通過(guò)局部遞送細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑保持支氣管通暢的制作方法
【專(zhuān)利摘要】提出了用于保持患者的支氣管通暢的方法。將導(dǎo)管定位在支氣管內(nèi)。采用安置在導(dǎo)管遠(yuǎn)端上的注射針，在縮減的支氣管癌的位置處或該位置附近刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜和外膜中的一個(gè)或多個(gè)的靶區(qū)域。這樣的刺穿通過(guò)使安置在該導(dǎo)管遠(yuǎn)端上的球囊擴(kuò)張來(lái)實(shí)現(xiàn)。該球囊由至少兩種具有不同彈性模量的材料構(gòu)成，這允許球囊具有柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的展開(kāi)組件以及球囊的彈性體可膨脹組件。通過(guò)注射針向靶區(qū)域遞送一定量的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑。該遞送量以治療有益量有效限制了由于支氣管癌復(fù)發(fā)引起的復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。
【專(zhuān)利說(shuō)明】通過(guò)局部遞送細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑保持支氣 管通暢 交叉引用
[0001 ] 本PCT申請(qǐng)要求于2013年10月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/895,779的權(quán)益，該 申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明總體上涉及醫(yī)療方法和裝置。更具體地，本發(fā)明涉及具有球囊的腔內(nèi)導(dǎo)管， 該球囊具有材料模量不同的區(qū)段，其在膨脹時(shí)改善了工具抵靠腔結(jié)構(gòu)如血管壁或其他體腔 如支氣管或尿道的壁的并置。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于將藥劑遞送至管道、血管或腔器官的 環(huán)繞或包封平滑肌或結(jié)締組織部分內(nèi)或其附近以便預(yù)防或治療疾病的方法和系統(tǒng)。
[0003] 本發(fā)明特別感興趣的是支氣管疾病的治療。呼吸道中的支氣管將空氣導(dǎo)入肺中。 平滑肌圍繞支氣管連續(xù)地存在。支氣管通道或其周?chē)脑S多病變能夠?qū)е轮夤茏枞蜃?窄。癌癥可能是變窄的這樣一種病因，對(duì)于該病因，直接遞送至壁內(nèi)的藥物，不論是抗炎藥、 化療藥、麻痹藥物還是其他藥物，都可以減輕腔變窄并在不引起縮窄的情況下改善氣流。
[0004] 目前的估計(jì)顯示，2012年在美國(guó)將會(huì)有226,000人被診斷為患有肺癌和支氣管癌。 預(yù)計(jì)他們中有約160，000人會(huì)因該疾病或其并發(fā)癥如氣道阻塞而死亡。該疾病影響男性和 女性，死亡年齡中值為72歲。惡性氣道阻塞可潛在地通過(guò)向支氣管壁和外膜(平滑肌層與軟 骨之間的組織）內(nèi)或直接向腫瘤內(nèi)局部地直接輸注治療劑進(jìn)行治療。而且，支氣管的許多其 他疾病如惡性氣道阻塞、哮喘、慢性支氣管炎在上皮下支氣管壁中出現(xiàn)，因此上皮之外的局 部治療可能是有必要的。
[0005] 此外，氣道的其他疾病可以受益于藥物、流體、填充劑(bulking agent)、生物治療 劑或診斷劑的局部遞送。例如，氣管支氣管軟化可以用填充劑或硬化劑來(lái)治療，以使氣道壁 變硬并防止氣道的呼氣坍縮。粘液分泌過(guò)多可以用減少粘液產(chǎn)生的藥劑，通過(guò)殺死或改變 產(chǎn)生粘液的細(xì)胞來(lái)治療。阻塞性肺疾病如哮喘或其他非癌性阻塞性疾病可能由廣泛的局部 水腫引起。通過(guò)遞送促進(jìn)淋巴管生成的藥劑并從氣道組織排出局部水腫或積累的毒素可能 能夠減少水腫?？梢酝ㄟ^(guò)遞送局部去神經(jīng)劑來(lái)減輕副交感神經(jīng)反應(yīng)或氣道對(duì)環(huán)境刺激的高 反應(yīng)性。
[0006] 然而，對(duì)于安全、可靠和/或有效地將治療劑遞送至支氣管壁，目前許多裝置和方 法可能不太理想。曾經(jīng)將諸如絲裂霉素、紫杉醇和其他抗腫瘤劑等藥物涂抹到支氣管的上 皮表面上，但涂抹的藥物的停留在至少一些情況下可能不太理想。由于這些支氣管疾病中 的許多是原位局部化的，因此包括全身性和吸入的藥物在內(nèi)的目前臨床實(shí)踐范例的缺點(diǎn)可 能包括由靶區(qū)域中增加的吸收和降低的局部濃度引起的總體副作用。因此，提供用于向支 氣管壁和其他體腔局部遞送治療劑的改善的醫(yī)療裝置、方法和系統(tǒng)將是期望的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了具有單個(gè)球囊或其他可膨脹的致動(dòng)器的導(dǎo)管，該單個(gè)球囊或其他可 膨脹的致動(dòng)器在第一壓力下膨脹以使球囊的第一部分張開(kāi)或展開(kāi)，其中遞送額外的膨脹壓 力或體積使球囊壁的第二部分?jǐn)U張或以其他方式展開(kāi)至與通過(guò)使球囊壁的第一部分單獨(dú) 膨脹或張開(kāi)所能實(shí)現(xiàn)的相比更大的尺寸或不同的構(gòu)型?？梢詫⒍鄠€(gè)組件合并入同一球囊或 壓力組件中，使得壁的一部分是不可擴(kuò)展的，而壁的另一部分是順應(yīng)性或彈性體的，從而使 得單個(gè)膨脹步驟，無(wú)論是否涉及體積或壓力，均可用于同時(shí)或依次激活不可擴(kuò)展結(jié)構(gòu)和順 應(yīng)性結(jié)構(gòu)兩者。
[0008] 本發(fā)明還提供了用于在血管及其他體腔中展開(kāi)介入性工具的導(dǎo)管和方法。介入性 工具通常是刺入腔壁中的針，但也可以是其他結(jié)構(gòu)，如粥樣斑塊切除術(shù)刀片、用于遞送激光 能的光纖、機(jī)械磨損和鉆孔組件等。該導(dǎo)管包含具有近端和遠(yuǎn)端的導(dǎo)管體。針或其他介入性 工具耦合至導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部，并且在導(dǎo)管體的遠(yuǎn)端部之上或附近提供可膨脹的結(jié)構(gòu)，以便將 該工具相對(duì)于導(dǎo)管體的軸橫向地推進(jìn)。該可膨脹的結(jié)構(gòu)可以包含兩個(gè)或更多個(gè)離散區(qū)域， 這些離散區(qū)域在不同的、通常連續(xù)的膨脹壓力下變形或膨脹。通常，這些區(qū)域?qū)⒕哂胁煌?彈性(其中一個(gè)可以是基本非彈性的或不可擴(kuò)展的），但在某些實(shí)施方式中，這些區(qū)域可以 具有相同的彈性，其中通過(guò)在閾值壓力以上屈服或破裂的系繩或其他約束物來(lái)防止所述區(qū) 域中的一個(gè)或多個(gè)在低于所述閾值壓力時(shí)膨脹。通過(guò)提供至少一個(gè)不可擴(kuò)展的區(qū)域，該不 可擴(kuò)展的區(qū)域可以在相對(duì)低的壓力下完全膨脹至預(yù)先選擇的大小。如果需要額外的力或橫 向位移，那么可以使可膨脹的結(jié)構(gòu)膨脹超過(guò)第一膨脹閾值，以便使球囊的一個(gè)或多個(gè)額外 的區(qū)域擴(kuò)張，其中該額外的區(qū)域可以具有相同的膨脹特性或不同的膨脹特性。
[0009] 可以采用多種方式獲得并制造膨脹結(jié)構(gòu)中具有不同彈性的區(qū)域。在以下的示例性 實(shí)施方式中，該區(qū)域采用常規(guī)掩蓋（"masking"）和沉積技術(shù)以邊對(duì)邊的方式或沿著重疊的 邊界區(qū)域形成?？梢岳斫?，該區(qū)域還可以通過(guò)將具有不同彈性的材料分層、提供具有不同厚 度的層、提供在相同材料的基體內(nèi)創(chuàng)建具有不同彈性的區(qū)域的增強(qiáng)纖維或材料、在膨脹結(jié) 構(gòu)的區(qū)域內(nèi)提供在施加高于閾值水平的張力時(shí)屈服或破裂的系繩和其他可伸縮或可破裂 的元件等來(lái)形成。
[0010] 可將介入性工具直接安裝在導(dǎo)管體上，但在所示的實(shí)施方式中，其本身安裝在可 膨脹的結(jié)構(gòu)上?？梢岳斫?，可以將超過(guò)一個(gè)介入性工具安裝在導(dǎo)管上，并且這樣的多個(gè)工具 可以直接安裝在導(dǎo)管體上、可膨脹的結(jié)構(gòu)上或這兩者之上。
[0011] 所謂"不可擴(kuò)展的"是指球囊的材料將可從較低的輪廓或體積構(gòu)型膨脹至擴(kuò)張的 或較高的輪廓或體積構(gòu)型。然而，一旦處于較高的體積，擴(kuò)張的構(gòu)型，即使膨脹壓力可升高 至顯著高于實(shí)現(xiàn)較高體積膨脹的閾值壓力，該材料也將不再在任何合理的程度上伸展或擴(kuò) 張(通常在破裂前在任何方向上的伸長(zhǎng)率均小于200%)。所謂"彈性體的"是指該材料在施 加更大壓力時(shí)顯示出彈性。通常，在等于或低于閾值壓力時(shí)將存在最小或標(biāo)稱(chēng)的伸展或擴(kuò) 張，但在高于閾值壓力的膨脹壓力下將存在顯著的伸展和擴(kuò)張(典型地在破裂前在任何方 向上至少50%的伸長(zhǎng)率，通常在破裂前在任何方向上至少300%的伸長(zhǎng)率，并且通常至少大 于不可擴(kuò)展的材料在破裂前可達(dá)到的伸長(zhǎng)率）。另外，彈性體材料在壓力增加至閾值水平以 上時(shí)將繼續(xù)伸展，通常以非線性方式伸展。
[0012] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于處理體腔的方法，其包括向該體腔引入一個(gè)或多個(gè)介入 性工具。使可膨脹的結(jié)構(gòu)膨脹至低于閾值壓力的第一壓力，以將該工具橫向地推進(jìn)至第一 "最大"距離，只要壓力保持在閾值壓力水平以下，將不會(huì)超出該第一 "最大"距離。在膨脹至 第一壓力后，如果希望進(jìn)一步橫向推進(jìn)該介入性工具，則可以使可膨脹的結(jié)構(gòu)膨脹至超過(guò) 第一閾值壓力的壓力，以進(jìn)一步將該工具橫向推進(jìn)至超過(guò)第一最大距離?？蓪⒃摴ぞ咄七M(jìn) 至第二最大距離，或者可替代地，如果該可膨脹的結(jié)構(gòu)包含相對(duì)于膨脹壓力呈線性或非線 性比例擴(kuò)張的彈性區(qū)，則可以遞增推進(jìn)。
[0013] 這樣的方法可用于治療許多疾病。具體來(lái)說(shuō)，這樣的方法可用于治療支氣管癌或 用于保持支氣管中的支氣管癌已被縮減(debUlked)(g卩，支氣管已被再穿通)的患者支氣管 的通暢?？蓪⒃谄溥h(yuǎn)端具有可膨脹結(jié)構(gòu)的導(dǎo)管定位在患者的支氣管內(nèi)。然后，可以使用安置 在導(dǎo)管遠(yuǎn)端上的注射針，在縮減的支氣管癌的位置處或該位置附近刺穿支氣管壁、粘膜下 層、中膜和外膜中的一個(gè)或多個(gè)的靶區(qū)域。并且，可以通過(guò)該注射針向靶區(qū)域遞送一定量的 細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑，如紫杉醇。細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑的遞 送量可通過(guò)治療有益量有效限制由于支氣管癌的復(fù)發(fā)引起的復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。
[0014] 這樣的方法還可以用于治療疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–0PD)、支氣管 炎、粘液分泌過(guò)多、囊性纖維化或氣管支氣管軟化。作為示例，在氣管支氣管軟化的情況下， 氣道已經(jīng)喪失剛性。可將諸如在整形外科手術(shù)的常見(jiàn)實(shí)踐中使用的填充劑（例如， Artefill?)、可以使組織變硬的硬化劑或纖維化劑、膠原、熱固性聚合物等藥劑遞送至氣道 壁，以在沒(méi)有在氣道腔中放置支架的情況下提供剛度。在支氣管炎的情況下，可以給予局部 抗生素、抗感染藥或類(lèi)固醇，以減輕支氣管的炎癥。對(duì)于粘液分泌過(guò)多或囊性纖維化，可以 遞送藥劑以減少粘液生成的高分泌過(guò)程。對(duì)于哮喘或coro，可以遞送藥劑以減輕水腫、減輕 平滑肌的活動(dòng)過(guò)度(如通過(guò)麻痹、損傷、隔阻)或降低交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)或感覺(jué)神經(jīng)的活 性。
[0015] 在本發(fā)明的第一方面，醫(yī)療裝置包含具有近端和遠(yuǎn)端的管狀構(gòu)件，在該醫(yī)療裝置 的遠(yuǎn)端處或遠(yuǎn)端附近的內(nèi)卷（involuted)球囊(其具有嵌入該內(nèi)卷區(qū)段中的工作組件），使 該內(nèi)卷球囊膨脹以展開(kāi)該工作組件的能力，以及貼附于內(nèi)卷結(jié)構(gòu)壁且構(gòu)成內(nèi)卷結(jié)構(gòu)壁的一 部分的、模量比該內(nèi)卷球囊材料低的材料，使得該較低模量的材料可以以不同的速率擴(kuò)張 并對(duì)該工作組件產(chǎn)生錨定力或反向力。具有較低模量的材料可以以一種或多種方式貼附于 具有較高模量的材料上。在多數(shù)情況下，該較低模量的材料類(lèi)似于在內(nèi)卷結(jié)構(gòu)上相對(duì)于工 作組件的對(duì)側(cè)上的"補(bǔ)丁"或膜結(jié)構(gòu)。
[0016] 在與第一方面相似的本發(fā)明的第二方面，醫(yī)療裝置包含具有近端和遠(yuǎn)端的管狀構(gòu) 件，在遠(yuǎn)端處的工作組件，以及將這樣的工作組件抵靠體腔的壁不對(duì)稱(chēng)地放置的需求。相對(duì) 于其所附接的較高模量的柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)，將較低模量的"補(bǔ)丁"附接至工作組 件末端結(jié)構(gòu)一側(cè)使得該工作組件能夠通過(guò)較低模量的補(bǔ)丁或膜的液壓或氣動(dòng)加壓而不對(duì) 稱(chēng)展開(kāi)。
[0017] 在本發(fā)明的第三方面，管狀醫(yī)療裝置的工作端可能需要在體腔內(nèi)特別定位?？蓪?多個(gè)低模量"補(bǔ)丁"或膜結(jié)構(gòu)貼附于較高模量的結(jié)構(gòu)，使得該補(bǔ)丁可以單獨(dú)或同時(shí)膨脹，以 便將醫(yī)療裝置的尖端適當(dāng)?shù)囟ㄎ辉隗w腔內(nèi)。
[0018] 在本發(fā)明的第四方面，較低模量的"補(bǔ)丁"或膜結(jié)構(gòu)與較高模量的柔性但相對(duì)不可 擴(kuò)展的"錨"結(jié)構(gòu)在接頭處會(huì)合，該接頭在分別構(gòu)成該補(bǔ)丁和錨的兩種材料之間形成并僅由 這兩種材料組成。在該接頭處在兩種材料之間形成的密封在低于特定的加壓量時(shí)不會(huì)泄 露，因此將兩種材料整合以形成一個(gè)具有由每種材料組成的壁組件的壓力容器。
[0019] 在示例性的實(shí)施方式中，低模量材料(補(bǔ)丁)是柔性材料，如硅酮橡膠或聚二甲硅 氧烷(PDMS)。高模量材料(其可以形成對(duì)補(bǔ)丁或膜的錨)是更具柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的聚合 物，如聚對(duì)亞二甲苯(派瑞林N、C或D)。低模量材料通常可以為圓且平的構(gòu)型，但可以具有更 復(fù)雜的形狀。高模量材料被設(shè)計(jì)為具有大小與補(bǔ)丁材料近似的"洞"，其具有一定程度的重 疊以適應(yīng)附接接頭。硅酮補(bǔ)丁或膜與柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的派瑞林材料可以通過(guò)聚合封裝 或聚合粘附固定地附接，這是一種將派瑞林一次直接氣相沉積至以下三個(gè)基底上的過(guò)程： 鄰近硅酮補(bǔ)丁的可去除的模具材料，硅酮補(bǔ)丁的邊緣或邊界區(qū)域，以及保護(hù)硅酮補(bǔ)丁的剩 余部分不被涂覆的可去除的（掩蓋)材料。當(dāng)兩種可去除的材料均被去除（例如，通過(guò)溶解） 時(shí)，剩余的結(jié)構(gòu)為具有貼附的硅酮補(bǔ)丁的派瑞林基底，其中在兩種組件結(jié)構(gòu)之間形成的接 頭僅由包含單獨(dú)組分的兩種構(gòu)成材料組成。
[0020] 在上述的實(shí)施方式中，硅酮補(bǔ)丁可以在折疊的球囊結(jié)構(gòu)的背側(cè)上。折疊的球囊結(jié) 構(gòu)主要由派瑞林組成，但該補(bǔ)丁構(gòu)成球囊的至少一些表面積。當(dāng)球囊膨脹時(shí)，柔性但相對(duì)不 可擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)展開(kāi)，并且隨后由于加壓使得彈性體硅酮擴(kuò)張。柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的派瑞 林材料散開(kāi)，但與硅酮相比伸展少得多，因此形成雙模量的球囊。
[0021] 在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，可利用聚合物氣相沉積來(lái)形成柔性但相對(duì)不可擴(kuò) 展的材料組件，以及柔性組件與彈性體組件之間的接頭或界面區(qū)域。派瑞林或其他合適的 聚合物的聚合物氣相沉積通常從派瑞林二聚體或其他前體在低壓室中在升高的溫度下的 升華開(kāi)始。然后，二聚體蒸汽在行進(jìn)通過(guò)較高溫度的爐子時(shí)裂解成單體蒸汽。該單體蒸汽行 進(jìn)到沉積室中（也保持在真空下，但在環(huán)境溫度下），此時(shí)單體分子快速失去能量并在沉積 室內(nèi)的表面上聚合。該過(guò)程在放置在沉積室中的組件上形成派瑞林涂層。派瑞林涂層通常 幾乎是均勻的，但該膜的厚度根據(jù)體系的熱性質(zhì)、使用的二聚體的量、放置在沉積室中的幾 何表面的復(fù)雜性以及進(jìn)行該涂覆過(guò)程時(shí)的壓力而變化。如下文中所描述的，通過(guò)適當(dāng)?shù)匮?蓋并形成層，柔性組件和彈性體組件可以在該柔性組件形成時(shí)接合。該涂覆過(guò)程的其他變 量也增加了派瑞林涂層特性的變化。
[0022] 在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方式中，較低模量的材料可以是聚醚嵌段酰胺(Pebax)、氯 丁橡膠(neoprene)、S i 1 astiC?、chronoprene、C_f 1 ex、乳膠或其他彈性體材料。
[0023] 在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方式中，較高模量的材料可以是熱塑性聚合物，如聚酰亞 胺、聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙酯(PET)、PTFE(Te&m?)、PEEK、Tygon、尼龍、乙縮 醛或其他材料，包括通常在醫(yī)療裝置和產(chǎn)品的制造中使用的聚合物、半導(dǎo)體或金屬。
[0024] 在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方式中，可以通過(guò)在高溫或高壓下的聚合物融合，通過(guò)使 用粘合劑如氰基丙烯酸酯，或通過(guò)采用通過(guò)對(duì)兩種材料的電子轟擊進(jìn)行的表面處理并隨后 放置材料使其相互接觸的技術(shù)來(lái)形成低模量材料與高模量材料之間的附接接頭。上述所有 方法均可用于在低模量與高模量材料之間形成無(wú)泄漏密封接頭。
[0025] 本公開(kāi)內(nèi)容的方面還提供了保持患者的支氣管的支氣管通暢的方法。該方法包括 向支氣管周?chē)慕M織遞送一定量的治療劑。遞送的量以治療有益量有效限制復(fù)發(fā)性支氣管 閉塞。遞送包括向支氣管壁、支氣管的粘膜下層、中膜或外膜中的一個(gè)或多個(gè)中注射一定量 的治療劑。
[0026] 在許多實(shí)施方式中，將一定量的治療劑遞送至癌性腫瘤處或癌性腫瘤附近的部 位。該癌性腫瘤可包括支氣管癌、肉芽腫、纖維化，或良性或惡性結(jié)構(gòu)或變窄。可將一定量的 治療劑遞送至通常在治療劑遞送之前已被縮減的癌性腫瘤處或該癌性腫瘤附近的部位。治 療劑的遞送量通常將有效防止癌性腫瘤的復(fù)發(fā)。
[0027] 治療劑可以通過(guò)多個(gè)步驟遞送?？梢詫⑨槾┻^(guò)支氣管的壁定位，使得針的孔定位 于支氣管外膜處或該外膜之外。該針可以包括35到45號(hào)針，優(yōu)選45號(hào)。可以通過(guò)對(duì)混合有診 斷劑的治療劑進(jìn)行成像，或通過(guò)在治療劑遞送之前遞送診斷劑而進(jìn)行成像來(lái)確認(rèn)治療劑通 過(guò)組織的滲透。
[0028] 在許多實(shí)施方式中，所述方法可進(jìn)一步包括將導(dǎo)管推進(jìn)至支氣管中以及在遞送治 療劑之前將導(dǎo)管定位在支氣管壁和外膜的靶區(qū)域附近的步驟。進(jìn)一步的步驟可以包括在遞 送治療劑之前使安置在定位的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張，以使安置在可擴(kuò)張?jiān)?的針刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜或外膜的靶區(qū)域。可擴(kuò)張?jiān)梢园膳蛎浨蚰?，?且可擴(kuò)張?jiān)臄U(kuò)張可以通過(guò)優(yōu)選地通過(guò)空氣但可替代地或組合地通過(guò)鹽水或其他緩沖 液的膨脹而發(fā)生。可膨脹球囊可以在不損傷支氣管的情況下用2個(gè)大氣壓進(jìn)行膨脹。
[0029] 治療劑通常將包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑。治療劑通常將包括紫杉 醇。在一些實(shí)施方式中，治療劑包括可從Celgene Corp.，Summit，New Jersey獲得的紫杉醇 的品牌制劑Abraxane?。用于遞送的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑可以具有在 0.05mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)，如小于或等于約1.5mg/mL或0.5mg/mL的濃度。已經(jīng)進(jìn)行的研 究表明了 1.5mg/mL或更低劑量的安全性，并且還強(qiáng)烈提示了這樣的劑量的局部遞送用于治 療支氣管癌和/或通過(guò)降低其復(fù)發(fā)率來(lái)保持氣道通暢的安全性和有效性。
[0030] 其他潛在的治療劑包括化療劑，特別是傳統(tǒng)上用于治療癌癥的那些細(xì)胞毒性劑。 這樣的藥劑可以包括但不限于，烷化劑，如白消安、六甲蜜胺、噻替派、環(huán)磷酰胺、氮芥、烏拉 莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、異環(huán)磷酰胺等;抗 腫瘤劑，如絲裂霉素 C等;抗代謝物，如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、巰基嘌呤、氟達(dá)拉濱、5-氟尿 嘧啶等;含鉑的抗癌劑，如順鉑、卡鉑等;蒽環(huán)霉素，如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比 星、米托蒽醌等;植物生物堿和萜類(lèi)化合物，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、鬼臼 毒素、多西他賽等;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如伊立替康、安吖啶、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷 等;抗體劑，如利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼、更生霉素;非那雄胺;芳香 化酶抑制劑;他莫昔芬;戈舍瑞林；甲磺酸伊馬替尼。
[0031 ]其他肺部疾病，如哮喘、反應(yīng)性氣道疾病、呼吸急促、纖維化肺疾病如特發(fā)性肺纖 維化和石棉沉著病、囊性纖維化、間質(zhì)性肺病、化學(xué)性肺炎、脫肩性間質(zhì)性肺炎、非特異性間 質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化、肺水腫、誤吸 (asp irat i on )、室息、氣胸、右向左分流、左向右分流、呼吸衰竭、肺炎、慢性阻塞性肺病、肺 氣腫、支氣管炎、支氣管肺發(fā)育不良、肺癌等，可以通過(guò)本文提供的裝置、方法和系統(tǒng)進(jìn)行治 療。這些疾病中的許多種可能涉及例如可以通過(guò)本文提供的裝置、方法和系統(tǒng)治療的支氣 管通暢的降低。
[0032]本公開(kāi)內(nèi)容的方面還提供了保持支氣管中的支氣管癌已被縮減的患者的支氣管 通暢的方法。將導(dǎo)管定位在患者的支氣管內(nèi)。用安置在導(dǎo)管遠(yuǎn)端上的注射針在縮減的支氣 管癌的位置處或該位置附近刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜和外膜中的一個(gè)或多個(gè)的靶區(qū) 域。并且，通過(guò)注射針向祀?yún)^(qū)域遞送一定量的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑。細(xì)胞毒 性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑的遞送量以治療有益量有效限制由于支氣管癌的復(fù)發(fā)引起的 復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。
[0033] 細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑通常包括紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，用于遞 送的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑可包括紫杉醇的品牌制劑Abraxane?。通常通 過(guò)使安置在定位的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張用注射針刺穿靶區(qū)域。可擴(kuò)張?jiān)梢?包括可膨脹球囊，并且使可擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張可包括使球囊膨脹，優(yōu)選地使用空氣，或者可替代 地或組合地使用鹽水或其他緩沖液。用于遞送的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑通常 具有在〇 ? 〇5mg/mL到2 ? 5mg/mL范圍內(nèi)，如小于或等于約1 ? 5mg/mL或0 ? 5mg/mL的濃度。注射針 可以包括35到45號(hào)針，優(yōu)選45號(hào)針。
[0034] 本公開(kāi)內(nèi)容的方面還提供了用于保持患者的支氣管通暢的治療劑。該治療劑可以 以有效限制復(fù)發(fā)性支氣管閉塞的治療有益量遞送。該治療劑可遞送至支氣管壁、支氣管的 粘膜下層、中膜或外膜中的一個(gè)或多個(gè)中。
[0035] 可將治療有益量的治療劑遞送至癌性腫瘤處或癌性腫瘤附近的部位。該癌性腫瘤 可包括支氣管癌、肉芽腫、纖維化，或良性或惡性結(jié)構(gòu)或變窄?？蓪⒅委熡幸媪康闹委焺┻f 送至可能在治療劑遞送之前已被縮減的癌性腫瘤處或該癌性腫瘤附近的部位。治療有益量 的治療劑可以有效防止癌性腫瘤的復(fù)發(fā)。
[0036] 可以通過(guò)針遞送治療有益量的治療劑，該針穿過(guò)支氣管的壁定位，使得針的孔定 位于支氣管外膜處或該外膜之外。該針可以包括35到45號(hào)針。
[0037] 可以通過(guò)對(duì)混合有診斷劑的治療劑進(jìn)行成像，或通過(guò)在治療劑遞送之前遞送診斷 劑而進(jìn)行成像來(lái)確認(rèn)治療劑對(duì)組織的滲透。
[0038] 治療劑可以通過(guò)推進(jìn)到支氣管中的導(dǎo)管來(lái)遞送。該導(dǎo)管可以在治療劑遞送之前定 位于支氣管壁和外膜的靶區(qū)域附近。該導(dǎo)管可包含安置在其遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)桶仓迷?該可擴(kuò)張?jiān)系尼槨Ｔ摽蓴U(kuò)張?jiān)梢栽谥委焺┻f送之前擴(kuò)張，以使針刺穿支氣管壁、粘 膜下層、中膜或外膜的靶區(qū)域。該可擴(kuò)張?jiān)砂膳蛎浨蚰?。該可膨脹球囊可以在不損 傷支氣管的情況下用2個(gè)大氣壓膨脹。該可膨脹球囊可以?xún)?yōu)選地用空氣膨脹，或者可替代地 或組合地可以用鹽水或其他緩沖液膨脹。
[0039]治療劑可包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑，如紫杉醇或Abraxane?。遞 送的治療劑可具有在0.05mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度，小于或等于約1.5mg/mL的濃度， 或小于或等于約〇.5mg/mL的濃度。
[0040]本公開(kāi)內(nèi)容的方面還提供了用于保持患者的支氣管通暢的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可包含治 療劑、配置為放置在患者的支氣管內(nèi)的導(dǎo)管、安置在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)?、安置在?dǎo) 管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)约榜詈现猎摽蓴U(kuò)張?jiān)系淖⑸溽?。該可擴(kuò)張?jiān)臄U(kuò)張可將 該注射針在垂直于導(dǎo)管縱軸的方向上推進(jìn)，以刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜和外膜中的一 個(gè)或多個(gè)的靶區(qū)域。該可擴(kuò)張?jiān)砂膳蛎浨蚰?，該球囊可以用空氣膨脹，或者可替?地或組合地用鹽水或其他緩沖液膨脹。當(dāng)針已經(jīng)刺穿靶區(qū)域時(shí)，該針可以將一定量的治療 劑遞送至靶區(qū)域，并且該量可以有效限制復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。靶區(qū)域可以在支氣管中先前 縮減的支氣管癌的位置處或該位置附近。遞送的治療劑的量可以通過(guò)治療有益量有效限制 由于支氣管癌的復(fù)發(fā)引起的復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。
[0041 ]治療劑可包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑，如紫杉醇或Abraxane?。遞 送的治療劑可具有在0.05mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度，小于或等于約1.5mg/mL的濃度， 或小于或等于約〇.5mg/mL的濃度。
【附圖說(shuō)明】
[0042]圖1A為適合在本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中使用的腔內(nèi)注射導(dǎo)管的示意性透視圖。
[0043]圖1B為沿圖1A的線1B-1B的剖視圖。
[0044] 圖1C為沿圖1A的線1C-1C的剖視圖。
[0045] 圖2A為圖1A-1C所示的導(dǎo)管在注射針展開(kāi)時(shí)的示意性透視圖。
[0046] 圖2B為沿圖2A的線2B-2B的剖視圖。
[0047] 圖3為根據(jù)本發(fā)明的方法，圖1A-1C的腔內(nèi)導(dǎo)管將治療劑注射到體腔周?chē)耐饽は?中的示意性透視圖。
[0048] 圖4為在本發(fā)明的方法中有用的腔內(nèi)注射導(dǎo)管的另一實(shí)施方式的示意性透視圖。
[0049] 圖5為在本發(fā)明的方法中有用的腔內(nèi)注射導(dǎo)管的又一個(gè)實(shí)施方式在插入到患者的 一個(gè)體腔中時(shí)的示意性透視圖。
[0050] 圖6為在本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中有用的針注射導(dǎo)管的透視圖。
[0051 ]圖7為圖6所示的導(dǎo)管在注射針為縮回配置時(shí)的剖視圖。
[0052]圖8為與圖7類(lèi)似的剖視圖，其示出了注射針橫向推進(jìn)到腔組織中以用于遞送根據(jù) 本發(fā)明的治療劑或診斷劑。
[0053]圖9A-9E為用于在較高模量的錨、框架或基底內(nèi)創(chuàng)建自支撐式低模量補(bǔ)丁的示例 性制造過(guò)程的剖視圖。
[0054]圖10A-10D為在本發(fā)明的方法中有用的腔內(nèi)注射導(dǎo)管的膨脹過(guò)程的剖視圖。
[0055] 圖11A-11C為在本發(fā)明的方法中有用的膨脹的腔內(nèi)注射導(dǎo)管的剖視圖，其說(shuō)明了 處理多種腔直徑的能力。
[0056] 圖12為包括支氣管B和氣管T的人呼吸系統(tǒng)的代表性管道的示意圖，根據(jù)本發(fā)明可 將藥劑遞送至這些管道周?chē)?br>[0057]圖13A為在豬的研究中，不同局部劑量的紫杉醇經(jīng)7天的紫杉醇血漿濃度的圖表。 [0058]圖13B為在豬的研究中，不同局部劑量的紫杉醇經(jīng)7天的紫杉醇血漿濃度的圖(AUC 曲線）。
[0059]圖14為在以注射部位為中心的4cm支氣管組織(2cm遠(yuǎn)端和2cm近端)上，第7天的平 均紫杉醇濃度的圖。
[0060] 圖15為在距注射部位最多6cm(在注射部位的遠(yuǎn)端ld= lcm與近端lp = lcm之間）處 的單個(gè)支氣管區(qū)段中的紫杉醇血漿水平的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0061] 通過(guò)示例的方式，前八張附圖示出了可以從本發(fā)明提供的雙模量球囊受益的針注 射導(dǎo)管。
[0062]如圖1A-2B所示，微制造的腔內(nèi)導(dǎo)管10包含具有致動(dòng)器主體12a和中央縱軸12b的 致動(dòng)器12。致動(dòng)器主體或多或少地形成C形輪廓，該輪廓具有基本沿其長(zhǎng)度方向延伸的開(kāi)口 或狹縫12d。如在下文中更詳細(xì)討論的，當(dāng)該致動(dòng)器處于未致動(dòng)狀態(tài)(收攏狀態(tài))時(shí)，微針14 被定位在該致動(dòng)器主體內(nèi)（圖1B)。當(dāng)致動(dòng)器被操作處于致動(dòng)狀態(tài)(張開(kāi)狀態(tài))時(shí)，微針移動(dòng) 至致動(dòng)器主體之外（圖2B)。
[0063] 致動(dòng)器可以在其近端12e和遠(yuǎn)端12f處分別被治療導(dǎo)管20的引導(dǎo)端16和尖端18加 帽。通過(guò)使用不透射線的涂層或標(biāo)記物，導(dǎo)管尖端充當(dāng)在體腔內(nèi)定位致動(dòng)器的工具。導(dǎo)管尖 端還在致動(dòng)器的遠(yuǎn)端12f?處形成密封。導(dǎo)管的引導(dǎo)端在致動(dòng)器的近端12e處提供必要的互連 體(流體、機(jī)械、電或光的）。
[0064] 扣環(huán)22a和22b分別位于致動(dòng)器的遠(yuǎn)端和近端。導(dǎo)管尖端連接至扣環(huán)22a，而導(dǎo)管引 導(dǎo)端連接至扣環(huán)22b?？郗h(huán)由薄的、10至100微米(Mi)量級(jí)的、大體上為柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展 的材料如派瑞林(C、D或N型)或金屬，例如，鋁、不銹鋼、金、鈦或鎢制成?？郗h(huán)在致動(dòng)器的各 端處形成柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的、大體呈"C"形的結(jié)構(gòu)。導(dǎo)管可以通過(guò)例如對(duì)焊、超聲波焊 接、整體聚合物包封或粘合劑如環(huán)氧樹(shù)脂連接至扣環(huán)。
[0065] 致動(dòng)器主體進(jìn)一步包含位于扣環(huán)22a與22b之間的中央可擴(kuò)張段24?？蓴U(kuò)張段24包 含用于在向該區(qū)域供應(yīng)激活流體時(shí)快速擴(kuò)張的內(nèi)部開(kāi)放區(qū)26。中央段24由薄的、半柔性但 相對(duì)不可擴(kuò)展的或柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的可擴(kuò)張材料如聚合物，例如，派瑞林(C、D或N型）、 硅酮、聚氨酯或聚酰亞胺制成。在致動(dòng)時(shí)，中央段24是可擴(kuò)張的，有點(diǎn)像球囊裝置。
[0066]在向開(kāi)放區(qū)26施加激活流體時(shí)，中央段能夠承受最高約200psi的壓力。制備中央 段的材料是柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的或半柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的，這是因?yàn)樵趶拈_(kāi)放區(qū)26中 去除激活流體時(shí)，該中央段基本回到其原始的構(gòu)型和取向（未致動(dòng)的狀態(tài)）。因此，在這個(gè)意 義上，中央段非常不像沒(méi)有固有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的球囊。
[0067]致動(dòng)器的開(kāi)放區(qū)26連接至從導(dǎo)管的引導(dǎo)端延伸至致動(dòng)器近端的遞送管道、管或流 體通道28。激活流體經(jīng)由遞送管供應(yīng)至開(kāi)放區(qū)。遞送管可以由Teflon?或其他惰性塑料構(gòu) 建。激活流體可以是鹽水溶液或不透射線的染料。
[0068]微針14可以大致位于中央段24的中間。然而，如下文討論的，這不是必要的，特別 是在使用多個(gè)微針時(shí)。微針貼附至中央段的外表面24a。微針通過(guò)粘合劑如氰基丙烯酸酯貼 附至表面24a?；蛘?，微針可以通過(guò)金屬的或聚合物的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)30(見(jiàn)圖4)連接至表面24a， 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)30自身通過(guò)粘合劑貼附至表面24a。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以由例如鋼或尼龍制成。
[0069 ]微針包含銳利尖端14a和桿狀體14b。微針尖端可以提供插入邊或點(diǎn)。桿狀體14b可 以是中空的，并且尖端可以具有允許向患者注射藥物或藥品的出口端14c。然而，微針并非 必須是中空的，因?yàn)樗梢韵裆窠?jīng)探針一樣配置以完成其他任務(wù)。
[0070] 如所示的，微針從表面24a近乎垂直地延伸。因此，如所述的，微針將基本垂直于其 所插入的腔的軸移動(dòng)，以使得能夠直接刺穿或刺破體腔壁。
[0071] 微針進(jìn)一步包含藥物或藥品供應(yīng)管道、管或流體通道14d，其使該微針與在導(dǎo)管引 導(dǎo)端處的適當(dāng)流體互連體流體連通。該供應(yīng)管可以與桿狀體14b-體成型，或者它可以成型 為單獨(dú)的部件，之后通過(guò)例如粘合劑如環(huán)氧樹(shù)脂連接至桿狀體。
[0072] 針14可以是30號(hào)或者更小的鋼針。或者，微針可以由聚合物、其他金屬、金屬合金 或半導(dǎo)體材料微制造而成。例如，該針可以由派瑞林、硅或玻璃制成。微針和制造方法在轉(zhuǎn) 讓給本申請(qǐng)的受讓人的、于2001年6月8日提交的標(biāo)題為"Microfabricated Surgical Device"的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)09/877,653中進(jìn)行了描述，其全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。 [0073]使用時(shí)，將導(dǎo)管20通過(guò)身體的開(kāi)口（例如，對(duì)于支氣管及鼻竇治療）或通過(guò)經(jīng)皮穿 刺部位(例如，對(duì)于動(dòng)脈或靜脈治療)插入，并在患者體內(nèi)通道32內(nèi)移動(dòng)直至到達(dá)特定的革巴 區(qū)域34(見(jiàn)圖3)。靶區(qū)域34可以是組織損傷的部位，或者更通常地，其將鄰近該部位，通常在 100mm以?xún)?nèi)或更近，以允許治療劑或診斷劑的迀移。如在基于導(dǎo)管的介入性程序中公知的， 導(dǎo)管20可以沿著先前已經(jīng)插入患者中的導(dǎo)絲36。任選地，導(dǎo)管20還可以沿著先前插入的、包 圍導(dǎo)絲的引導(dǎo)導(dǎo)管(未示出）的路徑。
[0074]在導(dǎo)管20的操縱過(guò)程中，可以使用熒光檢查或磁共振成像(MRI)的公知方法來(lái)對(duì) 導(dǎo)管進(jìn)行成像并幫助致動(dòng)器12和微針14在靶區(qū)域定位。當(dāng)導(dǎo)管被引導(dǎo)至患者體內(nèi)時(shí)，微針 保持張開(kāi)或保持在致動(dòng)器主體內(nèi)，使得不會(huì)對(duì)體腔壁造成創(chuàng)傷。
[0075]在定位于靶區(qū)域34后，終止導(dǎo)管的移動(dòng)，并向致動(dòng)器的開(kāi)放區(qū)26供應(yīng)激活流體，使 得可擴(kuò)張段24快速?gòu)堥_(kāi)，從而使微針14在與致動(dòng)器主體12a的中心縱軸12b基本垂直的方向 上移動(dòng)，以刺穿體腔壁32a。微針從其收攏狀態(tài)到其展開(kāi)狀態(tài)可能僅僅耗費(fèi)約100毫秒到五 秒。
[0076] 在扣環(huán)22a和22b處的致動(dòng)器端保持固定于導(dǎo)管20。因此，它們?cè)谥聞?dòng)期間不變形。 由于致動(dòng)器從收攏結(jié)構(gòu)開(kāi)始，因此其所謂的孕含（pregnant)形狀可以以不穩(wěn)定的屈曲 (buckling)模式存在。在致動(dòng)時(shí)，這種不穩(wěn)定性可以使微針近似垂直于致動(dòng)器主體的中心 軸大尺度運(yùn)動(dòng)，使得在沒(méi)有大動(dòng)量轉(zhuǎn)移的情況下快速刺穿體腔壁。因此，在對(duì)周?chē)M織造成 非常小的傷害的情況下產(chǎn)生了微尺度的開(kāi)口。而且，由于動(dòng)量轉(zhuǎn)移相對(duì)較小，因此在致動(dòng)和 刺穿期間僅需要微不足道的偏向力來(lái)使導(dǎo)管和致動(dòng)器保持就位。
[0077] 事實(shí)上，微針孔隨著這樣的力行進(jìn)，使得其可以進(jìn)入體腔組織32b以及體腔周?chē)?外膜、中膜或內(nèi)膜。另外，由于致動(dòng)器在致動(dòng)前是"?？康?或停止的，因此獲得了更加精確 的放置以及對(duì)體腔壁穿入的控制。
[0078] 在微針致動(dòng)以及藥劑通過(guò)微針向靶區(qū)域遞送之后，將激活流體從致動(dòng)器的開(kāi)放區(qū) 26中排空，使得可擴(kuò)張段24回到其原始的收攏狀態(tài)。這也使得微針從體腔壁抽出。被抽出的 微針再次被致動(dòng)器封裝。
[0079] 可以將各種微制造的裝置整合到針、致動(dòng)器和導(dǎo)管中，以用于計(jì)量流量、捕獲生物 組織樣品和測(cè)量pH。例如，裝置10可以包括用于測(cè)量穿過(guò)微針的流動(dòng)以及所部署的藥物的 pH的電子傳感器。裝置10還可以包括用于定位血管壁的血管內(nèi)超聲傳感器(IVUS)以及如本 領(lǐng)域公知的用于觀察靶區(qū)域的光纖。對(duì)于這樣的完整系統(tǒng)，提供了高完整性的電、機(jī)械和流 體連接，以可靠地傳輸電力、能量和藥物或生物劑。
[0080] 舉例來(lái)說(shuō)，微針可以具有約200到3，000微米(Ml)的總長(zhǎng)度。桿狀體14b和供應(yīng)管 14d的內(nèi)部截面尺寸可以是20至250um的量級(jí)，而管和桿狀體的外部截面尺寸可為約100到 500wii。致動(dòng)器主體的總長(zhǎng)度可以為約5到50毫米(mm)，而致動(dòng)器主體的外部和內(nèi)部截面尺 寸可以分別為約0.4到4mm以及0.5到5mm。致動(dòng)器的中央段張開(kāi)的間隙或狹縫可以具有約4-40mm的長(zhǎng)度和約50-500M1的截面尺寸。激活流體的遞送管的直徑可以為約lOOwii。導(dǎo)管大小 可以為1 ? 5到15弗倫奇(French，F(xiàn)r) 〇
[0081] 本發(fā)明的變型包括帶有用于激活流體的單個(gè)供應(yīng)管的多屈曲致動(dòng)器。多屈曲致動(dòng) 器包含可以插入到腔壁中或通過(guò)腔壁以在不同位置或時(shí)間提供注射的多個(gè)針。
[0082]例如，如圖4所示，致動(dòng)器120包含位于沿中央可擴(kuò)張段240的長(zhǎng)度或縱向維度的不 同點(diǎn)處的微針140和142。選擇激活流體的操作壓力，使得微針同時(shí)移動(dòng)。或者，可以選擇激 活流體的壓力，使得微針140在微針142之前移動(dòng)。
[0083] 特別地，微針140位于可擴(kuò)張段240的一部分處(較低的激活壓力），對(duì)于相同的激 活流體壓力，該部分將在微針142所在的可擴(kuò)張段的那部分(較高的激活壓力）之前向外屈 曲。因此，例如，如果可擴(kuò)張段240的開(kāi)放區(qū)內(nèi)的激活流體的操作壓力為2鎊/平方英寸 (psi)，則微針140將在微針142之前移動(dòng)。只有當(dāng)操作壓力增加至例如4psi時(shí)，微針142才會(huì) 移動(dòng)。因此，該操作模式提供了分階段的屈曲，其中微針140在時(shí)間t和壓力 P1時(shí)移動(dòng)，而微 針142在時(shí)間t2和P2時(shí)移動(dòng)，其中tl和P1分別小于t2和P2。
[0084] 這類(lèi)分階段的屈曲還可以在中央段240的不同部分處提供有不同的氣動(dòng)或液壓連 接，其中每個(gè)部分均包含單獨(dú)的微針。
[0085] 而且，如圖5所示，可以構(gòu)建致動(dòng)器220，使得其針222和224A在不同的方向上移動(dòng)。 如所示的，在致動(dòng)時(shí)，針以彼此成約90°的角度移動(dòng)，以刺穿腔壁的不同部分?；蛘撸?24B (如以虛線示出的）可以被布置成以與針224A成約180°的角度移動(dòng)。
[0086] 上述導(dǎo)管設(shè)計(jì)和其變化在公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?003/005546和2003/0055400中 進(jìn)行了描述，該專(zhuān)利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。轉(zhuǎn)讓給本申請(qǐng)的受讓人的、共 同未決的申請(qǐng)?zhí)?0/350,314描述了通過(guò)直接注射到心臟的外膜和心包組織中而遞送的物 質(zhì)快速且均勻地分布在心臟組織內(nèi)，甚至分布至遠(yuǎn)離注射部位的位置的能力。該共同未決 的申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容也通過(guò)引用并入本文。下文將描述適合于遞送本發(fā)明的治療劑或診 斷劑的替代性針導(dǎo)管設(shè)計(jì)。該特定的導(dǎo)管設(shè)計(jì)在2003年3月19日提交的共同未決的申請(qǐng)10/ 397,700(代理人卷號(hào)021621-001500US)中描述并請(qǐng)求保護(hù)，該申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引 用并入本文。
[0087] 現(xiàn)參考圖6,根據(jù)本發(fā)明的原理構(gòu)建的針注射導(dǎo)管310包含具有遠(yuǎn)端314和近端316 的導(dǎo)管主體312。通常，將在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端鼻部352中提供導(dǎo)絲腔313,然而經(jīng)導(dǎo)絲和不需要放 置導(dǎo)絲的實(shí)施方式也將在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雙端口集管器(hub)320附接至導(dǎo)管主體312的 近端316,并包含用于例如采用注射器324遞送液壓流體的第一端口 322和用于例如采用注 射器328遞送藥劑的第二端口 326?？赏鶑?fù)運(yùn)動(dòng)的可偏轉(zhuǎn)的針330安裝在導(dǎo)管主體312的遠(yuǎn)端 附近，并在圖6中以其橫向推進(jìn)的構(gòu)型示出。
[0088] 現(xiàn)參考圖7,導(dǎo)管主體312的近端314具有容納針330、可往復(fù)運(yùn)動(dòng)的活塞338和液壓 流體遞送管340的主腔336?；钊?38被安裝成在軌道342上滑動(dòng)并固定附接至針330。因此， 通過(guò)將加壓的液壓流體通過(guò)腔341管340遞送到波紋管結(jié)構(gòu)344內(nèi)，活塞338可以朝向遠(yuǎn)端尖 端軸向推進(jìn)，以便使針穿過(guò)在導(dǎo)管鼻部352中形成的偏轉(zhuǎn)路徑350。
[0089] 如圖8中可見(jiàn)，可以以常規(guī)方式經(jīng)導(dǎo)絲GW將導(dǎo)管310定位在冠狀血管BV中。當(dāng)其存 在于血管中時(shí)，活塞338的遠(yuǎn)端推進(jìn)使針330推進(jìn)至鄰近導(dǎo)管的腔組織T中。然后，如圖8所 示，可以采用注射器328通過(guò)端口 326引入治療劑或診斷劑，以便在心臟組織中引入一股 (plume)藥劑P。如上所述，這股藥劑P將鄰近于或位于組織損傷區(qū)域內(nèi)。
[0090] 針330可以延伸導(dǎo)管主體312的整個(gè)長(zhǎng)度，或者更通常地，將僅僅部分延伸至管340 中的治療劑或診斷劑遞送腔337中。針的近端可以與腔337形成滑動(dòng)密封，以允許藥劑通過(guò) 針的加壓遞送。
[0091] 針330將由彈性材料，通常由彈性或超彈性金屬(通常為鎳鈦諾(nitinol)或其他 超彈性金屬)構(gòu)成。或者，針330可以由不可彈性變形或可鍛的金屬形成，該金屬在其通過(guò)偏 轉(zhuǎn)路徑時(shí)成形。然而，不可彈性變形的金屬的使用是不太優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣的金屬在其通過(guò) 偏轉(zhuǎn)路徑后通常將不保持其伸直的構(gòu)型。
[0092] 波紋管結(jié)構(gòu)344可以通過(guò)將派瑞林或另一種保形聚合物層沉積到心軸上、然后將 聚合物殼結(jié)構(gòu)內(nèi)的心軸溶解而制成?；蛘撸y管344可以由用于形成球囊結(jié)構(gòu)的彈性體材 料制成。在進(jìn)一步的備選方案中，可以在波紋管之中、之上或上方使用彈簧結(jié)構(gòu)，以便在其 中不存在加壓的液壓流體的情況下驅(qū)使波紋管至閉合位置。
[0093] 如圖8中所示，在治療物質(zhì)通過(guò)針330遞送后，使針縮回并將導(dǎo)管重新定位以用于 進(jìn)一步的藥劑遞送或撤回。在一些實(shí)施方式中，將簡(jiǎn)單地通過(guò)從波紋管344中抽吸液壓流體 而使針縮回。在其他實(shí)施方式中，針縮回可以由例如鎖定在活塞338的遠(yuǎn)纟而面與遠(yuǎn)纟而尖立而 352(未示出）的近端壁之間的回位彈簧輔助，和/或由附接至活塞并運(yùn)動(dòng)通過(guò)腔341的牽引 線輔助。
[0094]圖9A-9E示出了根據(jù)本發(fā)明的原理制造雙模量球囊結(jié)構(gòu)或錨定膜結(jié)構(gòu)的示例性過(guò) 程。該制造過(guò)程的第一步在圖9A中示出，其中低模量的"補(bǔ)丁"或膜材料400在可去除的（例 如，可溶解的）基底401與402之間成層。基底401覆蓋補(bǔ)丁400的一個(gè)整面，而基底402僅覆蓋 對(duì)立面的一部分，留下在外周附近的暴露邊緣或邊界區(qū)域。
[0095]在圖9B中，將一層"柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的"材料403沉積到圖9A的三明治結(jié)構(gòu)的 一側(cè)上，以提供附接低模量補(bǔ)丁的框架。該材料可以是例如派瑞林N、C或D，但它也可以是許 多其他聚合物或金屬中的一種。當(dāng)該柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的材料是派瑞林并且該補(bǔ)丁材料 是硅酮或硅氧烷聚合物時(shí)，層之間形成化學(xué)機(jī)械鍵，從而在兩種材料之間形成強(qiáng)力且無(wú)泄 漏的接頭。在兩種材料之間形成的接頭通常具有至少〇.〇5N/mm 2,通常至少0.1N/mm2并且通 常至少0.2N/mm2的剝離強(qiáng)度或界面強(qiáng)度。
[0096]在圖9C中，"柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的"框架或錨定材料403已經(jīng)被修剪或刻蝕，以暴 露基底材料402使得其可以被去除。材料401和402可以是可通過(guò)許多化學(xué)溶劑中的一種去 除的可溶性聚合物。在圖9D中，材料401和402已經(jīng)通過(guò)溶解去除，留下邊對(duì)邊接合的材料 400和403,從而在通常柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的材料403的框架內(nèi)形成低模量或彈性體的補(bǔ) 丁400。
[0097] 如圖9E所示，當(dāng)向該結(jié)構(gòu)的一側(cè)405施加正壓力+AP時(shí)，不可擴(kuò)展的框架403僅略 微變形，而彈性體補(bǔ)丁 400變形要多得多。低模量材料具有的材料模量可以常常低于高模量 材料的材料模量，并且通常在〇. 1到1，〇〇〇MPa的范圍內(nèi)，更通常地在1到250MPa的范圍內(nèi)。高 模量材料可以具有在1到50,000MPa的范圍內(nèi)，更通常地在10到10,000MPa的范圍內(nèi)的材料 模量。在這兩種情況下，材料厚度均可以在約1微米到數(shù)毫米的范圍內(nèi)，這取決于期望產(chǎn)品 的最終大小。對(duì)于多數(shù)體腔的治療，兩個(gè)材料層402和403的厚度在10微米到2mm的范圍內(nèi)。 [0098] 參考圖10A-10D，圖9A-9D的彈性體補(bǔ)丁被整合到圖1-5的腔內(nèi)導(dǎo)管中。在圖10A-10D中以逐漸升高的壓力的順序顯示了這種結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性加壓。在圖10A中，球囊放置在體 腔L內(nèi)。根據(jù)特定腔的解剖學(xué)，腔壁W將腔與腔周組織T或外膜A*分開(kāi)。該壓力是中性的，并且 不可擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)形成與圖1中的相似的U形內(nèi)卷球囊12,針14封裝在該球囊中。盡管該示意 圖中示出了針，但可以將針替換為其他工作元件，包括切割刀片、激光器或光纖尖端、射頻 發(fā)射器或其他結(jié)構(gòu)。然而，對(duì)于所有這些結(jié)構(gòu)，彈性體補(bǔ)丁400通常將安置在內(nèi)卷球囊12上 與針14相對(duì)的一側(cè)。
[0099] 球囊12的致動(dòng)隨著正壓加壓而發(fā)生。在圖10B中，加入壓力(+APi)，這開(kāi)始使柔性 但相對(duì)不可擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)變形，從而使球囊內(nèi)卷(involution)開(kāi)始其朝向圓形壓力容器的較 低能態(tài)的逆轉(zhuǎn)。在圖10C中的更高壓力+AP2下，柔性但相對(duì)不可擴(kuò)展的球囊材料已經(jīng)達(dá)到 其圓形形狀并且彈性體補(bǔ)丁已經(jīng)開(kāi)始伸展。最終，在圖10D中在更高壓力+AP 3下，彈性體補(bǔ) 丁已經(jīng)伸展開(kāi)以適應(yīng)完全的腔直徑，從而為針尖端提供反向力，并使針滑動(dòng)通過(guò)腔壁并進(jìn) 入外膜中。在該圖中涉及的體腔的典型尺寸為〇. 1_到50mm，更通常為0.5mm到20mm，最通常 為1mm到10mm。腔與外膜之間的組織的厚度通常為0.001mm到5mm，更通常為0.01mm到2mm，最 通常為0.05mm到1mm?？捎糜谝鹎蚰抑聞?dòng)的壓力+AP通常在0.1個(gè)大氣壓到20個(gè)大氣壓的 范圍內(nèi)，更通常在〇.5到20個(gè)大氣壓的范圍內(nèi)，并且通常在1到10個(gè)大氣壓的范圍內(nèi)。
[0100]如圖11A-11C所示，在此形成的雙模量結(jié)構(gòu)提供了腔內(nèi)醫(yī)療裝置的低壓（即，在可 能損傷身體組織的壓力以下)致動(dòng)，以使工作元件如針與腔壁接觸或通過(guò)腔壁。通過(guò)恒壓膨 脹，彈性體材料將符合腔直徑以提供完全的并置。在圖11A、11B和11C中的三種不同的腔直 徑下使雙模量球囊12膨脹至壓力+AP 3。補(bǔ)丁 400的逐漸變大的膨脹提供了針通過(guò)血管壁的 最佳并置，而不論直徑如何。因此，創(chuàng)建了一種可變直徑系統(tǒng)，其中同一導(dǎo)管可以在整個(gè)身 體中在一定直徑范圍內(nèi)的腔中應(yīng)用。這是有用的，因?yàn)槎鄶?shù)醫(yī)療產(chǎn)品在其可能應(yīng)用的腔方 面有非常嚴(yán)格的約束限制(通常在〇.5mm內(nèi)）。如本發(fā)明中描述的系統(tǒng)可以適應(yīng)其適用的腔 直徑的若干毫米的可變性。
[0101]現(xiàn)參考圖12,可以根據(jù)本發(fā)明處理的體腔、管道、血管和腔器官存在于呼吸系統(tǒng) 中。可以如上所述將導(dǎo)管400引入到在治療上感興趣的區(qū)域。在該位置，將針展開(kāi)穿過(guò)管道 壁并遞送藥物。本發(fā)明特別感興趣的是，可以部署藥物以減少例如哮喘患者或支氣管癌已 被縮減的患者的肺中的高縮窄性平滑肌，其中導(dǎo)管通常穿過(guò)支氣管鏡402遞送（圖12)。而 且，可以將抗癌治療劑遞送至位于管道附近或周?chē)哪[瘤中（即，肺中），導(dǎo)管可以通過(guò)該管 道引入并展開(kāi)?？梢詫⒖拱┲委焺┻f送至支氣管中的腫瘤或腫瘤部位，以縮減腫瘤或防止 腫瘤在腫瘤部位的復(fù)發(fā)?？梢灾委煻喾N支氣管腫瘤，例如，氣道中支氣管組織的可清創(chuàng)的 (debridable)腫瘤，機(jī)械腫瘤清創(chuàng)術(shù)對(duì)其不可行的肺葉氣道狹窄，以及機(jī)械腫瘤清創(chuàng)術(shù)對(duì) 其不可行的非本征氣道狹窄（因?yàn)闄C(jī)械清創(chuàng)術(shù)可能會(huì)破壞氣道）。
[0102] 實(shí)驗(yàn)研究
[0103]來(lái)自臨床前研究的數(shù)據(jù)提示，采用本文所述的安裝有注射針的球囊將紫杉醇以 0.5mg/mL的劑量注射到支氣管外膜中是安全的。這些研究證明了在沒(méi)有可觀察到的全身或 局部實(shí)質(zhì)毒性的情況下在支氣管的壁內(nèi)達(dá)到治療劑的高局部濃度的能力。
[0104]紫杉醇是在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的可商購(gòu)的通用治療劑。其為無(wú) 色透明、微粘的液體，并且每lmL溶液的制劑含有6mg的活性藥物成分紫杉醇。紫杉醇在全球 范圍內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌以及AIDS相關(guān)的卡波西肉瘤，并且 作為獲得必要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的一部分已廣泛地進(jìn)行了臨床前和臨床研究。通常，它以根 據(jù)輸注持續(xù)時(shí)間在135到175mg/m 2范圍內(nèi)的劑量，通過(guò)數(shù)小時(shí)的靜脈內(nèi)輸注全身施用。與全 身施用相關(guān)的不良藥物反應(yīng)是公知的。
[0105] 不僅針對(duì)所批準(zhǔn)的適應(yīng)證，而且針對(duì)其他適應(yīng)證，對(duì)通用和專(zhuān)有紫杉醇制劑進(jìn)行 了廣泛的研究。紫杉醇是一種抗微管劑，其促進(jìn)從微管蛋白二聚體組裝微管并通過(guò)防止解 聚而使微管穩(wěn)定化。該穩(wěn)定性導(dǎo)致抑制微管網(wǎng)絡(luò)的正常動(dòng)態(tài)重新組織化，該重新組織化對(duì) 于重要的間期和有絲分裂細(xì)胞功能是必需的。此外，紫杉醇誘導(dǎo)微管在整個(gè)細(xì)胞周期中的 異常排列或"束"以及微管在有絲分裂期間的多個(gè)星體(aster)。因此，紫杉醇抑制正常的細(xì) 胞增殖。
[0106] 紫杉醇可在不同實(shí)體瘤的治療中使用。單獨(dú)的紫杉醇(通用和專(zhuān)有制劑)用作針對(duì) 卵巢癌、乳腺癌、肺癌和其他類(lèi)型癌癥的一線和二線治療。它還與卡鉑和其他藥劑聯(lián)合使 用。
[0107] 紫杉醇的全身施用可以導(dǎo)致對(duì)正常組織的毒性。紫杉醇是一種化療劑，因此它可 以對(duì)周?chē)窠?jīng)造成不同嚴(yán)重程度的毒性效應(yīng)。周?chē)窠?jīng)病變可以是劑量限制性副作用。
[0108] 作為在美國(guó)（NDA 020262)和世界范圍內(nèi)獲得上市許可的一部分，紫杉醇已經(jīng)得到 廣泛研究，并且目前正在研究它的其他適應(yīng)證以及與新發(fā)現(xiàn)的藥劑(NCT00021060)的組合。 截至2013年6月，在www. clinical trials, gov上列出了超過(guò)1900項(xiàng)涉及紫杉醇的研究，其中 396項(xiàng)在肺癌中研究紫杉醇，并且其中的71項(xiàng)目前正在招募患者。目前招募研究中的三十二 (32)項(xiàng)正在招收患有IV期肺癌的患者。這證明了紫杉醇作為肺癌治療劑的臨床需求。同時(shí)， 存在已經(jīng)積累多年的紫杉醇的龐大的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。
[0109] 在進(jìn)行的臨床前研究中，采用可從Mercator Medsystems,San Leandro,CA獲得的 Blowfish經(jīng)支氣管微輸注導(dǎo)管（Blowfish Transbronchial Micro-Infusion Catheter)遞 送紫杉醇，該Blowfish經(jīng)支氣管微輸注導(dǎo)管是可商購(gòu)的，并旨在將指示或標(biāo)記用于氣道、氣 管或支氣管遞送的治療劑和診斷劑遞送至氣道樹(shù)的選定和次選區(qū)域內(nèi)。
[0110] 通用紫杉醇(泰素(Taxo 1))研究
[0111] 采用10頭豬和兩種紫杉醇濃度進(jìn)行了 GLP研究。在該研究的條件下，采用Mercator Blowfish經(jīng)支氣管微輸注導(dǎo)管將鹽水(安慰劑)或0.4和1.5mg/mL紫杉醇(PTX)注射至約克 夏(Yorkshire)豬的支氣管外膜被動(dòng)物良好耐受。除了施用1.5mg/mL PTX輸注液的一只動(dòng) 物對(duì)PTX或賦形劑(克列莫佛EL(Crem〇ph〇r EL))有瞬時(shí)反應(yīng)之外，在臨床觀察、體重和臨床 病理學(xué)結(jié)果中均不存在其他與輸注或PTX相關(guān)的異常。28天后的顯微鏡評(píng)價(jià)與在鹽水對(duì)照、 低劑量(〇. 5mg/mL)和高劑量（1.5mg/mL)PTX組之間相當(dāng)?shù)挠欣植拷M織反應(yīng)相關(guān)。損傷是 不存在到可忽略的，并且在治療組與對(duì)照組之間是相當(dāng)?shù)?。上皮損失在各組中是可忽略的， 并且纖維蛋白/腔出血/血栓是不存在到可忽略的。與治療有關(guān)的炎癥也是不存在到可忽略 的，并且存在的最少量的淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是正常BALT的一部分。來(lái)自安慰劑對(duì)照組的一個(gè) 單獨(dú)的雌性動(dòng)物表現(xiàn)出與PTX無(wú)關(guān)的多灶性肺炎及輕度支氣管炎癥，并且可能是由支氣管 鏡檢查程序單獨(dú)引起的或者是由于感染性吸入劑或非感染性吸入病因?qū)W導(dǎo)致的。
[0112] 如圖13A和13B所示，PTX不存在于對(duì)照動(dòng)物的血漿中，但在兩個(gè)藥物組的血漿樣品 中測(cè)量到PTX，直到120小時(shí)（第5天）。在輸注后28天在任何動(dòng)物中均沒(méi)有檢測(cè)到PTX。對(duì)于 0.5!1^組（在10.3±0.6次輸注中平均總劑量為5.2±0.311^)41](： (()-5(?計(jì)算為122±151^*11/ mL，而對(duì)于1.5mg組（總劑量為每只動(dòng)物15mg)為320±61ng*h/mL。這些AUC (〇-5d)水平符合由 紫杉醇包裝插頁(yè)確定的接受標(biāo)準(zhǔn)，該插頁(yè)描述了對(duì)于經(jīng)24小時(shí)施用的135mg/m 2劑量，AUC (〇-〇〇)為6，300ng*h/mL。
[0113] 紫杉醇組織濃度:收集支氣管組織以進(jìn)行組織PTX分析。圖14示出了以注射部位為 中心的4cm支氣管組織（2cm遠(yuǎn)端和2cm近端）上第7天的平均紫杉醇濃度(nM)。每個(gè)劑量組 (低、中和高劑量）中前兩個(gè)遠(yuǎn)端和前兩個(gè)近端區(qū)段中的平均紫杉醇濃度分別為35±15nM (從 14.7nM 到 50.4nM)、86±33nM(W26.7n]\@IJ122.1nMWP94±67nM(W47.1n]\@IJ141.4nM)。 由于藥物在第7天以這些濃度存在，因此這些藥物組織水平高于文獻(xiàn)中報(bào)道的、如果存在96 小時(shí)則有效抑制癌細(xì)胞系如H358和H460的10-30nM值[Zou等人，2004]。在每個(gè)劑量組中，存 在一個(gè)所有收集的遠(yuǎn)端和近端樣品均得到分析的注射部位(圖15)。對(duì)于圖15中不存在柱條 的區(qū)段，其并不是零測(cè)量值，而是缺少與省略的柱條對(duì)應(yīng)的組織樣品。
[0114] 通過(guò)回顧組織結(jié)果，結(jié)合血漿濃度數(shù)據(jù)，可以得出這樣的結(jié)論:甚至在28天后，紫 杉醇仍存在于0.5和1.5mg/mL紫杉醇組的支氣管組織中，而同時(shí)在所有組中局部組織反應(yīng) 均是輕度到可忽略的。
[0115] 紫杉醇體內(nèi)遞送至豬支氣管外膜后一周的組織病理學(xué)和藥物組織濃度：
[0116] 在豬模型中7天后，在每個(gè)注射部位0.05mg和每個(gè)注射部位0.5mg的劑量下，采用 用于紫杉醇遞送的Mercator Blowfish經(jīng)支氣管微輸注導(dǎo)管對(duì)支氣管壁的處理與淋巴細(xì)胞 反應(yīng)和輕度炎癥的跡象有關(guān)，然而這些劑量與損傷的跡象無(wú)關(guān)。特別地，不存在腔血栓支氣 管損傷和最少的上皮損失的跡象。
[0117]在所測(cè)試的最高劑量(2.5mg/mL，即每個(gè)注射部位5mg)下，存在支氣管軟骨、支氣 管周?chē)M織和肺實(shí)質(zhì)的多灶性顯著亞急性壞死，并伴有中度相關(guān)炎癥。該組中的平均支氣 管損傷是中度的（即，撕裂的平滑肌），而腔血栓和上皮損失總體上是最少的。
[0118] 血漿紫杉醇濃度隨時(shí)間降低。在低劑量(0.05mg/部位，即總共注射0.65mg紫杉醇） 和中劑量(〇. 5mg/部位，即總共注射6.5mg紫杉醇）的豬中，在第7天血漿紫杉醇濃度低于本 方法的定量極限（1^ = 0.031^/1111)。在高劑量動(dòng)物(每個(gè)部位511^紫杉醇，總共注射2511^紫 杉醇）中，甚至在第7天，紫杉醇血漿濃度仍處于可檢測(cè)的水平(在0.124ng/mL)。
[0119] 紫杉醇血漿濃度的曲線下面積(AUC):低劑量(總共0.65mg紫杉醇)和中劑量(總共 6 ? 5mg紫杉醇）的AUC驗(yàn)分別為18 ? 46ng*h/mL和255 ? 5ng*h/mL，而高劑量豬的AUC嚴(yán)冬為 740.40ng*h/mL。這些值低于已在FDA批準(zhǔn)的泰素(NDA 020262)的包裝插頁(yè)中針對(duì)靜脈內(nèi)施 用的紫杉醇所報(bào)告的：在6，300到15，007ng*h/mL之間的AUC(Q-〇〇)。由于局部給藥導(dǎo)致比目前 批準(zhǔn)的劑量更低的全身性暴露，因此預(yù)期沒(méi)有新的全身性毒性作用。
[0120] 應(yīng)注意，根據(jù)文獻(xiàn)中的各項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)濃度在20nM左右的紫杉醇有效抑制癌細(xì)胞 系如H358和H460。每個(gè)劑量組(低、中和高劑量）中前兩個(gè)遠(yuǎn)端和前兩個(gè)近端區(qū)段中的平均 紫杉醇濃度分別為35 ± 15nM、86 ± 33nM和94 ± 67nM。由于藥物在第7天時(shí)以這些濃度存在， 因此這些藥物組織水平很可能高于文獻(xiàn)中報(bào)道的、如果存在96小時(shí)則有效抑制癌細(xì)胞系如 H358 和 H460 的 10-30nM 值。
[0121] 上述數(shù)據(jù)表明，采用Blowfish導(dǎo)管遞送0.05和0.5mg/mL劑量水平的紫杉醇是安全 的。發(fā)現(xiàn)注射2mL 2.5mg/mL的紫杉醇，即每個(gè)部位注射5mg紫杉醇，導(dǎo)致可能被認(rèn)為是劑量 限制性毒性的局部不良反應(yīng)。對(duì)于低和中劑量，血漿紫杉醇水平在7天內(nèi)降低至本發(fā)明方法 的L0Q以下，而對(duì)于高劑量，到7天時(shí)仍保持在L0Q以上。組織紫杉醇濃度數(shù)據(jù)表明，支氣管外 膜中存在癌癥抑制水平的充足的藥物，然而在任何的研究濃度下均沒(méi)有觀察到全身性毒 性。
[0122] Abrax:a：ne_? 研究
[0123]進(jìn)行了采用〇. 5mg/mL Abraxane? (專(zhuān)有紫杉醇制劑）代替采用克列莫佛el配制 的泰素即通用紫杉醇的研究。這些1天、7天和20天研究也表明，將紫杉醇活性成分注射到支 氣管壁中是安全的，并在所分析的所有時(shí)間點(diǎn)均得到化療濃度。對(duì)紫杉醇輸注的局部組織 反應(yīng)是可忽略的，并且在紫杉醇注射的區(qū)段中沒(méi)有損傷或上皮損失。炎癥和出血/纖維蛋 白/血栓的病灶所見(jiàn)即便在最差的情況下也是平均為輕度的。在紫杉醇注射的區(qū)段中超過(guò)1 天時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)損傷或上皮損失。
[0124] 研究結(jié)論
[0125] 這些研究表明：（1 )Blowf ish導(dǎo)管注射是安全的；（2)以1.5mg/mL或更低的劑量向 支氣管壁中注射紫杉醇是安全的；（3)對(duì)于通用紫杉醇直到7天并且對(duì)于Abraxane?直到 20天，紫杉醇的組織水平保持在癌癥抑制水平。因此，
【申請(qǐng)人】認(rèn)為，紫杉醇適合于通過(guò)在氣 道壁中局部遞送來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌，建議劑量為1.5mg/mL，總共1.5mg/受試者。
[0126] 盡管上文是對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的完整描述，但可以采用多種替換、修改和等 同方案。因此，上述說(shuō)明不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書(shū)限 定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種保持患者支氣管的支氣管通暢的方法，該方法包括： 將一定量的治療劑遞送至支氣管周?chē)慕M織，其中所述量以治療有益量有效限制復(fù)發(fā) 性支氣管閉塞，并且其中遞送包括將所述量的治療劑注射到支氣管壁、支氣管的粘膜下層、 中膜或外膜中的一個(gè)或多個(gè)中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述量的治療劑遞送至癌性腫瘤處或癌性腫瘤 附近的部位。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述癌性腫瘤包括支氣管癌、肉芽腫、纖維化，或良 性或惡性結(jié)構(gòu)或變窄。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述量的治療劑遞送至癌性腫瘤處或癌性腫瘤 附近的部位，其中該癌性腫瘤在所述治療劑遞送之前已被縮減。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中治療劑的遞送量有效防止所述癌性腫瘤的復(fù)發(fā)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中遞送包括將針穿過(guò)支氣管的壁定位，使得該針的孔 定位于支氣管外膜處或支氣管外膜之外。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述針包括35到45號(hào)針。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中遞送進(jìn)一步包括通過(guò)對(duì)混合有診斷劑的治療劑進(jìn) 行成像或通過(guò)在遞送治療劑之前遞送診斷劑而進(jìn)行成像來(lái)確認(rèn)所述治療劑滲透所述組織。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括： 將導(dǎo)管推進(jìn)至所述支氣管中；以及 在遞送所述治療劑之前將所述導(dǎo)管定位在支氣管壁和外膜的靶區(qū)域附近。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中遞送進(jìn)一步包括： 在遞送所述治療劑之前，使安置在定位的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張，以使安置 在該可擴(kuò)張?jiān)系尼槾檀┲夤鼙凇⒄衬は聦?、中膜或外膜的靶區(qū)域。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述可擴(kuò)張?jiān)膳蛎浨蚰遥⑶沂顾隹?擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張包括使所述可膨脹球囊膨脹。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中使所述可膨脹球囊膨脹包括在不損傷支氣管的 情況下用2個(gè)大氣壓使所述可膨脹球囊膨脹。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述可膨脹球囊用空氣、鹽水或緩沖液膨脹。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療劑包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療劑包括紫杉醇。16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約1.5mg/mL的濃度。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約〇. 5mg/mL的濃度。19. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療劑包括Abrax ane?。20. -種保持支氣管中的支氣管癌已被縮減的患者的支氣管通暢的方法，該方法包括： 將導(dǎo)管定位在所述患者的支氣管內(nèi)； 使用安置在所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的注射針，在縮減的支氣管癌的位置處或該位置附近刺 穿支氣管壁、粘膜下層、中膜和外膜中的一個(gè)或多個(gè)的靶區(qū)域;以及 通過(guò)所述注射針向革G區(qū)域遞送一定量的細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑，其中細(xì) 胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑的遞送量以治療有益量有效限制由于支氣管癌復(fù)發(fā)引起 的復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑包括紫 杉醇。22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中使用所述注射針刺穿靶區(qū)域包括使安置在定位 的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述可擴(kuò)張?jiān)膳蛎浨蚰遥⑶沂顾隹?擴(kuò)張?jiān)U(kuò)張包括使所述球囊膨脹。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述球囊用空氣、鹽水或緩沖液膨脹。25. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度。26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約1.5mg/mL的濃度。27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約〇. 5mg/mL的濃度。28. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑包括Ab rax an e?。29. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述注射針包括35到45號(hào)針。30. -種用于保持患者的支氣管通暢的治療劑，其中該治療劑將以有效限制復(fù)發(fā)性支 氣管閉塞的治療有益量遞送到支氣管壁、支氣管的粘膜下層、中膜或外膜中的一個(gè)或多個(gè) 中。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的治療劑，其中所述量的治療劑被遞送至癌性腫瘤處或癌性 腫瘤附近的部位。32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的治療劑，其中所述癌性腫瘤包括支氣管癌、肉芽腫、纖維化， 或良性或惡性結(jié)構(gòu)或變窄。33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的治療劑，其中所述量的治療劑被遞送至癌性腫瘤處或癌性 腫瘤附近的部位，其中該癌性腫瘤在所述治療劑遞送之前已被縮減。34. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的治療劑，其中治療劑的遞送量有效防止所述癌性腫瘤的復(fù) 發(fā)。35. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的治療劑，其中所述治療劑通過(guò)針遞送，該針穿過(guò)支氣管的壁 定位，使得該針的孔定位于支氣管外膜處或支氣管外膜之外。36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的治療劑，其中所述針包括35到45號(hào)針。37. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的治療劑，其中所述治療劑對(duì)組織的滲透通過(guò)對(duì)混合有診斷 劑的治療劑進(jìn)行成像或通過(guò)在遞送治療劑之前遞送診斷劑而進(jìn)行成像來(lái)確認(rèn)。38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的治療劑，其中所述治療劑通過(guò)推進(jìn)到支氣管中的導(dǎo)管遞送， 并且在遞送所述治療劑之前將所述導(dǎo)管定位在支氣管壁和外膜的靶區(qū)域附近。39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的治療劑，其中所述導(dǎo)管包含安置在其遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)?和安置在該可擴(kuò)張?jiān)系尼?，其中所述可擴(kuò)張?jiān)悄軘U(kuò)張的，以使所述針在所述治療 劑遞送前刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜或外膜的靶區(qū)域。40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的治療劑，其中所述可擴(kuò)張?jiān)膳蛎浨蚰摇?1. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的治療劑，其中所述可膨脹球囊能在不損傷支氣管的情況下 用2個(gè)大氣壓膨脹。42. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的治療劑，其中所述可膨脹球囊用空氣或鹽水膨脹。43. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的治療劑，其中所述治療劑包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗 腫瘤劑。44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的治療劑，其中所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑包括 紫杉醇。45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的治療劑，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗 腫瘤劑具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度。46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的治療劑，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗 腫瘤劑具有小于或等于約1.5mg/mL的濃度。47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的治療劑，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗 腫瘤劑具有小于或等于約〇. 5mg/mL的濃度。48. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的治療劑，其中所述治療劑包括Abraxane?。49. 一種用于保持患者的支氣管通暢的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括： 治療劑； 配置為放置在患者的支氣管內(nèi)的導(dǎo)管； 安置在所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端上的可擴(kuò)張?jiān)灰约?耦合至所述可擴(kuò)張?jiān)淖⑸溽槪? 其中所述可擴(kuò)張?jiān)臄U(kuò)張將所述注射針在垂直于所述導(dǎo)管的縱軸的方向上推進(jìn)，以 刺穿支氣管壁、粘膜下層、中膜和外膜中的一個(gè)或多個(gè)的靶區(qū)域，并且 其中，當(dāng)所述針已經(jīng)刺穿所述靶區(qū)域時(shí)，所述針將一定量的治療劑遞送至所述靶區(qū)域， 該量有效限制復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中所述治療劑包括細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑。51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的系統(tǒng)，其中所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫瘤劑包括紫 杉醇。52. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的系統(tǒng)，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有在〇. 〇5mg/mL到2.5mg/mL范圍內(nèi)的濃度。53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約1.5mg/mL的濃度。54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑具有小于或等于約〇. 5mg/mL的濃度。55. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的系統(tǒng)，其中用于遞送的所述細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或抗腫 瘤劑包括Abraxane?。56. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中所述靶區(qū)域在支氣管中先前縮減的支氣管癌的 位置處或該位置附近。57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中遞送的治療劑的量以治療有益量有效限制由于 支氣管癌復(fù)發(fā)引起的復(fù)發(fā)性支氣管閉塞。58. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中所述可擴(kuò)張?jiān)膳蛎浨蚰摇?9. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的系統(tǒng)，其中所述可膨脹球囊用空氣、鹽水或緩沖液膨脹。
【文檔編號(hào)】A61B17/24GK105873529SQ201480070569
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年10月24日
【發(fā)明人】K·P·塞瓦德
【申請(qǐng)人】墨卡托醫(yī)療系統(tǒng)公司