量的組合物將刺激毛發(fā)生長。
25.權利要求23-24的方法，其中哺乳動物是人并且組合物被給藥至頭皮上。
26.權利要求22的方法，其中哺乳動物是人并且組合物被給給藥至頭皮上。
27.一種治療哺乳動物皮膚創(chuàng)傷的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1-20的組合物施用至所述創(chuàng)傷。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述創(chuàng)傷是灼傷、割傷、擦傷、抓傷、較小的刺激或外科手術創(chuàng)傷。
29.一種治療皮膚損傷的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1-20的組合物施用至所述皮膚。
30.一種治療皮膚以增強其光滑性和表觀的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1-20任一項的組合物施用至所述皮膚。
31.一種組合物，其有效量地包括1.皮膚病學活性酶的組分；2.至少一種化學刺激劑；3.載體；和4.任選地，脫皮/脫屑劑，其中組合物的pH為大約4～9。
34.根據(jù)權利要求31的組合物，其中所述化學刺激劑選自乙醇、異丙醇、氨水、芳香劑、creosite、桉葉素、桉樹油、軟皂、刺激劑表面活性劑、松葉油酊、白楊芽、間苯二酚、間苯二酚軟膏、單乙酸間苯二酚酯、蘇合香、蒽林、蒽林軟膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、魚石脂、秘魯香脂、山金車(狼的毒物)、斑蝥、驅(qū)蟲豆素、甲酸、膠草、杜松焦油、沒藥及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新的皮膚病學的組合物及用于活化皮膚生長因子和生長受體的相關方法。本發(fā)明的組合物作用于濾泡細胞及其他皮膚靶標以誘導毛發(fā)生長、促進真皮細胞修復和增強皮膚健康。
文檔編號A61K6/00GK1993106SQ200480015555
公開日2007年7月4日 申請日期2004年6月3日 優(yōu)先權日2003年6月4日
發(fā)明者詹姆斯·J·埃伯爾, 唐娜·埃伯爾, 羅伯特·戈德曼 申請人:埃伯賽特斯公司