一種用于治療肝性腦病的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥，具體涉及一種用于治療肝性腦病的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝性腦病(HE)又稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，是肝細(xì)胞功能嚴(yán)重衰竭的表現(xiàn)之一。有急性與慢性腦病之分。主 要癥狀特征有意識(shí)障礙、行為失常和昏迷，而亞臨床或隱性肝性腦病指無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和 生化異常，僅能用精細(xì)的智力試驗(yàn)和(或）電生理檢測(cè)才可作出診斷的肝性腦病。門體分流 性腦病最為多見(jiàn)，發(fā)生的主要機(jī)制是門靜脈高壓，門靜脈與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而 使大量門靜脈血繞過(guò)肝臟流人體循環(huán)。肝性腦病屬中醫(yī)的"昏迷"、"急黃"、"肝厥"等范疇。
[0003] 病因
[0004] 引起肝性腦病的原發(fā)病有重癥病毒性肝炎、重癥中毒性肝炎、藥物性肝病、妊娠期 急性脂肪肝、各型肝硬化、門-體靜脈分流術(shù)后、原發(fā)性肝癌以及其他彌漫性肝病的終末期， 而以肝硬化患者發(fā)生肝性腦病最多見(jiàn)，約占70%。誘發(fā)肝性腦病的因素很多，如上消化道出 血、高蛋白飲食、大量排鉀利尿、放腹水，使用安眠、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，便秘、尿毒癥、感染或手術(shù) 創(chuàng)傷等。這些因素大體都是通過(guò):①使神經(jīng)毒質(zhì)產(chǎn)生增多或提高神經(jīng)毒質(zhì)的毒性效應(yīng)。②提 高腦組織對(duì)各種毒性物質(zhì)的敏感性。③增加血-腦脊液屏障的通透性而誘發(fā)腦病。
[0005] 臨床表現(xiàn)
[0006] 因肝病的類型、肝細(xì)胞損害的程度、起病的急緩以及誘因的不同而有所差異。由于 導(dǎo)致肝性腦病的基礎(chǔ)疾病不同，其臨床表現(xiàn)也比較復(fù)雜、多變，早期癥狀的變異性是本病的 特點(diǎn)。但也有其共性的表現(xiàn)：即反映為神經(jīng)精神癥狀及體征。既有原發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病的表 現(xiàn)，又有其特有的臨床表現(xiàn)，一般表現(xiàn)為性格、行為、智能改變和意識(shí)障礙。
[0007] ①起病
[0008] 可急可緩。急性肝性腦病起病急驟，前驅(qū)期極為短暫，可迅速進(jìn)入昏迷，多在黃疸 出現(xiàn)后發(fā)生昏迷，也有在黃疸出現(xiàn)前出現(xiàn)意識(shí)障礙而被誤診為精神病者。慢性肝性腦病起 病隱匿或漸起，起初常不易發(fā)現(xiàn)，易誤診和漏診。
[0009] ②性格改變
[0010] 常是本病最早出現(xiàn)的癥狀，主要是原屬外向型性格者表現(xiàn)為抑郁，而原屬內(nèi)向型 性格者表現(xiàn)為欣快多語(yǔ)。
[0011] ③行為改變
[0012] 最初可能僅限于一些"不拘小節(jié)"的行為，如亂寫亂畫，亂灑水，亂吐痰，亂扔紙肩、 煙頭，亂摸亂尋，隨地便溺，房間內(nèi)的桌椅隨意亂拖亂放等毫無(wú)意義的動(dòng)作。
[0013] ④酬民習(xí)慣改變
[0014] 常表現(xiàn)為睡眠倒錯(cuò)，也有人稱為近迫性昏迷，此現(xiàn)象有人發(fā)現(xiàn)與患者血清褪黑激 素分泌時(shí)相紊亂有關(guān)，提示病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制處于紊亂狀態(tài)，常預(yù)示肝性腦 病即將來(lái)臨。
[0015] ⑤肝臭的出現(xiàn)
[0016] 是由于肝功能衰竭，機(jī)體內(nèi)含硫氨基酸代謝中間產(chǎn)物(如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫 化物等)經(jīng)肺呼出或經(jīng)皮膚散發(fā)出的一種特征性氣味。此氣味有學(xué)者稱爛蘋果味、大蒜味、 魚(yú)腥味等。
[0017] ⑥撲翼樣震顫
[0018] 是肝性腦病最具特征性的神經(jīng)系統(tǒng)體征，具有早期診斷意義。但遺憾的是并非所 有病人均可出現(xiàn)撲翼樣震顫。方法是：囑病人伸出前臂，展開(kāi)五指，或腕部過(guò)度伸展并固定 不動(dòng)時(shí)，病人掌-指及腕關(guān)節(jié)可出現(xiàn)快速的屈曲及伸展運(yùn)動(dòng)，每秒鐘常可出現(xiàn)1~2次，也有 達(dá)每秒鐘5~9次者，且常伴有手指的側(cè)位動(dòng)作。此時(shí)病人可同時(shí)伴有整個(gè)上肢、舌、下腭、頌 部的細(xì)微震顫及步態(tài)的共濟(jì)失調(diào)?；虬l(fā)于單側(cè)，也可出現(xiàn)于雙側(cè)。這種震顫不具有特征性， 也可見(jiàn)于心衰、腎衰、肺衰等病人。震顫常于病人睡眠及昏迷后消失，蘇醒后仍可出現(xiàn)。
[0019] ⑦視力障礙
[0020] 不常見(jiàn)。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多，肝性腦病發(fā)生時(shí)病人可出現(xiàn)視力障 礙、失明為主要臨床表現(xiàn)，這種視力障礙是短暫的，功能性的，可隨著肝性腦病的加深而加 重，也可隨著肝性腦病的恢復(fù)而復(fù)明。其發(fā)病機(jī)制不明，多數(shù)認(rèn)為與肝性腦病一樣復(fù)雜，為 多種因素綜合作用的結(jié)果。
[0021] ⑧智能障礙
[0022] 隨著病情的進(jìn)展，病人的智能發(fā)生改變，表現(xiàn)為對(duì)時(shí)間、空間概念不清，人物概念 模糊，吐字不清，顛三倒四，書(shū)寫困難，計(jì)算、計(jì)數(shù)能力下降，數(shù)字連接錯(cuò)誤，也是早期鑒別肝 性腦病簡(jiǎn)單、可靠的方法。
[0023]⑨意識(shí)障礙
[0024] 繼智能障礙后即出現(xiàn)比較明顯的意識(shí)障礙，由嗜睡、昏睡逐漸進(jìn)入昏迷狀態(tài)，各種 反應(yīng)、反射均消失。也有由躁狂狀態(tài)逐漸進(jìn)入昏迷者。而肝腦變性型肝性腦病主要臨床表現(xiàn) 為：智力減退、構(gòu)音困難、記憶下降、思維遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、震顫強(qiáng)直、痙攣性截癱(肝性脊髓 病)等。但無(wú)明顯意識(shí)障礙。
[0025]藥物治療
[0026]由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨的吸收和加強(qiáng)氨的排出是藥物治 療的主要手段。
[0027]①減少腸道氨的生成和吸收:乳果糖（lactulose，β_半乳糖果糖)是一種合成的雙 糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙 酸而降低腸道的pH值。腸道酸化后對(duì)產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌生長(zhǎng)不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳 酸桿菌的生長(zhǎng)，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少;此外，酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收，并促進(jìn) 血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的 治療。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。 乳梨醇（lactitol，i3-半乳糖山梨醇)是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸 而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。對(duì)于乳糖 酶缺乏者也可試用乳糖，由于有的人小腸內(nèi)缺乏乳糖酶，口服乳糖后在小腸不被分解和吸 收，進(jìn)入結(jié)腸后被細(xì)菌分解而酸化腸道，并產(chǎn)生氣體，使腸蠕動(dòng)增加而促進(jìn)排便?？诜股?素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明 等?？诜旅顾睾苌傥?。但長(zhǎng)期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過(guò)1個(gè)月。甲硝唑的 療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸 收，效果與新霉素相同。口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，減少氨的生 成。嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭(zhēng)議，但近年來(lái)使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。SF68的 服用方法為服用4周后停用2周，可反復(fù)使用，口服有益菌無(wú)毒副反應(yīng)。
[0028] ②促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝:L-鳥(niǎo)氨酸-L-門冬氨酸是一種鳥(niǎo)氨酸和門冬氨酸的混合制 劑，能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥(niǎo)氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g的0A可降低血氨， 改善癥狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。鳥(niǎo)氨酸-α_酮戊二酸的降氨機(jī)制與0A相同，但其療效不如 0Α。苯甲酸納可與氮源性物質(zhì)結(jié)合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨，不良反應(yīng)以消化不 良癥狀為主。苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄。兩者目前臨床上 已基本上不用。谷氨酸與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種，可 根據(jù)血鉀和血鈉調(diào)整兩者的使用比例。谷氨酸鹽為堿性，使用前可先注射維生素 C，堿血癥 者不宜使用。精氨酸可促進(jìn)尿素循環(huán)而降低血氨，該藥呈酸性，適用于堿中毒者。
[0029] ③GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼可以拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。 對(duì)于m-iv期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時(shí) 間很短，通常在4小時(shí)之內(nèi)靜脈注射;或持續(xù)靜脈滴注。有關(guān)氟馬西尼治療肝性腦病的療效， 雖然尚有爭(zhēng)議，但對(duì)選擇性病例用后可