一種術(shù)后防粘連材料的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟：首先采用聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐與去乙?；该髻|(zhì)酸、琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸反應(yīng)制得交聯(lián)活性酯，然后通過(guò)交聯(lián)活性酯與甲基纖維素反應(yīng)，成膜制得術(shù)后防粘連材料。本發(fā)明制得的術(shù)后防粘連材料，生物相容性好，力學(xué)性能優(yōu)異，注射性和流變學(xué)性能好，且其在體內(nèi)滯留時(shí)間比較久，防粘連效果好。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種術(shù)后防粘連材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
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[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種術(shù)后防粘連材料的制備方法。
【背景技術(shù)】
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[0002]在外科手術(shù)后，易發(fā)生組織粘連，這既是外科領(lǐng)域常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，也是患者在愈合過(guò)程中必須經(jīng)歷的過(guò)程。粘連是結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起而形成的異常結(jié)構(gòu)。如果粘連現(xiàn)象在腹腔、盆腔骨骼等手術(shù)中出現(xiàn)，就會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹部、盆腔等均可引起粘連性腸梗阻，甲狀腺手術(shù)后引起喉返神經(jīng)損傷以及因盆腔組織粘連而導(dǎo)致的女性不育癥。
[0003]粘連發(fā)生的主要原因有以下幾種:因局部缺血而引起的炎癥，手術(shù)過(guò)程中的創(chuàng)傷，身體中異物的存在，出血處和暴漏傷口處得細(xì)菌感染。預(yù)防粘連的目的是消滅或減少粘連發(fā)生的嚴(yán)重程度和范圍，進(jìn)而防止由粘連引發(fā)的并發(fā)癥出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外有兩種途徑來(lái)防止術(shù)后組織粘連，一種是依據(jù)生理/藥理機(jī)制的治療方法，主要是藥物減輕炎性反應(yīng)和溶解纖維蛋白，另一種是醫(yī)療器械類(lèi)的阻隔膜。目前，已上市防手術(shù)后粘連制劑雖然有一定效果，但仍存在使用不方便，在體內(nèi)不易降解，需手術(shù)取出等缺點(diǎn)。而目前臨床上經(jīng)常使用的防粘連制劑尚存在一些不足，如分子量不夠大，濃度較低，體內(nèi)滯留時(shí)間短，有的劑型不易進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)等。
[0004]中國(guó)專(zhuān)利(201110392570.6)公開(kāi)了一種交聯(lián)透明質(zhì)酸與羥丙基甲基纖維素組合水凝膠，它的原料組成為交聯(lián)透明質(zhì)酸羥丙基甲基纖維素0.05%-1%，其余為水，本發(fā)明采用高速分散法在交聯(lián)透明質(zhì)酸中混入羥丙基甲基纖維素，兩者之間只是簡(jiǎn)單的物理混合，羥丙基纖維素可以穿插到交聯(lián)透明質(zhì)酸的孔隙中，填補(bǔ)了交聯(lián)透明質(zhì)酸的孔隙，并利用氫鍵作用將羥丙基甲基纖維素固定在交聯(lián)透明質(zhì)酸的網(wǎng)格中，從而有效阻止了交聯(lián)透明質(zhì)酸的降解，延長(zhǎng)了透明質(zhì)酸在體內(nèi)停留的時(shí)間，但是其力學(xué)性能比較差，穩(wěn)定性不好，且生物相容性有待改善。
[0005]中國(guó)專(zhuān)利(201510810221.X)公開(kāi)了一種透明質(zhì)酸-甲基纖維素復(fù)合水凝膠，該復(fù)合水凝膠由甲基纖維和透明質(zhì)酸組成，兩者質(zhì)量比為(5-11): 1，具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，孔徑為30-100μπι。該發(fā)明將具有溫敏特性、生物相容性良好、體內(nèi)降解較緩慢的甲基纖維素與透明質(zhì)酸分子通過(guò)聚乙二醇進(jìn)行物理交聯(lián)反應(yīng)得到透明質(zhì)酸-甲基纖維素復(fù)合水凝膠，得到的復(fù)合水凝膠力學(xué)性能好，但是其注射性和流變學(xué)性能不太好。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0006]本發(fā)明的目的是提供一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，該防粘連材料力學(xué)性能好，生物相容性好，穩(wěn)定性能優(yōu)異，流變學(xué)性能好，且在體內(nèi)滯留時(shí)間比較長(zhǎng)。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0008]—種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0009](I)將聚乙二醇溶解于二氧六環(huán)中，以吡啶作為催化劑，加入琥珀酸酐，在110°C、3000-5000rpm的條件下回流攪拌2-6h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0010](2)將步驟(I)得到的沉淀與N-羥基琥珀亞酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌2-3h，加入二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌5-12h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾得到的沉淀溶解在二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0011 ] (3)向透明質(zhì)酸的水溶液中滴加氫氧化鈉溶液，300-500轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2-3h，得到去乙?；该髻|(zhì)酸；
[0012](4)將第一份人工腦脊液加熱至70-100°C，加入氯化鈉、磷酸鈉和甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液，冰鹽浴中攪拌30-50min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0013](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，加入步驟(3)制得的去乙?；该髻|(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15_20h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0014](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌3-8h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在-100C?-20 0C下，冷凍干燥24-48h，得到術(shù)后防粘連材料。
[0015]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(I)中，聚乙二醇、琥珀酸酐、吡啶的摩爾比為1:1:0.7。
[0016]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，N-羥基琥珀亞酰胺、二環(huán)己基碳化二亞胺的摩爾比為1:1。
[OO17 ]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為1-1.5mo I/L。
[0018]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(4)中，所述氯化鈉、磷酸鈉、甲基纖維素的質(zhì)量比為(2-6):(0.01-0.05):7ο
[0019]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(5)中，所述聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐、去乙?；该髻|(zhì)酸、琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸的質(zhì)量比為(2-5):1: (0.1-0.5): (1-3)。
[0020]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，甲基纖維素與去乙酰化透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為(5-6):1。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:
[0022]本發(fā)明首先利用聚乙二醇、琥珀酸酐、N-羥基琥珀酰亞胺以及去乙?；该髻|(zhì)酸、琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸反應(yīng)制得交聯(lián)活性酯，然后將交聯(lián)活性酯與甲基纖維素反應(yīng)，最后成膜，得到復(fù)合膜材料，其可以作為術(shù)后防粘連材料;本發(fā)明通過(guò)合理控制反應(yīng)條件以及反應(yīng)物的比例，制得的術(shù)后防粘連材料力學(xué)性能好，生物相容性好，注射性和流變學(xué)性能優(yōu)異，且其在體內(nèi)滯留時(shí)間比較久，防粘連效果好。
【具體實(shí)施方式】
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[0023]為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0024]實(shí)施例1
[0025]—種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0026](I)將2.4g聚乙二醇溶解于10ml二氧六環(huán)中，以0.022g吡啶作為催化劑，加入0.04g琥珀酸酐，在110 °C、3000rpm的條件下回流攪拌2h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0027](2)將步驟(I)得到的沉淀與0.131g N-羥基琥珀亞酰胺溶于5ml N，N_二甲基甲酰胺中，攪拌2h，加入0.2Ig二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌5h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌30min，過(guò)濾得到的沉淀溶解在150ml 二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌15min，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0028](3)向濃度為9.8乂10—311101/1透明質(zhì)酸的水溶液中滴加111101/1氫氧化鈉溶液，300轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2h，得到去乙?；该髻|(zhì)酸；
[0029](4)將第一份人工腦脊液15ml加熱至70 °C，加入0.2g氯化鈉、0.0Olg磷酸鈉和0.7g甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液15ml，冰鹽浴中攪拌30min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0030](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，取2ml加入20ml步驟(3)制得的去乙酰化透明質(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入0.012g琥珀酰殼聚糖、0.12g聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0031](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌3h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在_10°C?-20 0C下，冷凍干燥24h，得到術(shù)后防粘連材料。
[0032]實(shí)施例2
[0033]—種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0034](I)將2.4g聚乙二醇溶解于200ml二氧六環(huán)中，以0.022g吡啶作為催化劑，加入0.04g琥珀酸酐，在110°C、5000rpm的條件下回流攪拌6h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0035](2)將步驟(I)得到的沉淀與0.131g N-羥基琥珀亞酰胺溶于5ml N，N_二甲基甲酰胺中，攪拌3h，加入0.21g二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌12h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌50min，過(guò)濾得到的沉淀溶解在200ml 二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌15min，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0036](3)向濃度為9.8 X I O—3m01 /L透明質(zhì)酸的水溶液中滴加1.5mo I /L氫氧化鈉溶液，500轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌3h，得到去乙酰化透明質(zhì)酸；
[0037](4)將第一份人工腦脊液30ml加熱至100°C，加入0.6g氯化鈉、0.005g磷酸鈉和0.7g甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液30ml，冰鹽浴中攪拌50min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0038](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，取2ml加入20ml步驟(3)制得的去乙?；该髻|(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入0.07g琥珀酰殼聚糖、0.42g聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0039](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌8h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在_10°C?-20 0C下，冷凍干燥48h，得到術(shù)后防粘連材料。
[0040]實(shí)施例3
[0041 ] 一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0042](I)將2.4g聚乙二醇溶解于150ml二氧六環(huán)中，以0.022g吡啶作為催化劑，加入
0.04g琥珀酸酐，在110 °C、3500rpm的條件下回流攪拌3h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0043](2)將步驟(I)得到的沉淀與0.131g N-羥基琥珀亞酰胺溶于5ml N，N_二甲基甲酰胺中，攪拌2.2h，加入0.2Ig二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌7h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌35min，過(guò)濾得到的沉淀溶解在160ml 二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌15min，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0044](3)向濃度為9.8 X I O—3m01 /L透明質(zhì)酸的水溶液中滴加1.1 mo I /L氫氧化鈉溶液，350轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2.2h，得到去乙?；该髻|(zhì)酸；
[0045](4)將第一份人工腦脊液20ml加熱至80 °C，加入0.3g氯化鈉、0.002g磷酸鈉和0.7g甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液20ml，冰鹽浴中攪拌35min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0046](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，取2ml加入20ml步驟(3)制得的去乙?；该髻|(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入0.022g琥珀酰殼聚糖、0.22g聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0047](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌4h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在_10°C?-20 0C下，冷凍干燥30h，得到術(shù)后防粘連材料。
[0048]實(shí)施例4
[0049]—種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0050](I)將2.4g聚乙二醇溶解于180ml二氧六環(huán)中，以0.022g吡啶作為催化劑，加入0.04g琥珀酸酐，在110°C、4000rpm的條件下回流攪拌4h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0051](2)將步驟(I)得到的沉淀與0.131g N-羥基琥珀亞酰胺溶于5ml N，N_二甲基甲酰胺中，攪拌2.4h，加入0.2Ig二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌9h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌40min，過(guò)濾得到的沉淀溶解在170ml 二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌15min，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0052 ] (3)向濃度為9.8 X I O—3m01 /L透明質(zhì)酸的水溶液中滴加1.2mo I /L氫氧化鈉溶液，400轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2.6h，得到去乙?；该髻|(zhì)酸；
[0053](4)將第一份人工腦脊液25ml加熱至90 °C，加入0.4g氯化鈉、0.003g磷酸鈉和0.7g甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液25ml，冰鹽浴中攪拌40min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0054](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，取2ml加入20ml步驟(3)制得的去乙?；该髻|(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入0.032g琥珀酰殼聚糖、0.32g聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)17h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0055](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌5h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在_10°C?-20 0C下，冷凍干燥35h，得到術(shù)后防粘連材料。
[0056]實(shí)施例5
[0057]一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括以下步驟:
[0058](I)將2.4g聚乙二醇溶解于200ml二氧六環(huán)中，以0.022g吡啶作為催化劑，加入
0.04g琥珀酸酐，在110°(:、4500?111的條件下回流攪拌511，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥；
[0059](2)將步驟(I)得到的沉淀與0.131g N-羥基琥珀亞酰胺溶于5ml N，N_二甲基甲酰胺中，攪拌2.8h，加入0.21g二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌Ilh，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌45min，過(guò)濾得到的沉淀溶解在200ml 二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌15min，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐；
[0060 ] (3)向濃度為9.8 X I O—3m01 /L透明質(zhì)酸的水溶液中滴加1.3mo I /L氫氧化鈉溶液，450轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2.6h，得到去乙酰化透明質(zhì)酸；
[0061 ] (4)將第一份人工腦脊液30ml加熱至95°C，加入0.5g氯化鈉、0.004g磷酸鈉和0.7g甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液30ml，冰鹽浴中攪拌45min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜；
[0062](5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，取2ml加入20ml步驟(3)制得的去乙酰化透明質(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入0.052g琥珀酰殼聚糖、0.4g聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯；
[0063](6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌6h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在_10°C?-20 0C下，冷凍干燥45h，得到術(shù)后防粘連材料。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將聚乙二醇溶解于二氧六環(huán)中，以吡啶作為催化劑，加入琥珀酸酐，在110°c、3000-5000rpm的條件下回流攪拌2-6h，回流結(jié)束后，邊攪拌邊滴加無(wú)水乙醚至不再產(chǎn)生沉淀，之后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾后將沉淀溶解于二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾，并將過(guò)濾后的沉淀干燥； (2)將步驟(I)得到的沉淀與N-羥基琥珀亞酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌2-3h，加入二環(huán)己基碳化二亞胺后繼續(xù)攪拌5-12h，快速攪拌并加入無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，然后放置冰浴中攪拌，過(guò)濾得到的沉淀溶解在二甲基甲酰胺中，再次滴加無(wú)水乙醚至沉淀不再產(chǎn)生，冰浴攪拌，過(guò)濾得到的沉淀進(jìn)行真空干燥，得到聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐； (3)向透明質(zhì)酸的水溶液中滴加氫氧化鈉溶液，300-500轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌2-3h，得到去乙?；该髻|(zhì)酸； (4)將第一份人工腦脊液加熱至70-1000C，加入氯化鈉、磷酸鈉和甲基纖維素，攪拌混合均勻后加入第二份人工腦脊液，冰鹽浴中攪拌30-50min，得到甲基纖維素溶液，4°C冷藏過(guò)夜； (5)將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐配制成水溶液，加入步驟(3)制得的去乙?；该髻|(zhì)酸溶液中，攪拌混合均勻，繼續(xù)加入琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15_20h，再向溶液中加入乙醇至沉淀產(chǎn)生完全，過(guò)濾，將得到的沉淀用無(wú)水乙醇洗滌2-5次，真空干燥，得到交聯(lián)活性酯； (6)將步驟(5)得到的交聯(lián)活性酯加入到步驟(4)得到的甲基纖維素溶液中，調(diào)節(jié)pH至6-7，5000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下攪拌3-8h，然后將得到的溶液倒入成膜器中，放入冰箱，在-10°C?-20 0C下，冷凍干燥24-48h，得到術(shù)后防粘連材料。2.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，聚乙二醇、琥珀酸酐、吡啶的摩爾比為1: 1: 0.7。3.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，N-羥基琥珀亞酰胺、二環(huán)己基碳化二亞胺的摩爾比為I: I。4.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為1-1.5mol/L。5.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述氯化鈉、磷酸鈉、甲基纖維素的質(zhì)量比為(2-6):(0.01-0.05):7。6.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，所述聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酐、去乙?；该髻|(zhì)酸、琥珀酰殼聚糖、聚賴(lài)氨酸的質(zhì)量比為(2-5):1:(0.1-0.5):(l-3)o7.如權(quán)利要求1所述的一種術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于，甲基纖維素與去乙?；该髻|(zhì)酸的質(zhì)量比為(5-6):1。
【文檔編號(hào)】A61L31/14GK105879127SQ201610260744
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年4月25日
【發(fā)明人】王文慶
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