專利名稱：用于治療趨化因子受體介導的疾病的多胺化合物的制作方法
相關申請的交叉引用根據(jù)35USC§119(e)，本申請要求2003年4月2日提交的美國臨時申請60/459,768和2004年1月28日提交的美國臨時申請60/539,763的優(yōu)先權，該兩篇專利申請的內容引入本文作為參考。
背景技術：
趨化因子屬于細胞因子家族，其在免疫和炎癥反應中調節(jié)白細胞的粘附和經(jīng)內皮的遷移(Mackay C.R.，Nat.Immunol.，(2001)295；Olson等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，(2002)283R7)。趨化因子也調節(jié)T細胞與B細胞的遷移，以及促進淋巴細胞生成系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的發(fā)育(Ajuebor等，Biochem.Pharmacol.，(2002)631191)。在人體中已鑒定出大約50種趨化因子?；贜-末端的保守半胱氨酸殘基的位置，可將它們分為四個亞家族，即CXC、CX3C、CC和C趨化因子(Onuffer等，Trends Pharma Col Sci.，(2002)23459)。趨化因子的生物功能是由它們結合和活化細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)所介導。以CXCR4受體為例，它能被CXC趨化因子的一員基質細胞衍生因子-1或SDF-1所活化。
SDF-1最初由骨髓基質細胞系克隆而來，并發(fā)現(xiàn)其作為祖B細胞的生長因子起作用(Nishikawa等，Eur.J.Immunol.，(1988)181767)。SDF-1還在胚胎發(fā)生中誘導造血前體細胞的骨髓建群(Bleul等，J.Exp.Med.，(1996)1841101)。SDF-1的生理功能由CXCR4受體所介導。缺少SDF-1或CXCR4受體的小鼠在骨髓髓細胞形成、B細胞淋巴細胞形成和小腦發(fā)育中顯示致死性異常(Nagasawa等，Nature(1996)383635；Ma等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1998)959448；Zou等，Nature(1998)393595；Lu等，Proc.Natl.Acad.Sci.(2002)997090)。CXCR4受體在多種組織中廣泛表達，特別是在免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并且已描述其是HIV-1/2在T淋巴細胞上的主要輔助受體(co-recepter)。雖然對CXCR4拮抗作用的興趣最初著重在其對AIDS治療的潛在應用上(Bleul等，Nature(1996)382829)，但目前已逐漸清楚CXCR4受體和SDF-1還參與其它病理狀況，如類風濕性關節(jié)炎、哮喘和腫瘤轉移(Buckley等，J.Immunol.，(2000)1653423)。還發(fā)現(xiàn)CXCR4受體與SDF-1在胚胎發(fā)育中在很多組織中廣泛表達。此外，已表明CXCR4/SDF-1途徑在幾種組織損傷模型的再生中起關鍵的作用。特別是，已發(fā)現(xiàn)損傷部位的SDF-1的水平升高并且CXCR4陽性細胞積極參與組織再生過程。

發(fā)明內容
本發(fā)明是基于這一發(fā)現(xiàn)，即某些多胺化合物通過它們與趨化因子受體(例如CXCR3或CXCR4受體)結合而有效地治療炎性和免疫性疾病。
一方面，本發(fā)明的特征是下式的多胺化合物 在上式中，X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基或C5-C8雜環(huán)烯基；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基。A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在。B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在。D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基。R各自獨立為H或C1-C10烷基。
關于上式，剛描述的化合物的子集是這樣的化合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基或4，4’-聯(lián)苯基、Z1是-CH2-或-SO2-，Z2是-CH2-或-SO2-，或者R3不存在。
術語“烷基”是指飽和、直鏈或支鏈、非芳香性的烴基團，如CH3、-CH2-或支鏈C3H7。關于上式，-C2H4-和-C3H6-可以是直鏈或支鏈的。術語“鏈烯基”是指直鏈或支鏈、非芳香性的烴基團，其具有至少一個雙鍵，如-CH＝CH2或-CH＝CH-。術語“炔基”是指直鏈或支鏈、非芳香性的烴基團，其具有至少一個三鍵，如-C≡CH或-C≡C-。術語“環(huán)烷基”是指飽和的非芳香性環(huán)烴基團。術語“環(huán)烯基”是指非芳香性環(huán)烴基團，其在環(huán)中具有至少一個雙鍵。術語“雜環(huán)烷基”是指飽和的非芳香性環(huán)狀基團，其具有至少一個環(huán)雜原子(例如O、N和S)。術語“雜環(huán)烯基”是指非芳香性環(huán)狀基團，其在環(huán)中具有至少一個環(huán)雜原子和至少一個雙鍵。術語“芳基”是指具有至少一個芳環(huán)的烴基團。芳基的例子包括苯基、亞苯基、聯(lián)苯基、萘基、亞萘基、芘基、蒽基和菲基。術語“雜芳基”是指具有至少一個芳環(huán)的基團，所述芳環(huán)含有至少一個雜原子。雜芳基的例子包括呋喃基、亞呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。
本文所提到的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基包括取代和未取代的基團。環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基的取代基的實例包括C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、C1-C10烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、C1-C10烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、雜芳基磺酰胺、羥基、鹵素、巰基、C1-C10烷基巰基、芳基巰基、氰基、硝基、?；?、酰氧基、羧基、酰氨基、氨基甲?；汪人狨?。烷基、鏈烯基和炔基的取代基的實例包括上述除C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基和C2-C10炔基之外的所有取代基。環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基還包括稠合基團。
另一方面，本發(fā)明的特征是如上所示的相同式的多胺化合物。關于該式，每個變量代表與如上所述相同的基團，除了X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基、5-元雜芳基、稠合雜芳基、取代的6-元雜芳基、未取代的吡喃基、未取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基或未取代的噠嗪基。
關于上式，剛描述的化合物的子集是這樣的化合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y不存在，Z1是-CH2-，或者Z2是-CH2-。
另一方面，本發(fā)明的特征是治療炎性或免疫性疾病、發(fā)育性或變性性疾病或組織損傷的方法。該方法包括給予需要其的個體有效量的一種或多種如上所示的相同式的化合物。關于該式，X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基。A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在。B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在。D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基。R各自獨立為H或C1-C10烷基。
例如，可以給予患有如上所述疾病的個體上式的化合物，在該式中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基、4，4’-聯(lián)苯或不存在，Z1是-CH2-或-SO2-，Z2是-CH2-或-SO2-，或者R3不存在。
“治療”是指將一種或多種多胺化合物給予患有如上所述疾病、具有這種疾病的癥狀或易患該疾病傾向的個體，其目的是獲得治療效果，如治愈、減輕、改善、起作用、緩解或預防上述疾病、其癥狀或患其的傾向。
炎性疾病以局部或全身性、急性或慢性炎癥為特征。實例包括炎性皮膚病(例如皮炎、濕疹、異位性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻疹、壞死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、嗜酸細胞性肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和嗜酸性筋膜炎)；炎癥性腸病(例如克隆氏病和潰瘍性結腸炎)；過敏性肺病(例如過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、遲發(fā)型過敏反應、間質性肺病或ILD、特發(fā)性肺纖維變性以及與類風濕性關節(jié)炎相關的ILD)、哮喘和過敏性鼻炎。
免疫性疾病以免疫系統(tǒng)發(fā)應過度或不足為特征。實例包括自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化病和多發(fā)性硬化病)；急性和慢性炎炎性疾病(例如全身性過敏反應或超敏反應、藥物過敏、昆蟲螫傷過敏、包括同種異體移植排斥和移植物抗宿主疾病在內的移植排斥)；斯耶格倫氏綜合癥；人免疫缺陷病毒感染；癌癥(例如腦癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腎癌、卵巢癌、甲狀腺癌、肺癌和造血系統(tǒng)癌)；和腫瘤轉移。
發(fā)育性疾病是導致功能喪失或功能獲得的成長或分化相關的疾病。變性性疾病泛指組織的功能減弱或減少的改變。發(fā)育性或變性性疾病的實例包括脊髓性肌萎縮、杜興氏肌營養(yǎng)不良、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病。組織損傷可由氧化應激(例如中風時的缺血-再灌注或心肌梗塞)、補體活化、移植排斥、化學藥品(例如酒精誘導的肝損傷或癌癥治療中粘膜組織損傷)、病毒感染(例如丙型肝炎感染相關的腎小球損傷)和機械力(例如運動損傷)所引起。組織損傷的實例包括腦損傷、心臟損傷、肝臟損傷、骨骼肌損傷、腎臟損傷、胰腺損傷、肺損傷、皮膚損傷和胃腸道損傷。
也可以對需要治療上述疾病的個體同時給予如上所述的多胺化合物和一種或多種其它的治療活性劑。這種治療活性劑的實例包括甾體或非甾體抗炎藥、COX2抑制劑、白三烯受體抑制劑、前列腺素調節(jié)劑、TNF調節(jié)劑和免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素A)。術語“同時給予”是指在治療期間的相同時間或不同時間給予多胺化合物和一種或多種其它的治療藥物。
另一方面，本發(fā)明的特征是增強骨髓衍生細胞遷移至血液的方法。所述方法包括給予需要其的個體有效量的一種或多種如上所示的相同式的化合物。關于該式，每個變量代表與如上所述相同的基團。術語“骨髓衍生細胞”是指來源于骨髓的細胞。骨髓衍生細胞的實例包括但不僅限于CD34+細胞和CD133+細胞。
包含有效量的至少一種上述的多胺化合物和藥學可接受的載體的藥物組合物也在本發(fā)明的范范圍內。
上述多胺化合物包括化合物本身，以及它們的合適的鹽、前藥和溶劑合物。例如，鹽可由陰離子和多胺化合物上的正電荷基團(如氨基)形成。合適的陰離子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。另外，鹽也可由陽離子與多胺化合物上的負電荷基團(如羧酸根)形成。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子如四甲基銨離子。多胺化合物還包括那些含有季氮原子的鹽。前藥的實例包括酯和其它藥學可接受的衍生物，當將其給予個體時，其能提供活性多胺化合物。溶劑合物是指由活性多胺化合物和藥學可接受的溶劑形成的復合物。藥學可接受的溶劑的實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
另外，包含一種或多種如上所述的用于治療上所疾病的多胺化合物的組合物以及該組合物在制備如上所述治療的藥物中的應用也在本發(fā)明的范圍內。
在下面的具體實施方式
中詳細闡述了本發(fā)明的一種或多種實施方案。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點從該實施方式和權利要求中將變得清楚。
實施方式下面顯示的是本發(fā)明的示例化合物，化合物1-126
化合物1化合物2 化合物3 化合物4 化合物5化合物6 化合物7 化合物8 化合物9化合物10 化合物11化合物12 化合物13 化合物14 化合物15化合物16 化合物17 化合物18 化合物19化合物20
化合物21 化合物22 化合物23 化合物24 化合物25 化合物26 化合物27 化合物28 化合物29 化合物30 化合物31 化合物32 化合物33 化合物34 化合物35化合物36 化合物37 化合物38 化合物39化合物40
化合物41化合物42 化合物43 化合物44 化合物45 化合物51化合物52化合物53化合物54 化合物55 化合物56 化合物57
化合物58化合物59 化合物60 化合物61化合物62 化合物63 化合物64化合物65 化合物66 化合物67化合物68 化合物69 化合物70化合物71 化合物72 化合物73化合物74 化合物75
化合物76化合物77 化合物78 化合物79化合物80 化合物81 化合物82化合物83 化合物84 化合物85化合物86 化合物87 化合物88化合物89 化合物90 化合物91化合物92 化合物93
化合物94 化合物95 化合物96 化合物97 化合物98化合物99 化合物100 化合物101 化合物102 化合物103 化合物104 化合物105 化合物106 化合物107 化合物108
化合物109 化合物110化合物111 化合物112 化合物113化合物114 化合物115 化合物116化合物117 化合物118 化合物119化合物120 化合物121 化合物122化合物123
化合物124 化合物125化合物126。
在上述

發(fā)明內容
部分中所述的多胺化合物可以通過本領域公知的方法包括本文所述的合成路線來制備。
例如，可以通過將三(2-氨基乙基)胺和三當量的相應的醛反應，之后使用硼氫化鈉進行還原反應來分別制備化合物1-11。
在另一實例中，可以將1，4-二溴二甲苯和兩當量的雙(叔丁氧羰基氨乙基)胺反應。隨后用鹽酸處理反應混合物，得到中間體1，4-二[雙(2-氨基乙基)氨甲基]苯?？蓪⒃撝虚g體與四當量的相應的醛化合物和硼氫化鈉反應，得到化合物12-14?；蛘?，可將該中間體與兩當量的吡啶-2-甲醛反應，然后和硼氫化鈉反應，得到化合物15。也可將1，4-二溴二甲苯與一當量的雙(叔丁氧羰基氨乙基)胺和一當量的其它胺化合物反應?；衔?6-57、65、66、68、80、86、91、93-95和106-109可通過這一合成路線，之后依次用鹽酸、兩當量的相應的醛和硼氫化鈉處理來制備。以類似的方式，化合物49可通過將1，4-二溴二甲苯與一當量的三叔丁氧羰基保護的cyclam和一當量的雙(2-吡啶亞氨基乙基)胺反應，之后使用硼氫化鈉進行還原反應來制備。
在另一實例中，可使用如下的合成路線合成化合物16-48、58-64、69-79、81-85、87-90、92、96-105、115、121、122、125和126。可將4-氰基芐基溴和一當量的雙(叔丁氧羰基氨乙基)胺反應，然后與鹽酸反應，得到4-[雙(2-氨基乙基)氨基-甲基]-芐腈。然后可將該芐腈依次與兩當量的醛、硼氫化鈉和二異丁基鋁反應而形成4-[雙(2-取代-氨乙基)氨基-甲基]-苯甲醛。然后可通過依次用一當量的相應的胺、硼氫化鈉和鹽酸處理該苯甲醛來制備剛提及的化合物?；衔?10、111、116、117、120、123和124可由類似的方式制備，除了將芐腈用一當量的醛和一當量的酮處理外。
在另一實例中，可將4-溴甲基苯磺酰氯和一當量的胺反應，然后與一當量的雙(叔丁氧羰基氨乙基)胺反應。然后，在用鹽酸處理上述反應混合物后得到中間體。然后可通過用相應的醛處理中間體，之后用硼氫化鈉處理來分別制備化合物51-55?？墒褂门c化合物51-55相同的步驟制備化合物50、67、112和113，除了用兩當量的雙(叔丁氧羰基氨乙基)胺處理4-溴甲基苯磺酰氯外。
在另一實例中，可將4-氰基苯甲醛依次與一當量的2-甲基-2-氨基乙醇、硼氫化鈉和2-(2-溴-乙氧基)-四氫-吡喃反應，得到取代的氨甲基芐腈。當去除四氫吡喃保護基時，依次將芐腈甲磺?；⒂?-氨甲基吡啶處理。在得到的仲胺被保護后，然后可用二異丁基鋁、一當量的相應的胺、硼氫化鈉、三氟甲磺酸(triflic acid)和鹽酸處理芐腈，得到化合物114、118和119。
由此合成的多胺化合物可通過例如柱色譜、高效液相色譜或重結晶等方法進一步純化。
其它的多胺化合物可使用其它合適的原料通過以上的合成路線和本領域已知的其它路線制備。上述方法也可以另外包括步驟，該步驟在本文所特別描述的步驟之前或之后，以添加或去除適當?shù)谋Ｗo基使得最終合成多胺化合物。此外，多種合成步驟可以以交替的順序進行以合成所需要的化合物。用于多胺化合物合成的合成化學轉化(tranformations)和保護基方法學(保護和去保護)在本領域已公知，且包括例如下述文獻所述的那些R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquetee，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)以及它們之后的版本。
本文提及的多胺化合物可包含非芳香性的雙鍵和一個或多個不對稱中心。因此，它們可作為外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、單個非對映體、非對映體混合物以及順式或反式異構形式產生。所有這些異構形式被涵蓋。
包含有效量的至少一種如上所述的多胺化合物和藥學可接受的載體的藥物組合物也在本發(fā)明范圍內。另外，本發(fā)明包括將有效量的一種或多種多胺化合物給予患有上述發(fā)明內容部分所述的疾病的個體的方法。本發(fā)明還包括給予有效量的一種或多種多胺化合物用于增強骨髓衍生細胞遷移至血液的方法?！坝行Я俊笔侵笇χ委焸€體產生治療效果所需要的活性多胺化合物的量。如本領域技術人員所認識到的，有效劑量將取決于治療的疾病類型、給藥途徑、賦形劑的使用以及與其它治療共同使用的可能性而變化。
為實踐本發(fā)明的方法，可將具有一種或多種多胺化合物的組合物經(jīng)腸胃外、口、鼻、直腸、局部或口含(buccally)給予。如本文所用，術語“腸胃外”是指皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節(jié)內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、損傷區(qū)內或顱內注射以及其它任何合適的輸注技術。
無菌可注射用組合物可以是于無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如于1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑為甘露糖醇、水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，固定油常規(guī)地作為溶劑或懸浮介質(如合成的單酸甘油酯或甘油二酯)使用。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然的藥學可接受的油如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式用于制備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，羧甲基纖維素或類似的分散劑。通常用于藥學可接受的固體、液體或其它劑型的制備的其它常用的表面活性劑如Tweens或Spans或其它類似的乳化劑或生物利用度增強劑也可用于配制制劑的目的。
口服給予的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括膠囊劑、片劑、乳劑和水混懸劑、分散體和溶液劑。在片劑的情況下，常用的載體包括乳糖與玉米淀粉。典型地還添加潤滑劑如硬脂酸鎂。對于口服給予的膠囊形式，使用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當口服給予水混懸劑或乳劑時，活性成分可以和乳劑或助懸劑混合懸浮或溶解在油相中。如果需要的話，可以添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
鼻用氣霧或吸入組合物可以根據(jù)藥物制劑領域所熟知的技術制備。例如，可使用苯甲醇或其它合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑將這些組合物制備成于鹽水中的溶液。
具有一種或多種活性多胺化合物的組合物也可以以直腸給藥的栓劑形式給予。
藥物組合物中的載體必須是“可接受的”，其意指它和組合物中的活性成分相容(且優(yōu)選能夠穩(wěn)定該活性成分)并且對被治療的個體無害。一種或多種增溶劑可用作藥物賦形劑以遞送活性多胺化合物。其它載體的實例包括膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow # 10。
上述多胺化合物治療如上所述疾病的功效可通過體外試驗進行初步篩選(參見實施例127)，然后通過動物試驗和臨床試驗證實。其它方法對于本領域普通技術人員也將是清楚的。
以下具體的實施例僅作例示用，而不以任何方式限制本公開的其它部分。不需要進一步的闡述，相信本領域技術人員基于本文的描述可以最大限度地利用本發(fā)明。本文引用的所有出版物以它們的全部內容均引入本文作為參考。
實施例1化合物1N-(4-氟-芐基)-N’，N’-雙-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備將三(2-氨基乙基)胺(0.01mol)和4-氟-苯甲醛(0.03mol)溶于MeOH(50mL)中。在25℃下攪拌15小時后，于0℃下將NaBH4(1.90g，0.05mol)加入上述溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。然后用CH2Cl2(100mL)和氯化銨水溶液(10％，70mL)稀釋。分離有機層，用水(100mL)洗滌，通過MgSO4固體干燥，并于減壓下濃縮，得到油狀產物。使用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝8∶2)純化粗產物，得到化合物1。
LC/MS(M++1)471。
實施例2化合物2N-(3-三氟甲基-芐基)-N’，N’-雙-[2-(3-三氟甲基-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物2的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)621。
實施例3化合物3N-(3，4-二氟-芐基)-N’，N’-雙-[2-(3，4-二氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物3的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)525。
實施例4化合物4N-芐基-N’，N’-雙-(2-芐氨基-乙基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物4的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)417。
實施例5化合物5N-(2-氯-4-氟-芐基)-N’，N’-雙-[2-(2-氯-4-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物5的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)574。
實施例6化合物6N-(2-氟-芐基)-N’，N’-雙-[2-(2-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物6的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)471。
實施例7化合物7N-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-N’，N’-雙-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物7的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)477。
實施例8化合物8N-萘-1-基甲基-N’，N’-雙-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物8的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)567。
實施例9化合物9N-(2，3-二氯-芐基)-N’，N’-雙-[2-(2，3-二氯-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物9的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)624。
實施例10化合物10N-(1H-吲哚-6-基甲基)-N’，N’-雙-{2-[(1H-吲哚-6-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物10的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)534。
實施例11化合物11N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N’，N’-雙-{2-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物11的制備方式類似于實施例1。
LC/MS(M++1)426。
實施例12化合物12N-[4-({雙-[2-(2-氟-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-N’-(2-氟-芐基)-N-[2-(2-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備將1，4-二溴二甲苯(0.012mol)在60℃和于CH3CN(60mL)中的K2CO3(0.5mol)存在下用雙(叔丁氧基氨乙基)胺(0.024mol)處理。攪拌12小時后，使溶液冷卻至室溫，過濾并濃縮。然后用HCl/乙醚處理濃縮物并用K2CO3中和，定量得到1，4-二[雙(2-氨基乙基)氨基-甲基]苯。
將由此獲得的1，4-二[雙(2-氨基乙基)氨基-甲基]苯(0.01mol)和4-氟-苯甲醛(0.04mol)溶于MeOH(50mL)中。在25℃下攪拌15小時后，于0℃下將NaBH4(2.28g，0.06mol)加入上述溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌另外2小時。然后用CH2Cl2(100mL)和氯化銨水溶液(10％，70mL)稀釋。分離有機層，用水(100mL)洗滌，通過MgSO4固體干燥，并于減壓下濃縮，得到油狀產物。使用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝7∶3)純化粗產物，得到化合物12。
LC/MS(M++1)741。
實施例13化合物13N-[4-({雙-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-N’-(4-氟-芐基)-N-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物13的制備方式類似于實施例12。
LC/MS(M++1)741。
實施例14化合物14N-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物14的制備方式類似于實施例12。
LC/MS(M++1)673。
實施例15化合物15N-(2-氨基-乙基)-N-{4-[((2-氨基-乙基)-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-乙烷-1，2-二胺的制備將1，4-二[雙(2-氨基乙基)氨基-甲基]苯(0.01mol)和吡啶-2-甲醛(0.02mol)溶于MeOH(40mL)中。在25℃下攪拌15小時后，于0℃下將NaBH4(1.14g，0.03mol)加入該溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌另外2小時。然后用CH2Cl2(100mL)和氯化銨水溶液(10％，70mL)稀釋。分離有機層，用水(100mL)洗滌，通過MgSO4固體干燥，并于減壓下濃縮，得到油狀產物。使用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝6∶4)純化粗產物，得到化合物15。
LC/MS(M++1)491。
實施例16化合物16N-(4-氟-芐基)-N’-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-N’-{4-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-芐基}-乙烷-1，2-二胺的制備將于CH3CN(70mL)中的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.01mol)、4-氰基芐基溴(0.01mol)和K2CO3(0.05mol)在60℃下加熱10小時。將獲得的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)氨基-4-甲基苯基氰用HCl/乙醚去保護，并與于MeOH中的4-氟-苯甲醛(0.02mol)縮合。依次用NaBH4、二碳酸二叔丁酯和二異丁基鋁處理后，得到雙(2-取代-氨乙基)氨基-4-甲基苯甲醛，并進一步與4-氟-芐胺縮合，產生席夫堿。然后將席夫堿用NaBH4還原，并通過與HCl反應而去保護。獲得粗產物并用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝7∶3)純化，得到化合物16。
LC/MS(M++1)747。
實施例17化合物17N-{4-[(3-咪唑-1-基-丙氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物17的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)513。
實施例18化合物181-({4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-甲基)-環(huán)己醇的制備化合物18的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)517。
實施例19化合物19N-{4-[(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物19的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)532。
實施例20化合物20N-(4-{[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺制備化合物20的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)569。
實施例21化合物21N-(4-{[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物21的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)555。
實施例22化合物22N-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物21的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)527。
實施例23化合物23N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物23的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)535。
實施例24化合物24N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物24的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)496。
實施例25化合物25N-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-(2，3，5-三氯-芐基)-N-[2-(2，3，5-三氯-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物25的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)488。
實施例26化合物26N-(3，4-二氟-芐基)-N’-[2-(3，4-二氟-芐氨基)-乙基]-N’-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物26的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)566。
實施例27化合物27N-(4-氟-芐基)-N’-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-N’-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物27的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)530。
實施例28化合物28N-(4-氯-芐基)-N’-[2-(4-氯-芐氨基)-乙基]-N’-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物28的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)563。
實施例29化合物29N-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物29的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)543。
實施例30化合物30N-(4-{[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物30的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)543。
實施例31化合物31N-{4-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物31的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)513。
實施例32化合物32N-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物32的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)548。
實施例33化合物33N-(4-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物33的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)566。
實施例34化合物34N-(4-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物34的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)578。
實施例35化合物35N-(4-{[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物35的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)578。
實施例36化合物36N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物36的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)562。
實施例37化合物37N-{4-[(2-環(huán)己-1-烯基-乙氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物37的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)513。
實施例38化合物38N-{4-[(1H-吲哚-5-基氨基)-甲基]-芐基}-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物38的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)520。
實施例39化合物392-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的制備化合物39的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)613。
實施例40化合物40N-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物40的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)527。
實施例41化合物41N-(4-{[2-(4-氯-苯基)-丙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物41的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)558。
實施例42化合物42N-(4-{[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物42的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)562。
實施例43化合物43N-(4-氟-芐基)-N’-[2-(3-氟-芐氨基)-乙基]-N’-(4-{[6-(吡啶-2-氧基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物43的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)609。
實施例44化合物446-(5-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-吡啶-2-氧基}-吡啶-2-羧酸甲酯的制備化合物44的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)633。
實施例45化合物45N-(4-{[6-(5-氯-吡啶-2-氧基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物45的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)609。
實施例46化合物46N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-(4-{[6-(吡啶-2-氧基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺的制備化合物46的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)575。
實施例47化合物47N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-(4-氟-芐基)-N-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物47的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)569。
實施例48化合物486-{5-[4-({雙-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐氨基]-吡啶-2-氧基}-吡啶-2-羧酸甲酯的制備化合物48的制備方式類似于實施例16。
LC/MS(M++1)667。
實施例49化合物49N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(1，4，8，11-四氮雜-環(huán)十四烷-1-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備在60℃下將K2CO3(0.05mol)加入于CH3CN中的三叔丁氧羰基保護的賽克倫(0.01mol)和1，4-二溴甲基苯(0.01mol)溶液中。攪拌反應混合物12小時后，獲得三叔丁氧羰基保護的溴甲基芐基賽克倫(0.007mol)。然后在60℃和K2CO3(0.05mol)存在下，同于CH3CN(100mL)中的雙(2-吡啶亞氨基乙基)胺(0.01mol)反應。攪拌12小時后，過濾并濃縮反應混合物。在25℃下將MeOH(50mL)加入該混合物中，之后加入NaBH4(0.03mol)。將反應混合物攪拌另外2小時。將溶液在EtOAc和水之間分配。然后分離有機層，通過MgSO4固體干燥，過濾并濃縮，得到殘余物。將殘余物用HCl/乙醚處理，并使用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝1∶2)純化，得到化合物49。
LC/MS(M++1)588。
實施例50化合物504-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-N’N-雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯磺酰胺的制備在60℃和K2CO3(0.1mol)存在下，將4-溴甲基苯磺酰氯(0.01mol)用于CH3CN(100mL)中的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.02mol)處理。攪拌12小時后，將溶液過濾并將濾液濃縮，得到殘余物。然后將殘余物用HCl/乙醚處理并中和，得到多胺。用吡啶-2-甲醛處理該多胺，產生席夫堿。然后將席夫堿用于MeOH中的NaBH4還原。將粗產物用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝1∶1)純化，得到化合物50。
LC/MS(M++1)723。
實施例51化合物514-({雙-[2-(3，4-二氯-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備將4-溴甲基苯磺酰氯(0.01mol)和2-氨甲基吡啶(0.01mol)溶于含有Et3N(0.02mol)的乙醚(100mL)中。在25℃下攪拌5小時后，用水洗滌溶液。在60℃和K2CO3(0.05mol)存在下，將得到的溴磺酰胺(0.01mol)用于CH3CN(100mL)中的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.01mol)處理。攪拌12小時后，將反應混合物過濾并將濾液濃縮，得到殘余物。將該殘余物用HCl/乙醚處理并中和，得到多胺。然后將多胺用3，4-二氯苯甲醛處理，產生席夫堿。將席夫堿用于MeOH中NaBH4還原。將由此得到的粗產物通過氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝6∶4)純化，得到化合物51。
LC/MS(M++1)680。
實施例52化合物524-({雙-[2-(3，4-二氟-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備化合物52的制備方式類似于實施例51。
LC/MS(M++1)616。
實施例53化合物534-({-雙-[2-(4-氟-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備化合物53的制備方式類似于實施例51。
LC/MS(M++1)580。
實施例54化合物544-({雙-[2-(4-氯-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備化合物54的制備方式類似于實施例51。
LC/MS(M++1)612。
實施例55化合物554-({-雙-[2-(2-氯-芐氨基)-乙基]-氨基}-甲基)-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備化合物55的制備方式類似于實施例51。
LC/MS(M++1)612。
實施例56化合物56N-[4-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備在0℃和于CH2Cl2(50mL)中的Et3N(2.74mmol)存在下，將1，4-二溴二甲苯(13.64mmol)用雙(叔丁氧基氨乙基)胺(2.74mmol)處理。攪拌16小時后，將溶液過濾，濃縮并純化，得到單取代溴化物。在60℃和K2CO3(3.39mmol)存在下，將該單取代溴化物(0.68mmol)和于CH3CN(10mL)中的6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.68mmol)反應。攪拌12小時后，將該溶液過濾，濃縮濾液，并用色譜法純化，得到丁氧羰基保護的殘余物(0.57mmol；收率84％)。將殘余物(0.26mmol)用HCl/乙醚處理并中和，得到多胺。然后將該多胺用吡啶-2-甲醛處理，產生席夫堿。將席夫堿用于MeOH中的NaBH4還原。將由此獲得的粗產物用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝7∶3)純化，得到化合物56。
LC/MS(M++1)590。
實施例57化合物57N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物57的制備方式類似于實施例56。
LC/MS(M++1)560。
實施例58化合物58異煙酸{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-亞芐基}-酰肼的制備將雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.01mol)、4-氰基芐基溴(0.01mol)和K2CO3(0.05mol)加入CH3CN(70mL)中，并將混合物在60℃下加熱同時攪拌10小時。將得到的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)氨基-4-甲基苯基氰通過用HCl/乙醚處理而去保護，然后與于MeOH中的吡啶-2-苯甲醛(0.02mol)縮合。依次用NaBH4、二碳酸二叔丁酯和DIBAL處理后，將得到的雙(2-取代-氨乙基)氨基-4-甲基苯甲醛和異煙酸酰肼縮合，產生席夫堿。然后用HCl/乙醚處理席夫堿。將由此獲得的粗產物用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝7∶3)純化，得到化合物58。
LC/MS(M++1)523。
實施例59化合物59噻吩-2-羧酸{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-亞芐基}-酰肼的制備化合物59的制備方式類似于實施例58。
LC/MS(M++1)528。
實施例60化合物601-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-吲哚)-1-((S)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物60的制備方式類似于實施例16(收率80％)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl)578。
實施例61化合物611-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-吲哚)-1-((S)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物61的制備方式類似于實施例16(收率80％)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl)606。
實施例62化合物621-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(苯基)-1-((R)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物62的制備方式類似于實施例16(收率81％)。
LC-MS(C33H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl)539。
實施例63化合物631-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(苯基)-1-((S)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物63的制備方式類似于實施例16(收率85％)。
LC-MS(C33H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl)539。
實施例64化合物641-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-吲哚)-1-((R)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物64的制備方式類似于實施例16(收率78％)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl)578。
實施例65化合物651-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并-6-甲氧基[3，4-b]吲哚-2-甲基)苯的制備化合物65的制備方式類似于實施例56。
LC/MS(M++1)618。
實施例66化合物661-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并-6-芐氧基[3，4-b]吲哚-2-甲基)苯的制備化合物65的制備方式類似于實施例56。
LC/MS(M++1)666。
實施例67化合物671-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-磺?；鵠-4-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并-6-甲氧基[3，4-b]吲哚-2-甲基)苯的制備將雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(3.03g，0.01mol)加入1-溴甲基苯4-磺酰氯(2.68g，0.01mol)、CH2Cl2(160mL)和Et3N(1.01g，0.01mol)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2.5小時。然后將溶劑蒸發(fā)并將殘余物溶于CH3CN(180mL)、K2CO3(4.14g，0.03mol)和1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并-6-甲氧基[3，4-b]吲哚(1.72g，0.01mol)的混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌另外10小時。然后將混合物過濾，濃縮，并用CH2Cl2(35mL)和HCl/乙醚(1.0M，80mL)的混合物處理12小時。之后將反應混合物濃縮，并與于CH2Cl2(150mL)中的無水K2CO3(10.0g，30分鐘)一起攪拌。將由此獲得的混合物過濾并濃縮，得到中間體1，1-[雙[(2-氨基乙基)]氨基磺酰基]-4-[(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并-6-甲氧基[3，4-6]吲哚-2-甲基)苯(2.56g，0.006mol)，收率為60％。然后將該中間體用于MeOH(40mL)中的吡啶-2-甲醛(1.50g，0.014mol)處理14小時，之后用NaBH4(1.60g，0.042mol)處理4小時，得到粗制中間體2。將中間體2用氧化鋁柱色譜法(EtOAc/MeOH＝7∶3)(3.19g，0.005mol，收率83％)純化。之后將中間體2用于CH2Cl2(50mL)中的HCl/乙醚(125mL)處理，得到化合物67。
LC-MS(C35H41N7O3S.6HCl)(M++1-6HCl)640。
實施例68化合物68N-[4-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-2-羥基乙氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備通過將化合物56選擇性烷基化而制備化合物68(收率40％)。
LC-MS(C38H47N7O2.7HCl)(M++1-7HCl)634。
實施例69化合物691-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(苯基)-1-((R)-羥羰基)乙氨基甲基]苯的制備化合物69的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C33H40N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)553。
實施例70化合物701-[雙[2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-(5-羥基吲哚)-1-((R)-羥羰基)乙氨基甲基)苯的制備化合物70的制備方式類似于實施例16(收率75％)。
LC-MS(C35H41N7O3.7HCl)(M++1-7HCl)608。
實施例71化合物711-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-(7-甲基吲哚))乙氨基甲基]苯的制備化合物71的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C37H47N7.7HCl)(M++1-7HCl)590。
實施例72化合物721-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(3-氯苯基)乙氨基甲基]苯的制備化合物72的制備方式類似于實施例16(收率80％)。
LC-MS(C34H43ClN6.6HCl)(M++1-6HCl)571。
實施例73化合物731-[雙[(2-(2-吡啶基-2-乙基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基)苯的制備化合物73的制備方式類似于實施例16(收率84％)。
LC-MS(C34H42N8.7HCl)(M++1-6HCl)563。
實施例74化合物741-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-苯基-2-羥基-1-甲氧基甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物74的制備方式類似于實施例16(收率71％)。
LC-MS(C34H44N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)569。
實施例75化合物751-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-(4-氯苯基)-1-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物75的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl)573。
實施例76化合物761-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-苯基-(2R)-羥基-(1R)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物76的制備方式類似于實施例16(收率68％)。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)555。
實施例77化合物771-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-苯基-(2S)-羥基-(1S)-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物77的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)555。
實施例78化合物781-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(4-溴苯基)-1-((R)-羥羰基)乙氨基甲基]苯的制備化合物78的制備方式類似于實施例16(收率77％)。
LC-MS(C33H39BrN6O2.6HCl)(M++1-6HCl)631。
實施例79化合物792-({4’-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-基甲基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-3-苯基-丙-1-醇的制備化合物79的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C45H51N7O.7HCl)(M++1-7HCl)706。
實施例80化合物80N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(6-氯-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物80的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C35H40ClN7.7HCl)(M++1-7HCl)594。
實施例81化合物81N-[4-({乙基-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物81的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C37H47N7.7HCl)(M++1-7HCl)590。
實施例82化合物82N-[4-({[2-(3-氯-苯基)-乙基]-乙基-氨基}-甲基)-芐基]-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物82的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C34H43ClN6.6HCl)(M++1-6HCl)571。
實施例83化合物831-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2S)-羥甲基吡咯烷-N-甲基]苯的制備化合物83的制備方式類似于實施例56(收率80％)。
LC-MS(C29H40N6O.6HCl)(M++1-6HCl)489。
實施例84化合物841-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2R)-羥甲基吡咯烷-N-甲基]苯的制備化合物84的制備方式類似于實施例56(收率80％)。
LC-MS(C29H40N6O.6HCl)(M++1-6HCl)489。
實施例85化合物852-({4’-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}氨基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-基甲基}-氨基)-3-苯基-丙-1-醇的制備化合物85的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C39H46N6O.6HCl)(M++1-6HCl)615。
實施例86化合物86N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(6-氟-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物86的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C35H40FN7.7HCl)(M++1-7HCl)578。
實施例87化合物871-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[2-(5-氯-6-羥基苯基-1-羥羰基)乙氨基甲基]苯的制備化合物87的制備方式類似于實施例16(收率76％)。
LC-MS(C35H30ClN6O3.6HCl)(M++1-6HCl)603。
實施例88化合物881-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-噻吩-1-羥羰基)乙氨基甲基]苯的制備化合物88的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(C31H38ClN6O2S.6HCl)(M++1-6HCl)559。
實施例89化合物891-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-{[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基]乙氨基甲基)苯的制備化合物89的制備方式類似于實施例16(收率78％)。
LC-MS(C34H41ClN6.6HCl)(M++1-6HCl)569。
實施例90化合物901-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-{[2-(3-氯-6-甲氧基苯基)]乙氨基甲基}苯的制備化合物90的制備方式類似于實施例16(收率80％)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl)573。
實施例91化合物91N-吡啶-2-基-2-乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物91的制備方式類似于實施例56(收率65％)。
LC-MS(C37H45N7O.7HCl)(M++1-7HCl)604。
實施例92化合物921-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[(2-噻吩-2-羥羰基)乙氨基甲基]苯的制備化合物92的制備方式類似于實施例16(收率85％)。
LC-MS(C31H38N6O2S.6HCl)(M++1-6HCl)559。
實施例93化合物931-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[3-羥甲基-(S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-基甲基]苯的制備化合物93的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C34H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl)551。
實施例94化合物941-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-(4-羥基-4-苯基哌啶-N-基甲基)苯的制備化合物94的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C35H44N6O.6HCl)(M++1-6HCl)565。
實施例95化合物951-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[4-羥基-4-(4-氯苯基哌啶)-N-基甲基]苯的制備化合物95的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C35H43ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl)599。
實施例96化合物961-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-(1-茚滿氨甲基)苯的制備化合物96的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C33H40N6.6HCl)(M++1-6HCl)521。
實施例97化合物971-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-(3，4-二氯苯甲基氨甲基)苯的制備化合物97的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C31H36Cl2N6.6HCl)(M++1-6HCl)563。
實施例98化合物981-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-(3-氯苯甲基氨甲基)苯的制備化合物98的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C31H37ClN6.6HCl)(M++1-6HCl)529。
實施例99化合物991-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[4-羥基苯基(1-羥甲基)乙氨基甲基]苯的制備化合物99的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)555。
實施例100化合物100N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基-1-(羥羰基甲基)乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物100的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C37H45N7O2.6HCl)(M++1-6HCl)620。
實施例101化合物101N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基-1-(羥乙基)乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物101的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C37H47N7O.7HCl)(M++1-7HCl)606。
實施例102化合物1021-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-{[2-(3-氯-4-乙基苯基)]乙氨基甲基}苯的制備化合物102的制備方式類似于實施例16(收率80％)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl)573。
實施例103化合物103N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-丙烷-1，3-二胺的制備化合物103的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C36H45N7.7HCl)(M++1-7HCl)576。
實施例104化合物104N-(4-{[2-(3-氯苯基)乙氨基]甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-丙烷-1，3-二胺的制備化合物104的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C33H41ClN6.6HCl)(M++1-6HCl)557。
實施例105化合物105N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-丙烷-1，3-二胺的制備化合物105的制備方式類似于實施例16。
LC-MS(C33H40N8.7HCl)(M++1-7HCl)549。
實施例106化合物106N-吡啶-2-基-羥乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物106的制備方式類似于實施例56(收率65％)。
LC-MS(C37H45N7O2.7HCl)(M++1-7HCl)620。
實施例107化合物1071-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-N-甲基苯的制備化合物107的制備方式類似于實施例56(收率82％)。
LC-MS(C30H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl)503。
實施例108化合物108N-吡啶-2-基-羥乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(1-羥甲基-6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基-甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物108的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C37H45N7O2.7HCl)(M++1-7HCl)620。
實施例109化合物109N-吡啶-2-基-羥乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-甲基)-芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備化合物109的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C35H42N6.6HCl)(M++1-6HCl)547。
實施例110化合物110N-吡啶-2-基-2-乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基-乙基)-氨基]-乙基}-4-(氰基芐基)-乙烷-1，2-二胺.5HCl的制備將雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.01mol)、4-氰基芐基溴(0.01mol)、K2CO3(0.05mol)與CH3CN(70mL)的混合物在60℃下加熱10小時。將得到的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)氨基-4-甲基苯基氰使用HCl/乙醚去保護，與于MeOH中的2-乙酰吡啶(0.01mol)縮合，然后用NaBH4還原。依次用吡啶-2-甲醛、NaBH4和HCl處理后，得到化合物110，總收率為75％。
LC-MS(C25H30N6.5HCl)(M++1-5HCl)415。
實施例111化合物111N-吡啶-2-基-2-乙基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-氨甲基]芐基]-乙烷-1，2-二胺的制備將雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)胺(0.01mol)、4-氰基芐基溴(0.01mol)、K2CO3(0.05mol)和CH3CN(70mL)的混合物在60℃下加熱10小時。將得到的雙(2-叔丁氧羰基氨乙基)氨基-4-甲基苯基氰用HCl/乙醚去保護，與于MeOH中的2-乙酰吡啶(0.01mol)縮合，然后用NaBH4還原。依次用吡啶-2-甲醛、NaBH4、二碳酸二叔丁酯和二異丁基鋁處理后，將由此獲得的醛和2-氨甲基苯并咪唑縮合，產生席夫堿。然后將席夫堿用NaBH4還原，并用HCl去保護，得到化合物111，總收率為45％。
LC-MS(C33H40N8.7HCl)(M++1-7HCl)549。
實施例112化合物1121-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[4-羥基-4-(4-甲氧苯基哌啶)-N-基-甲基]苯的制備化合物112的制備方式類似于實施例67。
LC-MS(C36H46N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)595。
實施例113化合物1131-[雙[(2-(2-吡啶甲基)氨乙基)]氨基-甲基]-4-[4-羥基-4-(2-甲氧基苯基哌啶)-N-基-甲基]苯的制備化合物113的制備方式類似于實施例56。
LC-MS(C36H46N6O2.6HCl)(M++1-6HCl)595。
實施例114化合物114N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-1-甲基乙烷-1，2-二胺的制備在60℃下將4-氰基苯甲醛(0.01mol)用于MeOH(20mL)中的2-甲基-2-氨基乙醇(0.01mol)處理12小時。然后在0℃下將NaBH4(1.90g，0.05mol)加入上述溶液中。在25℃下將反應混合物攪拌另外2小時。然后用CH2Cl2(100mL)和氯化銨水溶液(10％，70mL)稀釋。分離有機層，用水(100mL)洗滌，通過MgSO4固體干燥，并在減壓下濃縮，得到油狀中間體。然后在K2CO3(0.05mol)存在下，將油狀中間體在回流的CH3CN(30mL)中與2-(2-溴-乙氧基)-四氫-吡喃(0.01mol)縮合。去保護后，將得到的羥基基團甲磺?；?，并使得與2-氨甲基吡啶反應。然后將得到的仲胺用叔丁氧羰基保護。之后，將氰基基團用二異丁基鋁處理，并將由此得到的醛依次用6-甲基-3-氨乙基吲哚、NaBH4、三氟甲磺酸和HCl處理，得到化合物114，總收率為60％。
LC-MS(C36H45N7.6HCl)(M++1-6HCl)576。
實施例115化合物1152-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-1-(3-氯-苯基)-乙醇的制備化合物115的制備方式類似于實施例16(收率77％)。
LC-MS(M++1)559。
實施例116化合物116N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}芐基)-N’-哌啶-4-基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物116的制備方式類似于實施例111(收率70％)。LC-MS(M++1)527。
實施例117化合物117N-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N’-(1-吡啶-2-基-乙基)-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物117的制備方式類似于實施例111(收率70％)。
LC-MS(M++1)576。
實施例118化合物118N2-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N1-吡啶-2-基甲基-N2-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-丙烷-1，2-二胺的制備化合物118的制備方式類似于實施例114(收率68％)。
LC-MS(M++1)549。
實施例119化合物119N2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N1-吡啶-2-基甲基-N2-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-丙烷-1，2-二胺的制備化合物119的制備方式類似于實施例114(收率69％)。
LC-MS(M++1)557。
實施例120化合物120N-乙基-N’-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-N-吡啶-2-基甲基-N’-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備通過類似于實施例111，之后與乙醛和NaBH4反應的方式來制備化合物120(收率75％)。
LC-MS(M++1)590。
實施例121化合物1213-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-1-(3-氯-苯基)-丙-1-醇的制備化合物121的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
CL-MS(M++1)573。
實施例122化合物1221-(3-芐氧基-苯基)-3-{4-[(雙-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐氨基}-丙-1-醇的制備化合物122的制備方式類似于實施例16(收率67％)。
LC-MS(M++1)645。
實施例123化合物1233-[2-((4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-芐基)-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-乙氨基]-3-吡啶-2-基-丙-1-醇的制備化合物123的制備方式類似于實施例111(收率73％)。
LC-MS(M++1)606。
實施例124化合物1243-[2-((4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-乙氨基]-3-吡啶-2-基-丙-1-醇的制備化合物124的制備方式類似于實施例111(收率60％)。
LC-MS(M++1)579。
實施例125化合物125N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物125的制備方式類似于實施例16(收率70％)。
LC-MS(M++1)535。
實施例126化合物126N-(4-{[3-(3-氯-苯基)-丙氨基]-甲基}-芐基)-N’-吡啶-2-基甲基-N-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-乙烷-1，2-二胺的制備化合物126的制備方式類似于實施例16(收率85％)。
LC-MS(M++1)557。
實施例127體外測定使用DELFIA GTP-binding kit(Wallac Oy，Turku，F(xiàn)inland)測試化合物1-126結合CXCR4受體的效能。該DELFIA GTP結合測定法是基于G-蛋白亞單位上GDP-GTP交換，之后G-蛋白偶聯(lián)受體被其激動劑激活的時間分辨熒光測定法。將從Wallac Oy獲得的Eu-GTP用于該測定以監(jiān)測G-蛋白的激動劑依賴性激活。用SDF-1刺激CXCR4受體導致G-蛋白亞單位上的GDP被GTP所替代。該GTP-Gα復合體代表G-蛋白的活化形式。可使用不可水解的GTP類似物Eu-GTP來定量活化的G-蛋白的量(Peltonen等，Eur.J.Pharmacol.(1998)35527)。
將表達CXCR4的HEK293細胞的質膜懸浮于測定緩沖液(50mMNaCl、100μg/mL皂苷、3mM MgCl2、3μM GDP、5％BSA、50mMHEPES，pH7.4)中。向AcroPlate(Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI)的每孔中加入等份試樣(4μg蛋白)。在加入測試化合物(10μM，在0.1％DMSO中)和基質細胞衍生因子-1(4nM，在測試緩沖液中)后，將該測試板于室溫、暗處并緩慢搖動下溫育10分鐘。將Eu-GTP加入每孔中，并將該板再溫育60分鐘。用測定試劑盒中提供的洗滌溶液洗滌該板兩次以終止測定。Eu-GTP的結合是基于來自Victor 2multi-label reader的熒光信號而測定。
意想不到地，表明所有測試化合物的IC50值均低于10μM。特別地，表明測試化合物中的97種的IC50值低于1μM。在它們中，56種的IC50值介于0.004μM和0.1μM之間。
其它實施方案本申請中公開的所有特征可以以任何組合形式而組合。本申請中公開的每一特征可以由用于相同、等效或相似目的的其它特征所替代。因此，除非另有明述，所公開的每一特征僅是一系列等效或相似特征的實例。
從上述實施方式，本領域技術人員能容易地確定本發(fā)明的必要特征，且在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以將本發(fā)明進行各種變化和修改以適合各種使用和情況。因此，其它的實施方案也在所附的權利要求的范圍內。
例如，上述多胺化合物也可通過與CXCR4受體結合以外的機制治療炎性或免疫性疾病。而且，這些化合物的其它應用也在本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.一種治療炎性或免疫性疾病、發(fā)育性或變性性疾病或組織損傷的方法，所述方法包括給予需要其的個體有效量的下式的化合物 其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；其中A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在；D1、D2與D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R各自獨立為H或C1-C10烷基。
2.權利要求1的方法，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-NR-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
3.權利要求2的方法，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-或-SO2-；R1是C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NH-或不存在；且D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。
4.權利要求3的方法，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y不存在，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
5.權利要求3的方法，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基，Z1是-CH2-或-SO2-，且Z2是-CH2-或-SO2-。
6.權利要求3的方法，其中X是-CH2-，Y是4，4’-聯(lián)苯基，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
7.權利要求3的方法，其中X是-CH2-，Y是苯基，且R3不存在。
8.權利要求4的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-或不存在；A2不存在；A3不存在；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2不存在；D3是-CH2-；E1是芳基或雜芳基；E2是H；且E3是芳基或雜芳基。
9.權利要求5的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1是-C2H4-或-CH(CH3)CH2-；A2是-C2H4-或不存在；A3是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(CH2OH)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2COOH)-或不存在；B1是-NH-、-N(CH2CH2OH)-或-N(CH2CH3)-；D1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CH2OH)-或不存在；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；E2是H、芳基或雜芳基；且E3是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或C3-C8雜環(huán)烷基。
10.權利要求6的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A2不存在；A3是-CH(CH2OH)-；B1是-NH-；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-；E1是雜芳基；E2是H或雜芳基；且E3是芳基。
11.權利要求7的方法，其中R1是雜芳基；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A3不存在；B1是-NH-；B3是-NH-；D1是-CH2-；D3是-C(O)-；E1是雜芳基；且E3是雜芳基。
12.權利要求1的方法，其中所述炎性或免疫性疾病是哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺病、自身免疫性疾病、移植排斥、人免疫缺陷病毒感染或癌癥。
13.權利要求12的方法，其中所述癌癥是腦癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、腎癌、卵巢癌、甲狀腺癌、肺癌或造血系統(tǒng)癌。
14.權利要求12的方法，其中所述過敏性肺病是特發(fā)性肺纖維變性。
15.權利要求12的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎或系統(tǒng)性硬化病。
16.權利要求1的方法，其中所述發(fā)育性或變性性疾病是脊髓性肌萎縮、杜興氏肌營養(yǎng)不良、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病。
17.權利要求1的方法，其中所述組織損傷是腦損傷、心臟損傷、肝臟損傷、骨骼肌損傷、腎臟損傷、胰腺損傷、肺損傷、皮膚損傷或胃腸道損傷。
18.一種增強骨髓衍生細胞遷移至血液的方法，所述方法包括給予需要其的個體有效量的下式的化合物 其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；其中A1、A2和A3各自獨立是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R各自獨立為H或C1-C10烷基。
19.權利要求18的方法，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-NR-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
20.權利要求19的方法，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-或-SO2-；R1是C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NH-或不存在；且D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。
21.權利要求20的方法，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y不存在，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
22.權利要求20的方法，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基，Z1是-CH2-或-SO2-，且Z2是-CH2-或-SO2-。
23.權利要求20的方法，其中X是-CH2-，Y是4，4’-聯(lián)苯基，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
24.權利要求20的方法，其中X是-CH2-，Y是苯基，且R3不存在。
25.權利要求21的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-或不存在；A2不存在；A3不存在；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2不存在；D3是-CH2-；E1是芳基或雜芳基；E2是H，且E3是芳基或雜芳基。
26.權利要求22的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1是-C2H4-或-CH(CH3)CH2-；A2是-C2H4-或不存在；A3是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(CH2OH)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2COOH)-或不存在；B1是-NH-、-N(CH2CH2OH)-或-N(CH2CH3)-；D1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CH2OH)-或不存在；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；E2是H、芳基或雜芳基；且E3是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或C3-C8雜環(huán)烷基。
27.權利要求23的方法，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A2不存在；A3是-CH(CH2OH)-；B1是-NH-；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-；E1是雜芳基；E2是H或雜芳基；且E3是芳基。
28.權利要求24的方法，其中R1是雜芳基；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A3不存在；B1是-NH-；B3是-NH-；D1是-CH2-；D3是-C(O)-；E1是雜芳基；且E3是雜芳基。
29.一種下式的化合物 其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基或C5-C8雜環(huán)烯基；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；其中A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R各自獨立為H或C1-C10烷基。
30.權利要求29的化合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烯基；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-NR-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
31.權利要求30的化合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-SO2-或不存在；Y是芳基或雜芳基；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-或-SO2-；R1是C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NH-或不存在；且D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。
32.權利要求31的化合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基，Z1是-CH2-或-SO2-，且Z2是-CH2-或-SO2-。
33.權利要求31的化合物，其中X是-CH2-，Y是4，4’-聯(lián)苯基，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
34.權利要求31的化合物，其中X是-CH2-，Y是苯基，且R3不存在。
35.權利要求32的化合物，其中R3是-A2-B2-D2-E2或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1是-C2H4-或-CH(CH3)CH2-；A2是-C2H4-或不存在；A3是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(CH2OH)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2COOH)-或不存在；B1是-NH-、-N(CH2CH2OH)-或-N(CH2CH3)-；D1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CH2OH)-或不存在；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；E2是H、芳基或雜芳基；且E3是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或C3-C8雜環(huán)烷基。
36.權利要求35的化合物，其中所述化合物是化合物60-78、80-84、86-109和111-126中的一種。
37.權利要求33的化合物，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A2不存在；A3是-CH(CH2OH)-；B1是-NH-；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-；E1是雜芳基；E2是H或雜芳基；且E3是芳基。
38.權利要求37的化合物，其中所述化合物是化合物79或化合物85。
39.權利要求34的化合物，其中R1是雜芳基；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A3不存在；B1是-NH-；B3是-NH-；D1是-CH2-；D3是-C(O)-；E1是雜芳基；且E3是雜芳基。
40.一種下式的化合物 其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；其中A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基、5-元雜芳基、稠合雜芳基、取代的6-元雜芳基、未取代的吡喃基、未取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基或未取代的噠嗪基；且E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R各自獨立為H或C1-C10烷基。
41.權利要求40的化合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烯基或不存在；Z1與Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-NR-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基、5-元雜芳基、稠合雜芳基或取代的6-元雜芳基；且E2和E3各自獨立為H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
42.權利要求41的化合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-或-SO2-；R1是C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NH-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、芳基、5-元雜芳基或稠合雜芳基；且E2和E3各自獨立為H、芳基或雜芳基。
43.權利要求42的化合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y不存在，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
44.權利要求43的化合物，其中R1是芳基；R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A2不存在；A3不存在；B1是-NH-；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2不存在；D3是-CH2-；E1是芳基；E2是H；且E3是芳基。
45.權利要求43的化合物，其中R1是雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-或不存在；A2不存在；A3不存在；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2不存在；D3是-CH2-；E1是芳基、5-元雜芳基或稠合雜芳基；E2是H；且E3是雜芳基。
46.權利要求45的化合物，其中所述化合物是化合物110。
47.一種包含下式的化合物和藥學可接受的載體的藥物組合物， 其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R2是-A1-B1-D1-E1；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；條件是如果R3不存在，則-Z2-N-是-CH＝N-；且R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20環(huán)烷基、C4-C20環(huán)烯基、C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；其中A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、-CH(C(O)NR2)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NR-、-CH2-或不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R各自獨立為H或C1-C10烷基。
48.權利要求47的組合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烯基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-、-CH＝N-NR-、-NR-、-C(O)-或-SO2-；R1是C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3是-A2-B2-D2-E2、不存在或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；R4是-A3-B3-D3-E3或與R3一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、不存在；D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；且E1、E2和E3各自獨立為H、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
49.權利要求48的組合物，其中X是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-SO2-或不存在；Y是芳基、雜芳基或不存在；Z1和Z2各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH＝CH-或-SO2-；R1是C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；A1、A2和A3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-或不存在；B1、B2和B3各自獨立為-NH-或不存在；且D1、D2和D3各自獨立為-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C(O)-、-SO2-、-CH(OR)-、-CH(COOR)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在。
50.權利要求49的組合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y不存在，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
51.權利要求49的組合物，其中X是-CH2-或-CH(CH3)-，Y是苯基，Z1是-CH2-或-SO2-，且Z2是-CH2-或-SO2-。
52.權利要求49的組合物，其中X是-CH2-，Y是4，4’-聯(lián)苯基，Z1是-CH2-，且Z2是-CH2-。
53.權利要求49的組合物，其中X是-CH2-，Y是苯基，且R3不存在。
54.權利要求50的組合物，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-或不存在；A2不存在；A3不存在；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2不存在；D3是-CH2-；E1是芳基或雜芳基；E2是H；且E3是芳基或雜芳基。
55.權利要求51的組合物，其中R3是-A2-B2-D2-E2或與R4一起是C4-C20雜環(huán)烷基或C4-C20雜環(huán)烯基；A1是-C2H4-或-CH(CH3)CH2-；A2是-C2H4-或不存在；A3是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(CH2OH)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2OCH2)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2COOH)-或不存在；B1是-NH-、-N(CH2CH2OH)-或-N(CH2CH3)-；D1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CH2OH)-或不存在；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、1，1-亞環(huán)丙基或不存在；E1是H、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；E2是H、芳基或雜芳基；且E3是芳基、雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基或C3-C8雜環(huán)烷基。
56.權利要求52的組合物，其中R3是-A2-B2-D2-E2；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A2不存在；A3是-CH(CH2OH)-；B1是-NH-；B2不存在；B3不存在；D1是-CH2-；D2是-CH2-或不存在；D3是-CH2-；E1是雜芳基；E2是H或雜芳基；且E3是芳基。
57.權利要求53的組合物，其中R1是雜芳基；R4是-A3-B3-D3-E3；A1是-C2H4-；A3不存在；B1是-NH-；B3是-NH-；D1是-CH2-；D3是-C(O)-；E1是雜芳基；且E3是雜芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療炎性疾病或免疫性疾病、發(fā)育性或變性性疾病或組織損傷的方法。所述方法包括給予需要其的個體有效量的一種或多種上式的化合物，該式中的每一變量定義于說明書中。
文檔編號A61K31/135GK1798551SQ200480015088
公開日2006年7月5日 申請日期2004年3月30日 優(yōu)先權日2003年4月2日
發(fā)明者胡笙, 王景正, 陳華鍵, 項儀賓, 夏克山, 嚴啟峰, 黃盈慧, 朱家亮 申請人:太景生物科技股份有限公司