一種右蘭索拉唑緩釋膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明為一種右蘭索拉挫緩釋膠囊的制備方法，具體設(shè)及一種右蘭索拉挫腸溶緩 釋微丸的制備方法，屬于緩控釋制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 右蘭索拉挫（dexlansoprazole)化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 其分子式為：C16H14F3N302S
[0005] 其化學(xué)名稱為：（ + )-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2,2,2-S氣乙氧基)-2-化晚基]甲基] 亞橫酷基]-IH-苯并咪挫。
[0006] 美國FDA于2009年1月30日批準(zhǔn)日本武田制藥公司研發(fā)的食管炎治療新藥右蘭索 拉挫(通用名為Dexlansoprazole)上市。屬于質(zhì)子累抑制劑類(PPIS)抗?jié)兯?，其作用于?壁細(xì)胞的化/K+-ATP酶，關(guān)閉胃內(nèi)許多酸累來減少胃酸的產(chǎn)生。臨床上用于治療與非糜爛性 胃食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性 食管炎、左一艾(Zol Iinger-El Iison)綜合征的治療等，療效顯著。
[0007] 此次上市劑型為能夠提供分2次釋藥的雙重控釋的質(zhì)子累抑制劑類緩釋膠囊，可 使藥物在給藥后1-2小時(shí)和4-5小時(shí)后分別出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度峰值，且給藥時(shí)間不受食物和 用餐時(shí)間的影響，能為在日間或夜間伴胃灼熱癥狀的胃食管反流病患者提供長達(dá)24小時(shí)的 抑酸作用和持續(xù)的癥狀緩解效果。
[000引右蘭索拉挫是消旋蘭索拉挫的光學(xué)純藥物，其結(jié)構(gòu)中存在亞橫酷基苯并咪挫的化 學(xué)結(jié)構(gòu)，易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等因素的影響使穩(wěn)定性降低。尤其在 酸性條件下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。在制劑形式中，右蘭索 拉挫與制劑中的其他輔料成分相互作用而使穩(wěn)定性降低，在制劑生產(chǎn)和儲藏過程中可觀察 到變色和分解。另外，在偏酸性的溶液中不穩(wěn)定，經(jīng)口服給藥后，易受胃酸破壞而降低藥物 起效速度和生物利用度。
[0009] 為增加運(yùn)一類藥物的穩(wěn)定性，通常將藥物與堿性無機(jī)鹽等物質(zhì)混合制備，W提供 藥物穩(wěn)定的堿性微環(huán)境，外層包腸溶衣，避免在胃中的降解，然而，腸溶包衣材料本身微酸 性，會引起酸不穩(wěn)定藥物的降解，從而導(dǎo)致在包腸溶衣過程中或儲藏過程中含藥層表面顏 色發(fā)生變化。因此，如何避免運(yùn)一現(xiàn)象，是本制備方法中的關(guān)鍵工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0010] 本發(fā)明目的為提供一種右蘭索拉挫緩釋膠囊及其制備方法，優(yōu)越性在于既能夠保 證藥效，又能夠顯著增強(qiáng)右蘭索拉挫活性成分在該劑型中的穩(wěn)定性。
[0011]本發(fā)明采用W下方案：
[0012] 人體順應(yīng)性較高的膠囊劑，內(nèi)含腸溶速釋微丸和腸溶緩釋微丸兩種，具有W下特 定的順序?qū)?空白丸忍、含藥層、粉衣層、隔離層、腸溶層。兩種微丸質(zhì)量比為1:1-1.5,右蘭 索拉挫活性成分質(zhì)量比1:2.5-3.5。
[0013] 其中，腸溶微丸含藥層、粉衣層的制備方法為空白丸忍包衣鍋上藥，包粉衣層，該 上藥方法對設(shè)備要求低，效率高，收率高，微丸圓整度高。微丸外層的腸衣層為PH依賴溶解 的聚合物材料，腸道定位釋放可快速的被人體吸收，有效的提高了生物利用度，延長了藥 效。
[0014] 微丸各順序?qū)拥闹苽渲兴玫降妮o料包括穩(wěn)定劑為氨氧化儀、碳酸儀、碳酸鋼、氨 氧化鋼、憐酸二氨鋼等，填充劑為微晶纖維素、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙纖維素、甘露醇、 淀粉、糊精、薦糖、乳糖、預(yù)交化淀粉等，黏合劑為徑丙甲基纖維素、徑丙基纖維素、交聯(lián)簇甲 基纖維素鋼、聚維酬、交聯(lián)聚維酬，聚乙締化咯燒酬、甲基纖維素、淀粉漿、糖漿等，潤滑劑為 硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或多種，遮光劑為二氧化鐵，溶劑為純化 水、75%-95%乙醇。包衣劑為甲基丙締酸-丙締酸乙醋聚合物、甲基丙締酸-甲基丙締酸甲 醋聚合物等，增塑劑為巧樣酸=乙醋、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二下醋、丙二醇等。
[0015] 其中，右蘭索拉挫微丸粉衣層增重30-40%，右蘭索拉挫微丸隔離層增重為5%-15 %，右蘭索拉挫微丸腸溶層增重為10 % -40 %。微丸含水量不超過3 %。
[0016] 右蘭索拉挫微丸的制備方法，具體操作步驟如下：
[0017] a.兩種微丸均采用空白丸忍在黏合劑作用下包衣鍋滾圓上藥的方法，制備含藥丸 忍。
[0018] b.兩種微丸均采用含藥丸忍在黏合劑作用下包衣鍋滾圓上粉的方法，制得粉衣層 微丸。
[0019] C.兩種微丸均采用流化床將攬拌均勻的隔離液對粉衣層丸忍包衣的方法，制得隔 離層微丸。
[0020] d.兩種微丸均采用流化床將攬拌均勻的腸溶液對隔離層丸忍包衣的方法，制得兩 種不同釋藥機(jī)制的腸溶微丸。
[0021] e.將制得的兩種釋藥機(jī)制的微丸，按1:1-1.5的質(zhì)量比，使活性成分含量比為1: 2.5-3.5，添加適量潤滑劑，混合均勻，灌裝膠囊，制得右蘭索拉挫緩釋膠囊。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 實(shí)施例1:
[0023] 腸溶速釋微丸含藥丸忍的制備(離屯、包衣鍋上藥）： 藤糖丸芯（40-60眉） 觀雌 右蘭索拉哇 20mg 磯酸鎮(zhèn) 2〇mg
[0024] 藤糖 微mg 低取代徑丙纖維素 2島峨 總重 l.SOmg
[00巧]制備工藝：
[0026] a.按比例稱取各原輔料，混合均勻。
[0027] b.準(zhǔn)備好黏合劑。調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)盤30化/min、噴液7-15;r/min、霧化壓力〇-〇. 5mpa， 供風(fēng)30hz進(jìn)行含藥丸忍的制備。
[002引C.干燥，使含藥丸忍含水量低于3 %。
[00巧]d.過篩收集30-40目的含藥丸忍備用。
[0030] 實(shí)施例2:
[0031 ]腸溶緩釋微丸含藥丸忍的制備(離屯、包衣鍋上藥）： 藤糖丸芯（40-60目） 30mg 右蘭索拉哇 SOmg
[0032] 娛酸鎊 20rag 低取化控丙纖維素 20mg 總重 120mg
[0033] 制備工藝：
[0034] a.按比例稱取各原輔料，混合均勻。
[00巧]b.準(zhǔn)備好黏合劑。
[0036] C.調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)盤300;r/min、噴液7-15;r/min、霧化壓力〇-〇. 5mpa，供風(fēng)30hz進(jìn)行 含藥丸忍的制備。
[0037] d.干燥，使含藥丸忍含水量低于3 %。
[0038] e.過篩收集30-40目的含藥丸忍備用。
[0039] 實(shí)施例3:
[0040] 腸溶微丸粉衣層丸忍(包括速釋跟緩釋)的制備： 含藥丸顯 化舶舊 藤糖粉 翻 鐵甲濾粉鋼 1她g
[0041 ]淀粉 Kkg 糊精 IOmg 滑石粉 百血島 總重 1的mg
[0042] 制備工藝：
[0043] a.按比例稱取各輔料，混合均勻。
[0044] b.準(zhǔn)備好黏合劑50 %糖漿。
[0045] C.調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)盤300;r/min、噴液7-15;r/min、霧化壓力0.1-0.4mpa，供風(fēng)30hz進(jìn) 行粉衣層丸忍的制備。
[0046] d.干燥，使粉衣層丸忍含水量低于3 %。
[0047] e.過篩收集20-30目的粉衣層丸忍備用。
[004引實(shí)施例4:
[0049] 腸溶微丸(包括速釋和緩釋)隔離層丸忍的制備： 粉衣層丸芯 SOmg 磬丙甲纖維素 30mg
[(K)加] 二氧化鐵 Wmg 滑石粉 2〇鳴
[0化1] 制備工藝：
[0052 ] a.按比例稱取各輔料，適量純化水中攬拌均勻。
[0053] b.調(diào)整流化床風(fēng)機(jī)25-3化Z、噴液10-1化Z、霧化壓力0.1-0.4mpa、進(jìn)風(fēng)溫度50°C， 進(jìn)行隔離丸忍的制備，隔離層增重為5%-15%。
[0054] C.干燥，使隔離層丸忍含水量低于3%。
[0化日]d.過篩收集20-30