丹參紅花提取物在制備藥物中的用圖
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥制劑領域，特別涉及丹參紅花提取物在制備藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血小板是哺乳動物血液中的成分之一，在止血等生理過程中具有重要的作用。當 血管由于外傷等原因受到損傷時，血小板在受到損傷的血管處聚集成團來堵塞損傷的血 管，達到止血的目的。同時，血小板在許多疾病中也扮演著重要的作用。血小板在受到外界 刺激、例如化學因素刺激下，在血管中被活化、聚集，程度較輕時，會使得血液粘度高，程度 較重時，會產(chǎn)生血栓。
[0003] 由血小板在血管中的聚集而引起的血管血栓類疾病已經(jīng)成為一種多發(fā)病、常見 病，例如，當血小板在動脈中聚集時，會引起動脈血栓，而動脈血栓會導致肢體末端壞死，如 干性壞疽；當血小板在靜脈中聚集時，會引起靜脈血栓，進而可能會導致濕性壞疽的發(fā)生； 而當患者本身有糖尿病時，如果血小板在血管中的聚集，使得血液粘度高甚至形成血栓時， 還會誘發(fā)糖尿病足的發(fā)生。
[0004] 可見，在預防和治療上述這些疾病時，關(guān)鍵之處在于如何能夠拮抗血小板的聚集。
[0005] 丹參紅花提取物是通過將丹參和紅花采用一定的方式提取制成，能夠活血化瘀， 通脈舒絡。中醫(yī)用于治療瘀血閉阻所致的胸弊及中風。臨床常用于治療冠心病、心絞痛、瘀 血型肺心病等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明人出人預料地發(fā)現(xiàn)丹參紅花提取物能夠拮抗血小板的聚集，并基于此完成了 本發(fā)明。
[0007] 本發(fā)明公開了丹參紅花提取物在制備治療和/或預防血管血栓類疾病的藥物中的 用途。
[0008] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，所述血管血栓類疾病為由動脈血栓導致的疾 病;在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式中，所述由動脈血栓導致的疾病為由動脈血栓導致的 肢體末端壞死類疾病;在本發(fā)明的又一種優(yōu)選實施方式中，所述由動脈血栓導致的疾病為 由動脈血栓導致的干性壞疽。
[0009] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，所述血管血栓類疾病為濕性壞疽或糖尿病足。
[0010] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，所述丹參紅花提取物處于片劑、膠囊劑、軟膠囊 劑、丸劑、顆粒劑、或注射液中的一種。
[0011] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中，所述丹參紅花提取物處于丹紅注射液的形式。
[0012] 本發(fā)明公開了丹參紅花提取物在制備藥物中的用途。由于丹參紅花提取物能夠拮 抗血小板的聚集，因此，丹參紅花提取物具有治療和/或預防血管血栓類疾病的藥物的用 途。
【附圖說明】
[0013] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實施例，對于本領域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以 根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0014] 圖1A為:加入不同濃度丹紅注射液后的血小板聚集率與時間關(guān)系圖；
[0015] 圖1B為:加入不同濃度丹紅注射液后的血小板最大聚集率與丹紅注射液劑量曲線 圖；
[0016] 圖2為：加入不同濃度丹紅注射液后的血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷增加率與丹紅注射的劑 量關(guān)系圖；
[0017] 圖3A為:加入不同濃度丹紅注射液后的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高與時間關(guān)系圖；
[0018] 圖3B為:加入不同濃度丹紅注射液后的細胞能鈣離子最終濃度與丹紅注射液的劑 量關(guān)系圖；
[0019] 圖4為:給予不同劑量丹紅注射液后的血管內(nèi)血栓殘留與丹紅注射液的劑量關(guān)系 圖；
[0020] 圖5為:給予不同劑量丹紅注射液后的鼠尾干性壞疽病變程度與丹紅注射液的劑 量關(guān)系圖。
【具體實施方式】
[0021] 現(xiàn)代醫(yī)學表明，血管血栓類疾病主要是由血小板的聚集引起的。而血小板的聚集， 一方面是由于在致聚劑例如二磷酸腺苷(ADP)的刺激下直接發(fā)生聚集，另一方面，致聚劑例 如二磷酸腺苷(ADP)通過影響血小板內(nèi)的一些化學物質(zhì)從而加劇血小板的聚集，例如ADP可 以引起血小板胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度的升高及血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降低來促進 血小板的聚集。
[0022]本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，丹參紅花提取物一方面能夠抑制致聚劑例如ADP作為誘導 劑引起的血小板聚集，另一方面能夠拮抗ADP引起的血小板內(nèi)cAMP濃度降低，抑制ADP引起 的血小板內(nèi)鈣離子濃度升高，從而進一步抑制血小板聚集，從而達到去除血管內(nèi)血栓的效 果。
[0023] 因此，本發(fā)明涉及利用丹參紅花提取物來治療和/或預防血管血栓類疾病的方法， 并進而提供了丹參紅花提取物在制備治療和/或預防血管血栓類疾病的藥物中的新用途。
[0024] 具體的，一方面，血管血栓類疾病可以是由動脈血栓導致的疾病。例如由動脈血栓 導致的肢體末端壞死類疾病。而由動脈血栓導致的肢體末端壞死類疾病的典型病癥是由動 脈血栓導致的干性壞疽。另一方面，血管血栓類疾病，還可以為:濕性壞疽或糖尿病足。
[0025] 需要說明的是，本文中所述的丹參紅花提取物可以由處方量的丹參（Salvia 111；[11：；[01'1'11丨23 13111^6)的根及根莖和處方量的紅花(031'1：1131]11181：；[11(31：01'；[1181^.)的花經(jīng)過提 取而得。其提取方法為公知技術(shù)，本發(fā)明此不作具體限定。例如，可以采用申請?zhí)枮?201010164957.1的專利文獻中所記載的提取方法來制得。丹參紅花提取物還可以以丹紅注 射液的形式提供，例如采用菏澤步長制藥有限公司的丹紅注射液，批號，13081025。
[0026] 利用丹參紅花提取物在制備藥物時，其所制備的藥物的制劑形式可以為片劑、膠 囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液中的一種。在制備片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒 劑等固體劑型中，丹參紅花提取物可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或載體如檸檬酸 鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合:a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖 醇和硅酸;b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹 膠;c)保濕劑如甘油;d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和 碳酸鈉;e)溶液阻滯劑如石蠟;f)吸收加速劑如季銨化合物;g)濕潤劑如鯨蠟醇和甘油單硬 脂酸酯;h)吸附劑如高嶺土和膨潤土以及i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也 可包含緩沖劑。供口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和 酏劑。液體劑型除含有丹參紅花提取物外還可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其 他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻 油和芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。
[0027] 本發(fā)明還提供了一種在有需要的受試者中治療和預血管血栓類疾病，具體的，由 動脈血栓導致的肢體末端壞死類疾病，更具體的，是由動脈血栓導致的干性壞疽的方法，該 方法包括給所述受試者施用有效量的丹參紅花提取物。
[0028] 如本文所述的，術(shù)語"有效量"是指可在受試者中實現(xiàn)預防和治療本發(fā)明所述疾病 的目的劑量。本領域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明上下文，可以容易地確定丹參紅花提取物的使用 劑量。特別地，本據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"有效量"可以理解為丹參紅花提取物以適用于任何醫(yī)學治 療的合理效果/風險比治療障礙的足夠量。但應認識到，本發(fā)明丹參紅花提取物的總?cè)沼昧?可以由本領域技術(shù)人員在可靠的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)作出決定。對于任何具體的受試者，具體 的預防有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括受試者的年齡、體重、一般健康狀 況、性別和飲食等。
[0029] 如本文所述的，術(shù)語"受試者"，亦可指"患者"、使用該丹參紅花提取物的"使用者" 等，可以指接受本發(fā)明所述丹參紅花提取物預防和/或治療本發(fā)明所述疾病的動物，特別是 哺乳動物，例如人、狗、猴、牛、馬等。
[0030] 進一步需要說明的是，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領域技術(shù)人員公知的 一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及 的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。
[0031] 下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是 用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0032] 本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖 然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細描述。本領域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和 操作方法是本領域公知的。
[0033] 下述各實施中所采用的丹參紅花提取物具體是由丹紅注射液(菏澤步長制藥有限 公司，批號：13081025,產(chǎn)地：山東菏澤)所提供。也就是說，采用丹紅注射液中的丹參紅花提 取物作為丹參紅花提取物的來源。當然本領域技術(shù)人員也可以通過其它的途徑來獲取丹參 紅花提取物，例如，采用現(xiàn)有技術(shù)進行提取等，本發(fā)明在此不作具體限定。采用其它途徑獲 得的丹參紅花提取物進行下述各實施例，只要給藥量折算成等當量即可。
[0034]實施例1:丹參紅花提取物對ADP引起的血小板聚集的抑制作用 [0035] 首先從麻醉后的大鼠腹主動脈采血，全血中混入10 %的ACD溶液（38mM citric acid，75mM sodium citrate，124mM dextrose)。然后，使用200g的離心力，離心 10分鐘，得 到上層的富血小板血漿。提取富血小板血漿后，再將富血小板血漿離心，離心力800g，離心 10分鐘。棄去上層的貧血小板血衆(zhòng)，加入buffer A(130mM NaCl，10