硅膠為填料，填料的粒徑為5μπι；
(5)在溫度為20°C、相對濕度55%的潔凈室內(nèi)，A級環(huán)境下稱取芍藥苷單體100g、沒食子酸37.5g、檸檬酸2500g，加入配液裝置中；
所述配液裝置包括密閉的罐體15，所述罐體15呈類圓柱形且罐體15的軸向中心線沿豎直方向，所述類圓柱形是圓柱形相對的兩端面均為向外凸出的球冠所圍成的圖形;罐體15上表面的中心處安裝有旋轉(zhuǎn)清洗球17，旋轉(zhuǎn)清洗球17的右側(cè)設(shè)置有人孔I，從人孔I處沿逆時(shí)針方向均勻間隔設(shè)置有壓縮空氣入口 2、呼吸口 3、一體視燈鏡4、進(jìn)料口 5、備用口 7、純蒸汽入口8、抽真空口 9、爆破片口 10及壓力表11;罐體15圓周側(cè)面的上部設(shè)置有第一循環(huán)口6，罐體15的底部設(shè)置有第二循環(huán)口 20，罐體15圓周側(cè)面及底部的內(nèi)壁與外壁之間中空，并設(shè)有夾套16和流道，所述夾套16通過流道與第一循環(huán)口 6及第二循環(huán)口 20相連通，且夾套16內(nèi)流通有傳熱介質(zhì)，所述傳熱介質(zhì)為蒸汽和/或冷卻水;罐體15圓周側(cè)面的下部設(shè)置有取樣閥口 14、pH計(jì)13及溫度計(jì)12，罐體底部的中心處設(shè)置有出料口 19，出料口 19的一側(cè)安裝有攪拌器18;罐體15的下方設(shè)置有支腳21，支腳21的底部安裝有稱重模塊22;
配液裝置使用前后，均需從通過純蒸汽入口 8通入蒸汽滅菌;第一循環(huán)口 6及第二循環(huán)口 20處均連接有兩個(gè)管道，兩個(gè)管道分別為蒸汽流通管道及冷卻水流通管道，配液時(shí)，通過從第一循環(huán)口6通入蒸汽，蒸汽在夾套16內(nèi)流通，從第二循環(huán)口 20流出，調(diào)整罐體15內(nèi)的溫度為40?50°C ;然后通過稱重模塊22加注射水至罐體15內(nèi)三種原料藥及注射水的總重為10kg，保持罐體15內(nèi)氣壓、溫度穩(wěn)定，攪拌3?1分鐘，通過從第二循環(huán)口 20通入冷卻水，冷卻水在夾套16內(nèi)流通，從第一循環(huán)口 6流出，調(diào)整罐體內(nèi)的溫度為20°C，過濾；
(6)將步驟(5)所得產(chǎn)物在B+A環(huán)境下現(xiàn)場監(jiān)測無菌灌裝成1ml/支的芍倍注射液，100度檢漏、負(fù)壓60 KPa濕熱滅菌20分鐘，檢驗(yàn)、包裝、入陰涼庫，即得。
[0017]將步驟(5)所得芍藥苷單體采用照高效液相色譜法測定，色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相用甲醇:水=3: 7，檢測波長為230nm;待測試樣為精密稱取80 V干燥至恒重的芍藥苷單體，加水制成0.08g/L的芍藥苷溶液;分別取20yL待測試樣和空白對比樣注入高效液相色譜儀，測得芍藥苷純度? 98%ο
[0018]其中，按照GB/T16292-1996標(biāo)準(zhǔn)，A級要達(dá)到的潔凈度等級為:靜態(tài)百級，動態(tài)百級。B+A的潔凈度要求為:A級(高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū))要達(dá)到靜態(tài)百級，動態(tài)百級，而該區(qū)域所處的背景區(qū)域?yàn)锽級，即要求背景區(qū)域達(dá)到靜態(tài)百級，動態(tài)萬級^級環(huán)境:空氣溫度為20?24°C ;空氣相對濕度為45%?60%;水平風(fēng)速2 0.54m/s，垂直風(fēng)速2 0.36m/s;高效過濾器的檢漏大于99.97%;300LX<照度< 600LX;噪聲< 75db(動態(tài)測試級環(huán)境:空氣溫度為20?24°C ;空氣相對濕度為45%?60%;房間換氣次數(shù)之25次/小時(shí);相對室外壓差之10Pa，同一級別的不同區(qū)域按氣流流向保持一定的壓差;水平風(fēng)速I 0.54m/s，垂直風(fēng)速I 0.36m/s;高效過濾器的檢漏大于99.97%;300LX<照度< 600LX;噪聲< 75db(動態(tài)測試)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種芍倍注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)稱取赤芍藥材，經(jīng)一次粉碎得到顆粒度為50?300目的粗顆粒，再經(jīng)二次粉碎、過篩后得到顆粒度為1250?2500目的超微粉;將超微粉置于pH=2的酸性水溶液中，超微粉與酸性水溶液的固液比為1:6kg/L，浸泡30?45分鐘后采用微波超聲波法進(jìn)行一次提取，壓濾后得到一次提取液和濾渣，向?yàn)V渣中加入pH=2的酸性水溶液進(jìn)行二次提取，壓濾后得二次提取液，將一次提取液和二次提取液混合均勻得到混合提取液； (2)將步驟(I)所得的混合提取液加入濃縮罐中，在溫度為55?60°C、真空度<-0.08MPa條件下濃縮得到一次濃縮液，一次濃縮液的體積為混合提取液體積的15?17%;將一次濃縮液裝入醇沉罐中并冷卻，向醇沉罐中加入90?97%乙醇，直至乙醇占醇沉罐內(nèi)溶液中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%，5?10°C靜置45?50小時(shí)，取上清液再倒入濃縮罐中，在溫度為40°C、真空度<-0.08Mpa條件下濃縮得到二次濃縮液，二次濃縮液的體積為混合提取液體積的5.5-6.5%; (3 )向步驟(2)所得的二次濃縮液中加入純化水，二次濃縮液與純化水的體積比為1:4，調(diào)節(jié)pH至5?6，然后加入至大孔吸附樹脂柱，吸附6?8小時(shí)后，用純化水沖洗4小時(shí)，再依次用5%乙醇溶液及10%乙醇溶液分別沖洗I小時(shí)后，用95%乙醇溶液洗脫，點(diǎn)板、收集洗脫液;然后將洗脫液減壓濃縮、干燥制成干粉，得到赤芍總苷粗品； (4)將步驟(3)所得的赤芍總苷粗品加入純化水中，赤芍總苷粗品與水的固液比為1:10?15kg/L，采用C18反相色譜柱，乙醇和水作為流動相，梯度洗脫;再用葡聚糖凝膠色譜純化，以甲醇洗脫，減壓濃縮得到芍藥苷單體； 其中，梯度洗脫的條件為:O?40min，乙醇30%; 40?90min，乙醇60%，90?120min，乙酉享100%，流速 10mL/min，柱溫為20~30°C ； (5)在溫度為18?26°C、相對濕度45?65%的潔凈室內(nèi)，稱取芍藥苷單體100g、沒食子酸37.5g、檸檬酸2500g，加入配液裝置中；調(diào)整配液裝置內(nèi)的溫度為40?50 °C，加注射水至配液裝置內(nèi)藥液的總重量為100kg，保持配液裝置內(nèi)氣壓、溫度穩(wěn)定，攪拌3~10分鐘，調(diào)整配液裝置內(nèi)的溫度為15-25 0C，過濾； (6)將步驟(5)所得產(chǎn)物無菌灌裝成1ml/支的芍倍注射液，100度檢漏、負(fù)壓60KPa濕熱滅菌20分鐘，檢驗(yàn)、包裝、入陰涼庫，即得。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:步驟(5)中所述配液裝置包括密閉的罐體，所述罐體呈類圓柱形且罐體的軸向中心線沿豎直方向，所述類圓柱形是圓柱形相對的兩端面均為向外凸出的球冠所圍成的圖形;罐體上表面的中心處安裝有旋轉(zhuǎn)清洗球，旋轉(zhuǎn)清洗球的一側(cè)設(shè)置有人孔，從人孔處沿逆時(shí)針方向均勻間隔設(shè)置有壓縮空氣入口、呼吸口、一體視燈鏡、進(jìn)料口、備用口、純蒸汽入口、抽真空口、爆破片口及壓力表；罐體圓周側(cè)面的上部設(shè)置有第一循環(huán)口，罐體的底部設(shè)置有第二循環(huán)口，罐體圓周側(cè)面及底部圓周側(cè)面及底部的內(nèi)壁與外壁之間中空，并設(shè)有夾套和流道，所述夾套通過流道與第一循環(huán)口及第二循環(huán)口相連通，且夾套內(nèi)流通有傳熱介質(zhì);罐體圓周側(cè)面的下部設(shè)置有取樣閥口、pH計(jì)及溫度計(jì)，罐體底部的中心處設(shè)置有出料口，出料口的一側(cè)安裝有攪拌器;罐體的下方設(shè)置有支腳，支腳的底部安裝有稱重模塊。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:步驟(I)所述的二次粉碎是將粗顆粒與溫度為O?8 °C、含水量為0.5?1%的冷凍干燥空氣共同注入氣流式超微粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:步驟(I)中一次提取及二次提取采用微波超聲波中藥提取機(jī)，超聲波功率為I?2KW，微波功率為600?1000W，一次提取及二次提取時(shí)間均為20?35分鐘，二次提取時(shí)加入的酸性水溶液的體積是一次提取時(shí)酸性水溶液體積的I/2-2/3。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:步驟(I)所述的酸性水溶液為稀鹽酸溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:步驟(4)所述C18反相色譜柱以C18鍵合硅膠為填料，填料的粒徑為5μπι。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芍倍注射液的制備方法，其特征在于:所述傳熱介質(zhì)為蒸汽和/或冷卻水。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種芍倍注射液的制備方法，先將赤芍藥材兩次粉碎，用酸性水溶液浸泡后兩次提取，然后將提取液濃縮、加醇醇沉、再濃縮，經(jīng)大孔吸附樹脂柱吸附得到赤芍總苷粗品，再用C18反相色譜柱、葡聚糖凝膠色譜純化，得到芍藥苷單體；然后稱取芍藥苷單體100g、沒食子酸37.5g、檸檬酸2500g，經(jīng)過配液、灌裝，最后入庫。本發(fā)明可以提高芍藥苷的提取率，縮短赤芍總苷粗品的制備時(shí)間，減少了分離過程中的損失，提高了芍藥苷產(chǎn)品的純度，所得芍藥苷的純度≥98%；本發(fā)明易于操作和工業(yè)化生產(chǎn)，提高了經(jīng)濟(jì)效益和產(chǎn)品保障。
【IPC分類】A61K36/65, A61K31/7048, A61P9/14, A61K36/71, A61K9/08, A61K31/192, A61K31/194
【公開號】CN105726476
【申請?zhí)枴緾N201610272597
【發(fā)明人】楊利娟, 李婷, 張新宇, 黃炯, 沙薇
【申請人】河南泰豐生物科技有限公司
【公開日】2016年7月6日
【申請日】2016年4月28日