一種穩(wěn)定的麻醉藥物脂肪乳及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種麻醉藥物環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依托咪醋[R( + )-1-(l-苯乙基)-1氨-咪挫-5-簇酸乙醋]是一種獨(dú)特的全身麻醉誘 導(dǎo)劑和鎮(zhèn)靜劑，其安全性明顯高于己比妥類藥。R型依托咪醋的治療指數(shù)顯著高于其他全身 麻醉藥。臨床前的動(dòng)物研究也顯示注射依托咪醋只引起極微弱的血流動(dòng)力學(xué)改變和呼吸抑 審IJ。依托咪醋安全界限大，清醒迅速安全，對(duì)呼吸無明顯抑制，對(duì)術(shù)中無記憶，屯、血管系統(tǒng)穩(wěn) 定，特別適用于老年、體弱、血容量較低W及具有屯、血管疾病的患者。1983年Ledin曲am的研 究發(fā)現(xiàn)依托咪醋可抑制腎上腺皮質(zhì)功能。依托咪醋抑制腎上腺皮質(zhì)合成11-e徑化酶，大劑 量抑制e-碳鏈酶，單劑量使用依托咪醋可使腎上腺皮質(zhì)對(duì)刺激的反應(yīng)減慢4-6小時(shí)。由于其 對(duì)腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制作用非常強(qiáng)效且時(shí)間長，其臨床應(yīng)用受到限制。
[0004] MOC-依托咪醋保留了依托咪醋重要的有利藥理特性，包括快速起效，催眠效力高， 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。它在依托咪醋原有的醋環(huán)上連有一個(gè)醋鍵末端，它可W迅速被血液和組 織中的非特異性醋酶代謝。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中MOC-依托咪醋的麻醉作用只持續(xù)幾分鐘，其對(duì)腎 上腺的抑制持續(xù)30min，比依托咪醋明顯縮短。但是其效能低，降解快，并且代謝產(chǎn)物會(huì)在腦 中累積，麻醉蘇醒延遲。
[0005] 為減緩MOC-依托咪醋的降解速率，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，得到環(huán)丙基MOC-美托 咪醋(CPMM)，在不同種屬中進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果表明，與MOC-依托咪醋相比，其麻醉作用時(shí)間是 其4倍，麻醉效力是其8倍，所需劑量小，代謝物的累積大大減少，麻醉恢復(fù)迅速（約為5分 鐘），腎上腺作用恢復(fù)迅速（小于30分鐘）。目前并沒有關(guān)于環(huán)丙基MOC-美托咪醋制劑的報(bào) 道。
[0006] 專利CN201210415043公開了一種注射用依托咪醋組合物，加入聚乙二醇-12-徑基 硬脂酸醋所形成的組合物粒徑較小，外觀透明。專利CN201310027567提供一種穩(wěn)定的依托 咪醋脂肪乳劑，其采用較低pH4.5-7.0來防止依托咪醋的雜質(zhì)依托咪酸含量的增加。專利 CN201510096942公開了一種穩(wěn)定的依托咪醋脂肪乳劑，通過調(diào)整乳化劑憐脂中PC、PE、PG的 比例獲得一種穩(wěn)定性和安全性更高的制劑。
[0007] 對(duì)于環(huán)丙基MOC-美托咪醋(CPMM)而言，其結(jié)構(gòu)上有兩個(gè)醋鍵，與依托咪醋相比，更 容易水解。為了便于CPMM在臨床上的使用，有必要提供一種更適合CPMM的穩(wěn)定性和安全性 較高的脂肪乳劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的麻醉藥物環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳及其制備方法。
[0009] 所述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳脂肪乳包含環(huán)丙基MOC-美托咪醋，注射用油，憐 脂酷膽堿，憐脂酷肌醇，其中各組分的重容百分比如下： 環(huán)巧基MOC-美巧咪醋 0.02-1 % w/v 注射巧油 5-30.(^ w/v
[0010] 磯脂醜膽堿 0.5-1.8% W/V 磯脂醜肌醇 0.005-0.25% w/v P
[0011] 上述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中環(huán)丙基MOC-美托咪醋的重容百分比優(yōu)選為 0.05-0.5%w/v〇
[0012] 上述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪還含有憐脂酷乙醇胺，且憐脂酷乙醇胺的重容百分 比小于等于0.18 % w/v，更優(yōu)選為0.06~0.18 % w/v。
[0013] 所述憐脂酷膽堿為天然來源的憐脂酷膽堿及其鹽，合成的憐脂酷膽堿及其鹽或它 們的任意組合;所述合成的憐脂酷膽堿選自二硬脂酷基憐脂酷膽堿，二油酷基憐脂酷膽堿， 二棟桐酷基憐脂酷膽堿，二肉豆違酷基憐脂酷膽堿，二癸酷基憐脂酷膽堿，二月桂酷基憐脂 酷膽堿，二芥酷基憐脂酷膽堿，1-硬脂酷基-2-油酷基憐脂酷膽堿，1-棟桐酷基-2-油酷基憐 脂酷膽堿，1-肉豆違酷基-2-油酷基憐脂酷膽堿，1-硬脂酷基-2-棟桐酷基憐脂酷膽堿，1-硬 脂酷基-2-肉豆違酷基憐脂酷膽堿，1-棟桐酷基-2-硬脂酷基憐脂酷膽堿，1-棟桐酷基-2-肉 豆違酷基憐脂酷膽堿，1-肉豆違酷基-2-硬脂酷基憐脂酷膽堿，1-肉豆違酷基-2-棟桐酷基 憐脂酷膽堿或其組合。
[0014] 所述憐脂酷肌醇為天然來源的憐脂酷肌醇及其鹽、合成的憐脂酷肌醇及其鹽或它 們的任意組合;所述合成的憐脂酷肌醇選自二硬脂酷基憐脂酷肌醇，二油酷基憐脂酷肌醇， 二棟桐酷基憐脂酷肌醇，二肉豆違酷基憐脂酷肌醇，1-棟桐酷基-2-油酷基憐脂酷肌醇，二 芥酷憐脂酷肌醇，二月桂酷憐脂酷肌醇或其組合。
[0015] 所述憐脂酷乙醇胺為天然來源的憐脂酷乙醇胺及其鹽，合成的憐脂酷乙醇胺及其 鹽或它們的任意組合;所述合成的憐脂酷乙醇胺選自二硬脂酷基憐脂酷乙醇胺，二油酷基 憐脂酷乙醇胺，二棟桐酷基憐脂酷乙醇胺，二肉豆違酷基憐脂酷乙醇胺，二芥酷憐脂酷乙醇 胺，二月桂酷憐脂酷乙醇胺或其組合。
[0016] 所述注射用油選自精制大豆油、紅花油、棉巧油、橄攬油、挪子油、藍(lán)麻油、魚油、中 鏈甘油單醋、中鏈甘油雙醋、中鏈甘油S醋、油酸乙醋、乙酷化單甘油醋、丙二醇雙醋、亞油 酸甘油醋、聚乙二醇月桂酸甘油醋或其組合;優(yōu)選為橄攬油和中鏈甘油=醋，兩者重量比為 1:1。
[0017] 所述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中，還包含pH調(diào)節(jié)劑，所述抑調(diào)節(jié)劑選自氨氧化 鋼、鹽酸、憐酸、憐酸鹽、巧樣酸、巧樣酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組合。
[001引所述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳中，還包含等滲調(diào)節(jié)劑，所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘 油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其組合。
[0019] 本發(fā)明還提供一種所述環(huán)丙基MOC-美托咪醋脂肪乳的制備方法，包括W下步驟：
[0020] (1)油相的制備：向注射用油中環(huán)丙基MOC-美托咪醋，憐脂酷膽堿，憐脂酷肌醇，攬 拌使其溶解，作為油相；
[0021] (2)初乳的制備:將步驟(1)油相加入注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
[0022] (3)高壓勻化:步驟(2)初乳高壓勻化，得精乳；
[0023] (4)過濾，灌封，滅菌，即得。
[0024] CPMM不同于依托咪醋，其含有兩個(gè)醋鍵，更容易水解，采用依托咪醋的技術(shù)方案并 不能很好的解決其穩(wěn)定性問題。本發(fā)明采用憐脂酷膽堿(PC)與憐脂酷肌醇(PI)組合的方 式，能夠顯著的提高其穩(wěn)定性，其次，將憐脂酷乙醇胺(PE)的量限制在一定范圍，可W更進(jìn) 一步的改善其穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，W便本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠更清楚地 理解和實(shí)施本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于運(yùn)些實(shí)施例。對(duì)本發(fā)明所作的任 何不背離本發(fā)明精神和范圍的變更、修改和等同替換，均落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[00%] 對(duì)比例1
[0028] 制備工藝：
[0029] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0030] (2)取大豆油和中鏈甘油=醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿和憐脂酷乙醇 胺，攬拌溶解，作為油相；
[0031] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0032] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到6.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0033] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力1000 bar，循環(huán)3次；
[0034] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0035] 對(duì)比例2
[0037] 制備工藝：
[0038] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0039] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷甘油，攬拌溶解，作為油相；
[0040] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0041 ] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.5±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0042] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力1000 bar，循環(huán)3次；
[0043] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0044] 實(shí)施例1
[0046] 制備工藝：
[0047] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[004引（2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷肌醇， 攬拌溶解，作為油相；
[0049] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000 化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[(K)加](4)調(diào)節(jié)初乳抑值到6.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0051] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0052] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0化3]實(shí)施例2
[0化5] 制備工藝：
[0056] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0057] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇 胺、憐脂酷肌醇，攬拌溶解，作為油相；
[005引（3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0化9] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.5 ± 0.1，加注射用水至1 OOOml;
[0060] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0061 ] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0062] 實(shí)施例3
[0064] 制備工藝：
[0065] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0066] (2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷肌醇， 攬拌溶解，作為油相；
[0067] (3)在高速攬拌條件下將油相緩緩注入60°C保溫的水相中，高速剪切，剪切速度 1000化pm，剪切時(shí)間15min，使形成均勻初乳；
[0068] (4)調(diào)節(jié)初乳抑值到7.0±0.1，加注射用水至1000 ml;
[0069] (5)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，壓力lOOObar，循環(huán)3次；
[0070] (6)過濾，灌封，高溫滅菌（12rC，F(xiàn)0〉= 12)。
[0071 ]實(shí)施例4
[0073] 制備工藝：
[0074] (1)取注射用水，加熱至60°C，加入甘油溶解，作為水相；
[00巧](2)取大豆油和中鏈甘油S醋，加熱至60°C，加入CPMM、憐脂酷膽堿、憐脂酷肌醇， 攬拌溶解，作為油相；
[00