76] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0077] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[007引（5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[00巧](6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0080] 實(shí)施例5
[0082] 制備工藝：
[0083] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0084] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷肌醇， 攬拌溶解，作為油相；
[0085] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0086] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0,加注射用水至1000 ml;
[0087] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0088] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0089] 實(shí)施例6
[0091] 制備工藝：
[0092] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0093] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，攬拌溶解，作為油相；
[0094] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000 化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[00巧](4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0 ± 0.1，加注射用水至1 OOOml;
[0096] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0097] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[009引實(shí)施例7
[0100] 制備工藝：
[0101 ] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0102] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，攬拌溶解，作為油相；
[0103] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0104] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0105] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0106] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rc，F(xiàn)0〉= 12)。
[0107] 對(duì)比例3
[0109] 制備工藝：
[0110] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0111] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，攬拌溶解，作為油相；
[0112] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0113] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0114] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力1000 bar，循環(huán)3次；
[0115] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0116] 測(cè)試?yán)?
[0117] 將實(shí)施例1~7W及對(duì)比例1~3的樣品分別放置于60°C條件下0天，5天，10天測(cè)定 乳粒粒徑W及水解雜質(zhì)的含量。平均粒徑通常要求小于400nm，對(duì)于10%w/v油相的乳劑來 說，平均粒徑通常應(yīng)控制在150~25化m，對(duì)于20%w/v油相的乳劑來說，平均粒徑通常應(yīng)控 制在250~350nm。
[011引影響試驗(yàn)結(jié)果如表1所示：
[0119]表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果比較

[0122] 將對(duì)比例I和實(shí)施例1進(jìn)行對(duì)比，對(duì)比例2和實(shí)施例2進(jìn)行對(duì)比，可W發(fā)現(xiàn)相對(duì)于現(xiàn) 有技術(shù)中依托咪醋采用的脂肪乳輔料組合，本發(fā)明采用的憐脂酷膽堿和憐脂酷肌醇的組合 得到的脂肪乳劑平均粒徑更穩(wěn)定，水解雜質(zhì)量更低，具有更高的穩(wěn)定性和安全性。即采用憐 脂酷膽堿(PC)與憐脂酷肌醇(PI)優(yōu)于憐脂酷膽堿(PC)和憐脂酷乙醇胺(PE)。采用憐脂酷膽 堿(PC)、憐脂酷肌醇(PI)和憐脂酷乙醇胺(PE)顯著優(yōu)于采用憐脂酷膽堿(PC)、憐脂酷甘油 (PG)和憐脂酷乙醇胺(PE)。
[0123] 根據(jù)實(shí)施例1-7的測(cè)定結(jié)果可W發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的范圍內(nèi)所制得的CPMM脂肪乳劑 粒徑穩(wěn)定，所得的水解雜質(zhì)含量較低。
[0124] 盡管憐脂酷乙醇胺(PE)有利于穩(wěn)定制劑的粒徑，但根據(jù)實(shí)施例6-7W及對(duì)比例3的 測(cè)定結(jié)果可W發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其含量超過一定量后，PE的增加會(huì)導(dǎo)致CPMM的水解雜質(zhì)含量增加。
[0125] 綜上所述，CPMM不同于依托咪醋，其含有兩個(gè)醋鍵，更容易水解，采用依托咪醋的 技術(shù)方案并不能很好的解決其穩(wěn)定性問題。采用PC與PI組合的方式，能夠顯著的提高其穩(wěn) 定性，其次，將PE的量限制在一定范圍，可W更進(jìn)一步的改善其穩(wěn)定性。
[0126] 實(shí)施例8
[0129] 制備工藝：
[0130] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0131] (2)取橄攬油，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷肌醇，攬拌溶解，作為油 相；
[0132] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0133] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到4.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0134] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0135] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0136] 實(shí)施例9
[013引制備工藝：
[0139] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0140] (2)取橄攬油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入〔?11、05?(：、05?1，攬拌溶解，作為 油相；
[0141] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0142] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0143] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0144] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種環(huán)丙基MOC-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，該脂肪乳包含環(huán)丙基MOC-美托咪酯， 注射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，其中各組分的重容百分比如下： 環(huán)丙基M0C-美托咪酯 0.02-1 % w/v 注射用油 5-30.0% w/v 磷脂酰膽堿 0.5-1.8% w/v 磷脂酰肌醇 0.005-0.25% w/v。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，環(huán)丙基M0C-美托咪 酯的重容百分比為0.05-0.5% w/v。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，該脂肪乳含有 磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比小于等于0.18% w/v。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重 容百分比為0.06~0.18% w/v。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰膽堿為 天然來源的磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它們的任意組合;所述合成的 磷脂酰膽堿選自二硬脂?；字Ｄ憠A，二油?；字Ｄ憠A，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿，二 肉豆蔻?；字Ｄ憠A，二癸?；字Ｄ憠A，二月桂?；字Ｄ憠A，二芥酰基磷脂酰膽 堿，1-硬脂?；?2-油?；字Ｄ憠A，1-棕櫚?；?2-油?；字Ｄ憠A，1-肉豆蔻?；? 2-油?；字Ｄ憠A，1-硬脂?；?2-棕櫚?；字Ｄ憠A，1-硬脂?；?2-肉豆蔻?；?脂酰膽堿，1-棕櫚酰基-2-硬脂?；字Ｄ憠A，1-棕櫚?；?2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿，1-肉豆蔻?；?2-硬脂?；字Ｄ憠A，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚?；字Ｄ憠A或其組合。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰肌醇為 天然來源的磷脂酰肌醇及其鹽、合成的磷脂酰肌醇及其鹽或它們的任意組合;所述合成的 磷脂酰肌醇選自二硬脂?；字＜〈?，二油酰基磷脂酰肌醇，二棕櫚?；字＜〈迹?肉豆蔻?；字＜〈?，1-棕櫚?；?2-油?；字＜〈?，二芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰 磷脂酰肌醇或其組合。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，所述注射用油選自 精制大豆油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、 中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘 油酯或其組合;優(yōu)選為橄欖油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，還包含pH調(diào)節(jié)劑， 所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組 合。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳，其特征在于，該脂肪乳包含等 滲調(diào)節(jié)劑，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其組合。10. -種權(quán)利要求1-2任一所述的環(huán)丙基M0C-美托咪酯脂肪乳的制備方法，包括以下步 驟： (1) 油相的制備：向注射用油中環(huán)丙基M0C-美托咪酯，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，攪拌使 其溶解，作為油相； (2) 初乳的制備:將步驟(1)油相加入注射用水中，高速剪切分散，形成初乳； (3) 高壓勻化:步驟(2)初乳高壓勻化，得精乳； (4) 過濾，灌封，滅菌，即得。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的環(huán)丙基MOC-美托咪酯脂肪乳，該脂肪乳包含環(huán)丙基MOC-美托咪酯，注射用油，磷脂酰膽堿，磷脂酰肌醇，其中各組分的重容百分比為：環(huán)丙基MOC-美托咪酯0.02-1%？w/v，注射用油5-30.0%？w/v，磷脂酰膽堿0.5-1.8%？w/v，磷脂酰肌醇0.005-0.25%？w/v。該脂肪乳制劑穩(wěn)定性和安全性較高，適于臨床使用。
【IPC分類】A61P23/00, A61K47/24, A61K31/4174, A61K9/107, A61P25/20
【公開號(hào)】CN105663042
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610075243
【發(fā)明人】林靜文, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開姓名
【申請(qǐng)人】北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年2月3日