用于根治性治療或姑息性治療雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的磷雌酚的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及磷雌酚(二磷酸己烯雌酚)在根治性治療或姑息性治療雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的方法中的應(yīng)用，所述方法包括以至少500mg的日劑量口服給藥磷雌酚。本發(fā)明的方法可以治療的癌癥的例子包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有至少500mg磷雌酚的口服劑量單元。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
用于根治性治療或姑息性治療雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的磯雌齡
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及憐雌酪(Fosfestrol)在根治性治療（curative heatment)或姑息性 治療(palliative化eatment)雌性哺乳動(dòng)物的癌癥中的應(yīng)用，所述治療包括W至少500mg 的日用量口服給藥憐雌酪。本發(fā)明的方法可W治療的癌癥的例子包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌 和卵巢癌。
[0002] 本發(fā)明還提供了含有至少500mg憐雌酪的口服劑量單元(oral dosage unit)。
【背景技術(shù)】
[0003] 在西方國(guó)家，癌癥仍然是死亡的主要原因。無(wú)論是男性還是女性。乳腺癌是女性中 最頻繁發(fā)生的癌癥。由于對(duì)新的藥物和治療方法的不斷研究，近年來(lái)，患有不同類(lèi)型癌癥的 人群的平均壽命已得到穩(wěn)步提高。盡管如此，仍需要更好的藥物和改善的治療方法。
[0004] 本質(zhì)上，內(nèi)分泌治療補(bǔ)充、阻斷或去除激素。為了減慢或阻止某些癌癥(如乳腺癌） 的生長(zhǎng)，合成的激素或其他藥物可能會(huì)阻斷機(jī)體的天然激素。有時(shí)需要進(jìn)行手術(shù)來(lái)去除產(chǎn) 生某激素的腺體。內(nèi)分泌療法也稱(chēng)為激素的療法化ormonal therapy)、激素療法化ormone therapy)和激素治療化ormone treatment)。
[00化]DES療法
[0006] 已經(jīng)在癌癥的治療中使用的藥物是己締雌酪（diethylstnbestrol，DESKDES是 一種在1938年被首次合成的人工合成的非醬體類(lèi)雌激素，它被設(shè)計(jì)用于實(shí)現(xiàn)睪丸素的去勢(shì) 水平(castrate levels)。睪丸素促使前列腺癌的生長(zhǎng)，通過(guò)外科手術(shù)去勢(shì)來(lái)去除睪丸素是 前列腺癌治療中的第一種激素阻斷療法。通過(guò)抑制睪丸產(chǎn)生睪丸素，DES被開(kāi)發(fā)用于實(shí)現(xiàn)化 學(xué)去勢(shì)。
[0007] 然而，由于與血栓栓塞毒性相關(guān)聯(lián)，口服給藥DES在前列腺癌的治療中的作用已經(jīng) 受到限制。當(dāng)口服給藥雌激素，例如像DES時(shí)，它們會(huì)受到腸和肝臟的首過(guò)效應(yīng)(first-pass effect),導(dǎo)致在肝臟中促進(jìn)凝血蛋白如纖維蛋白原的合成的高激素濃度。
[000引與癌癥不相關(guān)的死亡，主要是屯、血管根源的，接受每天口服5mg DES的患有前列腺 癌的患者增加了36% (Byar D P:P;roceedings:The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer(1973)32:1126-30)。評(píng)估較低劑量DES的其他研究報(bào)道了與用5mg劑量獲 得的對(duì)睪丸素抑制的類(lèi)似的功效和可接受的血栓栓塞毒性。運(yùn)使得采用每天3mg作為最常 用的用于治療前列腺癌的DES 口服劑量。然而，血栓栓塞毒性仍然是一個(gè)問(wèn)題。
[0009] 當(dāng)1984年由Leuprolide研究組進(jìn)行的比較3mg的DES和亮丙瑞林化6啡1'〇11(16)在 轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的療效和安全性的研究被發(fā)表時(shí)，作為前列腺癌的一線療法的DES被代 替。該研究顯示了亮丙瑞林具有相似的治療效果，但大大改善了安全性特征（The Leuprolide Study Group(1984)Leuprolide versus diethylstiIbestrol for metastatic prostate cancer.N Engl J Med;311(20):1281-6)。
[0010]在乳腺癌中的DES療法：
[0011] 20世紀(jì)70年代，它莫西芬(tamoxifen)被引進(jìn)之前，在患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦 女中高劑量的DES療法也是內(nèi)分泌治療的選擇。Cole等（A new anti-oestrogenic agent in 1曰te bre曰st c曰ncer.An e曰rly clinic曰1 曰ppr曰is曰1 of ICI46474.Br J C曰ncer 1971,25:270-275)報(bào)道了在患有晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌的婦女中它莫西芬的首期臨床試驗(yàn)， 并將他們的結(jié)果與接受己締雌酪化ES)或雄激素的婦女的另一個(gè)相似進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn) 行了比較。他們的結(jié)論是，對(duì)于Ξ種試劑，響應(yīng)的水平具有相同的規(guī)則，但它莫西芬的優(yōu)點(diǎn) 是"令人煩惱的副作用'發(fā)生率低。
[0012] 與運(yùn)些早期的發(fā)現(xiàn)相一致的，作為優(yōu)選的雌激素療法的它莫西芬被接受并不是基 于卓越的功效，而是基于在III期臨床試驗(yàn)中證明的改進(jìn)的耐受性（Ingle et al.Randomized clinical trial of diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer.N Engl J Med 1981,304:16- 21.)。
[OOU]在乳腺癌中DES的重新評(píng)估
[0014] 當(dāng)長(zhǎng)期的存活率研究如在乳腺癌中DES和它莫西芬之間就反應(yīng)率和進(jìn)展時(shí)間而言 沒(méi)有顯著差異變得清楚時(shí)，對(duì)作為用于乳腺癌的治療選擇的DES進(jìn)行了重新評(píng)估。然而，存 活率適度且顯著優(yōu)于最初用DES治療的女性(調(diào)整后的P為0.039)，3.0年對(duì)2.4年的中間存 活率和5年的存活率分別為35%和16% (Peethambaram et al.Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer.An updated analysis.Breast Cancer Res Treat,5(1999)4:117-122)。
[0015] 由Lonnin邑等（Hi邑h-dose estrogen treatment in postmenopausal breast cancer patients heavily exposed to endocrine therapy.Breast Cancer Res Treat, 67(2001) :111-116)進(jìn)行的前瞻性II期研究進(jìn)一步表明在積極預(yù)治療的患者中每日口服 15mg的DES是有效的。由于副作用六名患者（19%)停止了治療的事實(shí)說(shuō)明了如下事實(shí):在所 有患者中高劑量的雌激素并不是可忍受的。
[001 y 憐雌酪療法
[0017] 66 732,286描述了憐雌酪（二憐酸己締雌酪，山日1:115^131:;[化63付01(1;[曲03地曰16) 的合成。憐雌酪被開(kāi)發(fā)為DES的前藥來(lái)實(shí)現(xiàn)睪丸素生成的安全抑制，而不引起由游離的DES 引起的血栓栓塞的副作用。加入憐酸基團(tuán)來(lái)失活DES，從而規(guī)避腸和肝臟的首過(guò)效應(yīng)并降低 游離的DES的循環(huán)水平。憐雌酪本身被認(rèn)為是沒(méi)有活性的，且已知前列腺癌細(xì)胞已經(jīng)增加了 前列腺酸性憐酸酶(PAP)的表達(dá)。據(jù)認(rèn)為，PAP會(huì)除去憐酸基團(tuán)并在其作用的附近釋放DES。 [001引20世紀(jì)50年代，憐雌酪被引入并化Honva任霞的名稱(chēng)銷(xiāo)售，并已在前列腺癌的治療 中成功應(yīng)用多年。由于憐雌酪是DES的前藥且由于DES的高血漿水平與血栓栓塞副作用相關(guān) 聯(lián)，人們并不愿意W高劑量口服給藥憐雌酪，尤其是每天超過(guò)360mg的口服劑量。
[0019] 考慮到對(duì)睪丸素減少的雌激素作用，200mg的憐雌酪的口服劑量被認(rèn)為與3mg的 DES的口服劑量是等效的?；谘褐写呷樗厮降脑黾?，360mg憐雌酪的日口服劑量或 1200mg憐雌酪的日靜脈注射劑量被視為與Img DES的日口服劑量是等效的。臨床結(jié)果表明， 在治療激素依賴(lài)性前列腺癌中W每天分成兩次或Ξ次劑量的200-360mg的口服劑量使用憐 雌酪是安全和有效的。
[0020] Oelsch恰ger.等（New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol, 化ol.Int.43(1988) ,15-21)已經(jīng)表明，憐雌酪和它的單憐酸鹽在靜脈注射給藥(每天1.5g， 共10天)后，在循環(huán)血液中W很少的量?jī)H存在很短的時(shí)間，而在口服給藥(360mg)后，在血漿 中并不能檢測(cè)到憐酸鹽的痕跡。
[0021] Schneider 等（Effects of d i e thy 1 s t i 1 be s tro 1 and its mono and diphosphate on experimental mammary tumors and prostatic tumors,Urol Int.43, (1988) 10-14)也測(cè)試了于體外在MCF-7細(xì)胞中DES、DES二憐酸鹽和DES單憐酸鹽的抑制乳腺 腫瘤的活性。用1、5和ΙΟμΜ濃度的測(cè)試化合物解育細(xì)胞4天。在最低濃度下，沒(méi)有化合物表現(xiàn) 出任何的生長(zhǎng)抑制性。在扣M(2μg/ml)時(shí)，二憐酸鹽表現(xiàn)出細(xì)胞生長(zhǎng)50%的減少，而DES和 DES單憐酸鹽并沒(méi)有表現(xiàn)出任何作用。在最高濃度時(shí)，所有的化合物幾乎完全抑制腫瘤細(xì)胞 的生長(zhǎng)。作者的結(jié)論是，盡管W相對(duì)高的濃度，DES二憐酸鹽和DES單憐酸鹽和DES本身仍表 現(xiàn)了細(xì)胞毒性作用。
[0022] 在同一出版物中，Schneide;r(Discussion of the experimental papers.Urol Int 43( 1988)，23)還指出："我認(rèn)為DES對(duì)激素非依賴(lài)性腫瘤一般無(wú)細(xì)胞毒性作用。關(guān)鍵點(diǎn) 是我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)前列腺腫瘤(也是激素敏感的腫瘤)的細(xì)胞毒性或直接作用。在我沒(méi)有 示出的其他模型中我們也使用了 DES，例如在體內(nèi)用非常高劑量的激素非依賴(lài)性乳腺腫瘤， 也沒(méi)有作用"。
[00剖在乳腺癌的治療中的憐雌酪療法
[0024] 憐雌酪也已被用于乳腺癌的治療。Rosset等（Palliative treatment of metastatic breast cancer with diethyldioxystiIbene diphosphate(Honvan), Schweiz Med Wochenschr.，（1975)0ct 25; 105(43) :1388-90)進(jìn)行了小規(guī)模研究，其中對(duì) 21例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者口服給藥日劑量100-120mg的憐雌酪。運(yùn)些患者中，33%有客觀緩 解，38.5%保持不變，且28.5%為進(jìn)行性的（progressive)。在一半進(jìn)行性的患者中實(shí)際上 加速了腫瘤生長(zhǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，憐雌酪(二憐酸己締雌酪），如果W至少500mg的高日用量進(jìn) 行口服給藥，可W有效地應(yīng)用于雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的治療中，特別是應(yīng)用于選自乳腺癌、 子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的癌癥的治療中。本發(fā)明的方法特別適用于運(yùn)些最初為激素敏感的癌 癥的激素不敏感的亞型的治療。
[0026] 出乎意料的是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)W如此高的劑量給藥時(shí)，憐雌酪不會(huì)產(chǎn)生 嚴(yán)重的副作用，如血栓栓塞毒性或甚至死亡。
[0027] 不希望受理論的束縛，假設(shè)已經(jīng)在過(guò)去觀察到的口服給藥的DES (~3毫克每日）的 毒性作用，不是由DES本身引起的，而是由氧化的DES代謝物引起的。
[0028] 當(dāng)DES被口服給藥時(shí)，它受到強(qiáng)烈的腸和肝臟的代謝。口服給藥的DES的代謝作用 通過(guò)氧化、隨后的綴合或通過(guò)直接綴合而發(fā)生。主要的氧化反應(yīng)是芳環(huán)的徑基化，W及在乙 基基團(tuán)處，隨后的綴合。另外，已經(jīng)觀察到了己二締的形成。所形成的綴合物是硫酸鹽，或葡 糖巧酸或兩者的組合。
[0029] 本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為：與口服給藥DES相比，口服給藥憐雌酪較不易于被氧化。因 此，與口服給藥DES相比，口服給藥憐雌酪可W實(shí)現(xiàn)更高的DES血漿水平，但是氧化的DES代 謝物的水平則實(shí)質(zhì)上更低，因此具有顯著更小的毒性副作用。
[0030]因此，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給藥高口服劑量的憐雌酪實(shí)現(xiàn)具有有限副作用的游 離DES的血漿水平在1微克/ml W上的方法。
[0031 ]本發(fā)明還設(shè)及含有至少500mg憐雌酪的口服劑量單元。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 本發(fā)明的第一個(gè)方面設(shè)及用于根治性治療或姑息性治療雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的 方法中的憐雌酪(二憐酸己締雌酪），所述方法包括W至少500mg的日劑量口服給藥憐雌酪。
[0033] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"憐雌酪"是指兩個(gè)徑基基團(tuán)均被憐酸化的己締雌酪部分。術(shù)語(yǔ) "憐雌酪"還包括藥學(xué)上可接受的憐雌酪的鹽。
[0034] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指安全且有效地在哺乳動(dòng)物中使用，并 且具有所需的生物活性的本發(fā)明的化合物的鹽。關(guān)于藥物化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的抗 衡離子的描述可W參見(jiàn)P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth化ds.),Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,Wiley VCH(2002)。
[0035] 在本發(fā)明的DES憐酸鹽中的己締雌酪部分可W是反式形式或順式形式。當(dāng)然，也可 使用反式和順式形式的混合物。
[0036] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"癌癥"是指設(shè)及不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)的惡性新生物。在癌癥 中，細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)無(wú)法控制，形成惡性腫瘤，并侵入機(jī)體的附近組織。
[0037] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"根治性治療"是指旨在治愈疾病或改善與疾病相關(guān)的癥狀的 治療。
[0038] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"姑息性治療"是指并不旨在治愈疾病而是提供緩解的治療或 療法。
[0039] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"口服"，除非另外指出，是"每次口服(per oral)"的同義詞。
[0040] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"劑量"是指給藥于哺乳動(dòng)物的藥物活性物質(zhì)的量。因此，術(shù)語(yǔ) "劑量"并不包括被給藥的"劑量單元"的任何載體或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的部分。
[0041] 在本文件及其權(quán)利要求中，動(dòng)詞"包括"及其變形被用于W其非限制性意義來(lái)表示 該詞后面的項(xiàng)目都被包括在內(nèi)，但并不排除未具體提及的項(xiàng)目。另外，通過(guò)不定冠詞"一個(gè) (a)"或"一個(gè)(an)"限定的元件并不排除一個(gè)W上的元件的存在的可能性，除非上下文明確 要求有一個(gè)且僅有一個(gè)元件。因此不定冠詞"一個(gè)(a)"或"一個(gè)(an)"通常是指"至少一個(gè)"。
[0042] 激素敏感的癌癥是指在特定激素的存在下生長(zhǎng)更快的那類(lèi)癌癥。運(yùn)種類(lèi)型的癌癥 通常用激素療法進(jìn)行治療。激素療法設(shè)及阻斷體內(nèi)運(yùn)些激素的生成或作用。因此，激素療法 實(shí)際上是抗激素療法。發(fā)生在雌性哺乳動(dòng)物中的激素敏感的癌癥的例子包括乳腺癌、子宮 內(nèi)膜癌和卵巢癌。
[0043] 乳腺癌細(xì)胞可W表達(dá)用于確定治療策略的不同類(lèi)型的標(biāo)記，并給出臨床結(jié)果的指 示。雌激素受體化R)和孕酬受體(PR)標(biāo)記都是激素受體。ER和PR陽(yáng)性腫瘤的生長(zhǎng)受雌激素 和孕酬的刺激。所有乳腺癌患者中75%是ER陽(yáng)性的。65%的ER陽(yáng)性人群也是PR陽(yáng)性的。ER/ PR陽(yáng)性的乳腺癌具有最有利的臨床結(jié)果，因?yàn)樗麄儗?duì)抗激素治療，如它莫西芬和芳香化酶 抑制劑(aroma化se inhibitors)，是非常敏感的。如果運(yùn)些受體之一不是由腫瘤表達(dá)的，激 素療法則不是那么有效。如果兩種受體都沒(méi)有表達(dá)，則腫瘤對(duì)激素治療是不敏感的。
[0044] 除了邸和PR，乳腺癌也可W表達(dá)蛋白肥R2/neu。所有乳腺癌中大約20-25 %表達(dá)該 蛋白。與皿R2/neu陰性的腫瘤相比，皿R2/neu的表達(dá)與更具攻擊性的腫瘤和更差的臨床結(jié) 果相關(guān)。對(duì)表達(dá)皿R2/neu的乳腺癌用手術(shù)治療并輔助化療和赫賽汀化erceptin)進(jìn)行攻擊 性治療。赫賽汀具體祀向肥R2/neu蛋白并在運(yùn)些細(xì)胞中誘導(dǎo)調(diào)亡。
[0045] 如果上述的Ξ個(gè)標(biāo)記都不表達(dá)，則腫瘤是Ξ陰性的（triple negative)。所有乳腺 癌中大約15%是Ξ陰性的。腫瘤生長(zhǎng)不依賴(lài)于激素或肥R2/neu。因此，Ξ陰性的腫瘤對(duì)常規(guī) 的抗激素和赫賽汀治療是不敏感的。目前，對(duì)于該亞群的僅有治療選擇是外科手術(shù)、放療和 使用蔥環(huán)類(lèi)藥物（ant虹acyclines)、紫杉燒（taxanes)、伊沙匹?。╥xab邱ilone)或銷(xiāo)（如順 銷(xiāo)山13913*^))試劑的攻擊性化療。然而，運(yùn)些方法通常具有非常差的臨床結(jié)果。當(dāng)運(yùn)些策 略都失敗了，就沒(méi)有其他辦法了。
[0046] 本發(fā)明包括激素-敏感的癌癥和激素-不敏感的癌癥的治療。當(dāng)用于激素-不敏感 (或激素非依賴(lài)性)的癌癥的治療時(shí)，本發(fā)明方法的治療的優(yōu)勢(shì)是特別顯著的。
[0047] 本發(fā)明的方法特別適合于在用激素療法治療激素敏感的癌癥之后發(fā)展的激素-不 敏感的癌癥的治療。
[0048] 本發(fā)明的治療方法有利地適合于治療不會(huì)響應(yīng)于用抗雌激素、芳香化酶抑制劑或 17α徑化酶/C17，20裂解酶(CYP17A1)的抑制劑進(jìn)行治療的癌癥。本發(fā)明的方法特別適合于 在用抗雌激素、芳香化酶抑制劑或17α徑化酶/C17，20裂解酶(CYP17Α1)的抑制劑治療激素 敏感的癌癥之后發(fā)展的激素不敏感的癌癥的治療。
[0049] 本發(fā)明的方法特別適合于選自乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的癌癥的治療。本發(fā) 明的方法在乳腺癌的治療中是特別有效的。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的方法用于 Ξ陰性的乳腺癌的根治性治療或姑息性治療中。
[0050] 如本文前面所述，在本發(fā)明的上下文中憐雌酪還包括憐雌酪的藥學(xué)上可接受的 鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由堿金屬如鋼、裡、鐘、W及堿±金屬如巧和儀的陽(yáng)離子形成的 那些鹽。
[0051] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，憐雌酪是堿金屬鹽，特別是鋼鹽和/或鐘鹽。更優(yōu)選地，憐雌 酪是鐘鹽形式。
[0052] 本發(fā)明的治療方法可用于治療多種哺乳動(dòng)物，如人、馬、牛等。本發(fā)明的方法特別 適合于人的治療。
[0053] 憐雌酪的劑量可W根據(jù)具體情況和患者接受的治療而變化?；衔锏闹委熡行?量可W被提供為在將產(chǎn)生臨床顯著結(jié)果的長(zhǎng)期治療方案中的重復(fù)劑量。
[0054] 化合物的實(shí)際劑量將隨因素發(fā)生變化，運(yùn)些因素例如疾病征兆和受試者的特定狀 態(tài)例如年齡、尺寸、適應(yīng)度、癥狀程度、易感因素等，W及其他因素例如時(shí)間和給藥途徑，同 時(shí)施用的其它藥物或治療。劑量方案可W進(jìn)行調(diào)整W提供最佳的治療反應(yīng)。
[0055] 典型地，本發(fā)明的方法包括W至少700mg，更優(yōu)選850-5000mg，最優(yōu)選1000-1500mg 的日口服用量給藥憐雌酪。
[0056] W不同的方式表達(dá)，優(yōu)選地，W每kg體重至少6mg，更優(yōu)選W每kg體重10-66mg，最 優(yōu)選W每kg體重13-20mg的日用量口服給藥憐雌酪。
[0057] 本發(fā)明方法的治療的持續(xù)時(shí)間一般超過(guò)7天。更具體地，本發(fā)明的方法具有至少14 天，特別是至少28天的持續(xù)時(shí)間。
[0058] 上述日用量可W每日一次進(jìn)行給藥，也可W在或多或少的定期時(shí)間內(nèi)W兩次或多 次單獨(dú)的劑量的形式進(jìn)行給藥。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的治療方法包括每天至 少兩次劑量進(jìn)行口服給藥，更優(yōu)選每天每次至少200mg憐雌酪的至少兩次劑量，甚至更優(yōu)選 地，包括W每天至少200mg憐雌酪的至少3次劑量進(jìn)行口服給藥。
[0059] 按照本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方式，口服給藥憐雌酪W達(dá)到至少化g/ml，更 優(yōu)選至少1.化g/ml和最優(yōu)選至少化g/ml的游離DES的血漿水平。
[0060] 本發(fā)明的另一個(gè)方面設(shè)及含有至少500mg憐雌酪的口服劑量單元。
[0061] 本發(fā)明的口服劑量單元可W有利地應(yīng)用在如本文之前所定義的癌癥的根治性治 療或姑息性治療中。
[0062] 口服劑量單元優(yōu)選選自由片劑、顆粒劑、膠囊劑和粉劑和液體組成的組中。甚至更 優(yōu)選的是，口服劑量單元為片劑或膠囊劑。
[0063] 口服劑量單元通常具有0.5-2. Og，更優(yōu)選0.75-1.5g，最優(yōu)選0.8-1.2g之間的重 量。在另一種實(shí)施方式中，口服劑量單元含有10-90重量％，更優(yōu)選20-80重量％之間的藥學(xué) 上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑適于選自著色劑、調(diào)味劑或掩味劑、稀釋劑、粘 合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、助流劑(glidants)、增塑劑、防腐劑、甜味劑和 它們的組合。
[0064] 所述崩解劑有利地選自由乳糖、無(wú)水乳糖、交聯(lián)聚乙締化咯燒酬(crospovidone)、 交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、徑基乙酸淀粉鋼（sodium starch glycolate)、徑丙基纖維素、波拉 克林鐘（polacrilin potassium)、預(yù)膠化淀粉(pregelatinized starch)、微晶纖維素和它 們的組合組成的組中。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，口服劑量單元含有至多7重量％，優(yōu)選2-5重 量％的崩解劑。
[0065] 本發(fā)明的劑量單元可適當(dāng)?shù)夭扇嚎s片劑的形狀。運(yùn)樣的片劑可W適當(dāng)?shù)匕ú?同組合物的兩層或更多層，例如在包裹于涂層中之前，含有本文所定義的憐雌酪的核屯、。
[0066] 在壓片機(jī)中可W方便地生產(chǎn)本發(fā)明的劑量單元。為了能夠從模具中容易地除去片 劑，劑量單元一般含有0.2-4重量％之間的潤(rùn)滑劑或滑動(dòng)劑(gliding agent)。優(yōu)選地，潤(rùn)滑 劑或滑動(dòng)劑選自由滑石、硬脂酷富馬酸鋼（sodium stearyl化marate)、硬脂酸儀、硬脂酸 巧、氨化藍(lán)麻油、氨化大豆油、聚乙二醇、淀粉、無(wú)水膠態(tài)二氧化娃(anhydrous colloidal silica)和它們的組合組成的組中。
[0067] W下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明和一些優(yōu)選的實(shí)施方式，并不限制其范圍。
[006引實(shí)施例
[00~]實(shí)施例1
[0070] 對(duì)DES和憐雌酪在激素-敏感的(MCF-7)和激素-不敏感的(MDA-MB231)乳腺細(xì)胞系 中的體外直接細(xì)胞毒性進(jìn)行了試驗(yàn)。
[0071] 在37°C、5%C02和濕潤(rùn)條件下，在含有10%(v/v)熱滅活的胎牛血清(FBS)和2mM 心谷氨酷胺(生長(zhǎng)培養(yǎng)基)的RPMI1640中體外培養(yǎng)細(xì)胞。收獲細(xì)胞，洗涂，在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中重 懸并計(jì)數(shù)。在測(cè)定培養(yǎng)基(RPMI 1640+1% (v/v)熱滅活的FBS+和2mM心谷氨酷胺）中重懸細(xì) 胞至0.5-1 X105個(gè)細(xì)胞/毫升（取決于細(xì)胞類(lèi)型），并接種到96孔測(cè)定板(Corning,黑色壁 板)中，且50μ1/孔等份。
[0072] 在加入化合物之前，在37°C、5 %濕潤(rùn)的C〇2中0/州障育板。將DES溶解于100 %DMS0 中，儲(chǔ)液濃度(stock concentration)為60mM。將憐雌酪溶于無(wú)菌水中，儲(chǔ)液濃度為60mM。
[0073] 隨后將所有化合物的儲(chǔ)液進(jìn)行連續(xù)稀釋?zhuān)壹?xì)胞在其中暴露的終濃度為：300、 150、75、37.5、18.75、9.4、4.7、2.3、1.2和0.6μM。陽(yáng)性對(duì)照為順?shù)N。在l%FBS培養(yǎng)基中稀釋 順?shù)N至儲(chǔ)液濃度為ImM。順?shù)N儲(chǔ)液被連續(xù)稀釋且細(xì)胞在其中暴露的終濃度為：100、50、25、 12.5、6.3、31、1.6、0.8、0.4、0.2μΜ。
[0074] 在加入化合物后，將板在37°C、5%濕潤(rùn)的C〇2下解育72小時(shí)。用Cell Titer Blue麼 (Promega)法評(píng)估細(xì)胞的生存能力。在每個(gè)測(cè)試/空白孔中加入10μ1的Cell Titer Blue?試 劑。在分析前，將板在37 °C、5 %濕潤(rùn)的C化下解育3小時(shí)。用Flex 11站讀板（Flex II s化tion plate reader)進(jìn)行巧光測(cè)定。激發(fā)波長(zhǎng)為57化m，發(fā)射波長(zhǎng)為600皿，切斷波長(zhǎng)為 590nm。原始數(shù)據(jù)通過(guò)Gra地化d Prism處理W計(jì)算平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和1C日日值。
[0075] 得到的結(jié)果如表1所示。
[0076] 表 1
[0077]
[007引結(jié)論:運(yùn)些結(jié)果表明，在MC巧和MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞系中，在體外DES和憐雌酪都 是有細(xì)胞毒性的。在兩種化合物中，DES是最具有細(xì)胞毒性的。運(yùn)一發(fā)現(xiàn)與5油1161(164専±的 文章形成鮮明的對(duì)比，其中，5證1161(164専±的文章顯示(a)憐雌酪比DES更具有細(xì)胞毒性和 (b)DES在激素非依賴(lài)性的乳腺腫瘤中沒(méi)有細(xì)胞毒性。
[0079] 實(shí)施例2
[0080] 在晚期乳腺癌患者中進(jìn)行I期患者研究，W探索在運(yùn)些患者中口服憐雌酪治療的 副作用。
[0081] 設(shè)及的所有患者都經(jīng)歷了至少一種前治療。
[0082] 患者口服憐雌酪進(jìn)行治療，每天3次，每次250mg，共治療4周。每天總的憐雌酪的劑 量為750mg。在該研究期間均停止所有其他的治療。
[0083] 治療伴有輕微的毒性但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血栓栓塞的副作用。
[0084] 結(jié)論
[0085] 運(yùn)項(xiàng)研究表明對(duì)乳腺癌患者使用憐雌酪是安全的。
[0086] 實(shí)施例3
[0087] 通過(guò)直接壓制來(lái)制備1kg的一批500mg的憐雌酪片劑。將AP巧日賦形劑過(guò)0.85mm篩。 在V型混合機(jī)中將500g憐雌酪四鋼（fosfestrol tetrasodium)與435g娃化微晶纖維素 (Silicified Mic;rocrys1:alline Cellulose Jrosolv smcc 90?)和50g交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼(Ac-di-Sol?)混合20分鐘。向混合物中加入15g硬脂酸儀并繼續(xù)混合5分鐘。使用粒形沖 壓機(jī)（caplet shaped punches),在Korsch邸0上制備每片lOOOmg的片劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于根治性治療或姑息性治療雌性哺乳動(dòng)物的癌癥的方法中的磷雌酚(二磷酸己烯 雌酚），所述方法包括以至少500mg的日用量口服給藥磷雌酚。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述癌癥為激素-不敏感的癌癥。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述激素-不敏感的癌癥在用抗 雌激素、芳香化酶抑制劑或17α羥化酶/Cl7，20裂解酶(CYP17A1)的抑制劑治療激素敏感的 癌癥之后發(fā)展而成。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述激素-不敏感的癌癥在用17α 羥化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)的抑制劑，尤其是阿比特龍，治療激素敏感的癌癥之后發(fā) 展而成。5. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述癌癥選自由乳 腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌組成的組中。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述癌癥為乳腺癌。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述乳腺癌為三陰性的乳腺癌。8. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述方法包括以 500-5000mg的日用量口服給藥磷雌酚。9. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述方法包括在最 少7天的期間內(nèi)以至少500mg的日用量口服給藥磷雌酚。10. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述方法包括以每 千克體重至少6mg的用量口服給藥磷雌酚。11. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述方法包括口服 給藥磷雌酚以使游離DES的血漿水平達(dá)lμg/ml以上。12. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述方法包括每天 至少兩次口服給藥磷雌酚。13. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于治療中的磷雌酚，其中，所述哺乳動(dòng)物為 人。14. 含有至少500mg磷雌酚的口服劑量單元。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的口服劑量單元，其中，所述口服劑量單元為片劑或膠囊劑。16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的口服劑量單元，其中，所述口服劑量單元具有0.5-2. Og 的重量。17. 根據(jù)權(quán)利要求14-16中任意一項(xiàng)所述的口服劑量單元，其中，所述口服劑量含有l(wèi)ogo 重量 ％ 的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105899214SQ201380063623
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2013年10月14日
【發(fā)明人】J·J·普拉特尤維, M·德布里, E·克魯姆佩爾
【申請(qǐng)人】變色蜥制藥公司