β-酪蛋白A2和血葡萄糖水平的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及乳蛋白β-酪蛋白Α2和調(diào)節(jié)血中葡萄糖的水平。特別地，本發(fā)明涉及乳 和源自乳的食物產(chǎn)品。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)消費(fèi)含有高水平的蛋白質(zhì)酪蛋白Α2的乳和乳產(chǎn) 品以及避免含有酪蛋白Al的乳和乳產(chǎn)品幫助調(diào)節(jié)或維持血中的葡萄糖水平。血葡萄糖水 平的調(diào)節(jié)對(duì)于與包括I型和II型糖尿病的癥狀的高血糖癥相關(guān)的多個(gè)健康問題的管理是有 益的。值得注意的是，有益的效應(yīng)是立即的（急性的）并且額外地誘導(dǎo)調(diào)節(jié)或維持血葡萄糖 水平的持續(xù)的(暴露于酪蛋白Al后)有益傾向。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 血葡萄糖水平，通常稱為血糖水平或濃度，指人或動(dòng)物的血液中存在的葡萄糖的 量。血葡萄糖水平在一天內(nèi)波動(dòng)，早晨進(jìn)餐前最低，每餐后1或2個(gè)小時(shí)升高。葡萄糖的主要 功能是能量來源。來自飲食的葡萄糖從腸進(jìn)入血流并且經(jīng)由胰島素使得能用于細(xì)胞吸收。 當(dāng)可獲得充足的飲食葡萄糖時(shí)，葡萄糖也能夠通過糖原異生從碳水化合物或氨基酸R基團(tuán) 側(cè)鏈底物內(nèi)源地生產(chǎn)。
[0004] 在哺乳動(dòng)物中，血中葡萄糖的水平受代謝過程緊密調(diào)節(jié)。在一天中大多數(shù)時(shí)，人體 以接近恒定的水平維持葡萄糖水平。胰島素信號(hào)傳遞指導(dǎo)身體的細(xì)胞攝取葡萄糖用于其自 身使用。如果細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖水平高，一些葡萄糖將會(huì)轉(zhuǎn)化為不可溶的糖原以防止可溶的 葡萄糖干擾細(xì)胞代謝。這降低血葡萄糖水平并幫助防止高血糖癥。胰島素缺陷或應(yīng)答于胰 島素的能力受損導(dǎo)致糖尿病。糖原在肝臟和肌肉組織中作為能量儲(chǔ)備存有。如果人的糖原 存貯滿了，額外的葡萄糖將會(huì)轉(zhuǎn)化為脂肪并存貯。
[0005] 高血糖癥指持續(xù)的高水平血葡萄糖的狀態(tài)。糖尿病是源于血糖調(diào)節(jié)失敗的最突出 的疾病。高血糖的經(jīng)典癥狀包括尿頻（多尿癥）、增加的口渴（煩渴癥）和增加的饑餓（多食 癥）。與高血糖癥直接相關(guān)聯(lián)的長期并發(fā)癥包括心血管疾病、慢性腎衰竭、和糖尿病視網(wǎng)膜 病變。
[0006] I型糖尿病源自身體不能生產(chǎn)胰島素，并且有時(shí)稱為胰島素依賴性糖尿病或青少 年糖尿病。罹患I型糖尿病的那些人通常通過注射胰島素控制胰島素水平，和因此控制血葡 萄糖水平。II型糖尿病源自對(duì)胰島素的抵抗，其中細(xì)胞不能使用或恰當(dāng)?shù)仨憫?yīng)于胰島素，并 且有時(shí)稱為成年發(fā)作糖尿病。I型和II型糖尿病均是不能治愈的慢性病況。因此，醫(yī)療介入 靶向高血糖癥的預(yù)防和一旦已經(jīng)診斷高血糖癥后癥狀的管理。
[0007] 世界各地的人口中消費(fèi)的乳，主要是牛乳，是人類飲食中蛋白質(zhì)的主要來源。每升 牛乳通常包括大約30克蛋白質(zhì)。酪蛋白占那些蛋白質(zhì)的最大部分(80%)，并且β-酪蛋白占 酪蛋白的大約37%。在過去的二十年里，顯示許多健康疾病中牽涉到酪蛋白蛋白質(zhì)，特別是 酪蛋白的證據(jù)越來越多。
[0008] β-酪蛋白可以分類為β-酪蛋白Al和β-酪蛋白Α2。這兩種蛋白質(zhì)是大多數(shù)人群消費(fèi) 的乳中主要的β-酪蛋白。β-酪蛋白Al在單個(gè)氨基酸上不同于β-酪蛋白Α2。組氨酸氨基酸位 于酪蛋白Al的209個(gè)氨基酸序列的67位處，而脯氨酸位于β-酪蛋白Α2的相同位置處。然 而，該單個(gè)氨基酸差異對(duì)于腸道中酪蛋白的酶促消化至關(guān)重要。67位上的組氨酸的存在 允許在酶促消化時(shí)產(chǎn)生包括7個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)片段，其被稱作β-酪啡肽-7(BCM-7)。因此， BCM-7是β-酪蛋白Al的消化產(chǎn)物。在β-酪蛋白A2的情況下，67位由脯氨酸占據(jù)，該脯氨酸阻 礙在那個(gè)位置處的氨基酸鍵的裂解。因此，BCM-7不是β-酪蛋白Α2的消化產(chǎn)物。
[0009] 其它β-酪蛋白變體(如β-酪蛋白B和β-酪蛋白C)在67位上也具有組氨酸，并且，其 它變體(如A3、D和Ε)在67位上具有脯氨酸。但是，在來自歐洲來源的牛的乳中，這些變體只 以非常低的水平被發(fā)現(xiàn)，或者根本未發(fā)現(xiàn)。因此，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語酪蛋白Al是 指在67位上具有組氨酸的任何β-酪蛋白，并且術(shù)語β-酪蛋白A2是指在67位上具有脯氨酸的 任何β-酪蛋白。
[0010] BCM-7是阿片樣肽，并且能夠有效力地激活全身各處的阿片樣受體。BCM-7具有穿 越胃腸壁并進(jìn)入循環(huán)的能力，這使得它能夠經(jīng)由阿片樣受體影響全身和細(xì)胞活性。申請(qǐng)人 和其他人先前已經(jīng)確定乳和乳產(chǎn)品中的酪蛋白Al的消費(fèi)與包括I型糖尿病(W0 1996/ 014577)、冠心病(W0 1996/036239)和神經(jīng)疾病(W0 2002/019832)的某些健康狀況的發(fā)生 之間的關(guān)聯(lián)。WO 1996/014577描述了由攝入含有β-酪蛋白Al的乳和乳產(chǎn)品在人中引發(fā)I型 糖尿病。認(rèn)為β-酪蛋白Al刺激致糖尿病活性，即可能導(dǎo)致人患糖尿病。
[0011] 申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)β-酪蛋白Al的消費(fèi)和血葡萄糖水平，以及β-酪蛋白Al的消費(fèi)和胰 島素抵抗的發(fā)展之間的直接關(guān)聯(lián)的確鑿科學(xué)證據(jù)。因?yàn)樯叩难咸烟撬綘可娑喾N不良 的健康病況，包括I型和II型糖尿病，和體重管理病況諸如代謝綜合征(綜合征X)和肥胖，申 請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)治療這些病況或管理這些病況的癥狀的新方法。重要的是，申請(qǐng)人不僅已發(fā) 現(xiàn)對(duì)β-酪蛋白Al的消費(fèi)的急性和不理想的應(yīng)答的證據(jù)，還發(fā)現(xiàn)了持續(xù)的（暴露于β-酪蛋白 Al或BCM-7后)應(yīng)答的證據(jù)，在于β-酪蛋白Al的消費(fèi)，和BCM-7生成物產(chǎn)生，能夠誘導(dǎo)動(dòng)物中 的遺傳改變，所述遺傳改變導(dǎo)致更高水平的血葡萄糖和因此引起與高血葡萄糖水平相關(guān)聯(lián) 的癥狀的可能性增加。
[0012] 因此，本發(fā)明的目的是提供用于控制血中葡萄糖水平的方法，或者至少對(duì)現(xiàn)有的 方法提供有用的替代性選擇。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了組合物用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的血中的葡萄糖水平的用 途，其中組合物含有β-酪蛋白，并且其中β-酪蛋白包含以重量計(jì)至少75%的β-酪蛋白A2。
[0015] 在本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的血中的葡萄糖水平的組合物，所 述組合物含有酪蛋白并且其中酪蛋白包含以重量計(jì)至少75 %的β-酪蛋白Α2。
[0016] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了乳在制造用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的血中的葡萄糖水平的組 合物中的用途，其中乳含有酪蛋白并且其中酪蛋白包含以重量計(jì)至少75 %的β-酪蛋白 Α2〇
[0017] 在另一個(gè)方面，提供了 β-酪蛋白Α2在制造用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的血中的葡萄糖水平的組 合物中的用途，其中組合物包含以重量計(jì)至少75%的β-酪蛋白Α24-酪蛋白Α2優(yōu)選是乳的 組份。乳優(yōu)選是牛乳。
[0018] 在本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的血中的葡萄糖水平的方法，所述 方法包括由動(dòng)物消費(fèi)含有酪蛋白的組合物，或者將組合物提供給動(dòng)物用于消費(fèi)，其中β_ 酪蛋白包含以重量計(jì)至少75 %的β-酪蛋白Α2。
[0019] β-酪蛋白Α2的量可以是以β-酪蛋白的重量計(jì)75%至100%范圍內(nèi)的任何量，例如 至少90 %或甚至100 %。
[0020] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物是乳或乳產(chǎn)品。乳可以是乳粉或液態(tài)乳。乳產(chǎn) 品可以是奶油、酸奶、夸克(quark)、乳酪、黃油、冰淇淋或任何其它乳產(chǎn)品。
[0021] 可以出于一種或多種目的調(diào)節(jié)血中的葡萄糖水平，包括避免或降低糖尿病的癥 狀，預(yù)防與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病況包括心血管疾病、慢性腎衰竭、和糖尿病視網(wǎng)膜病變，和管 理體重特別用于預(yù)防或治療肥胖。
[0022 ]動(dòng)物對(duì)組合物的消費(fèi)的響應(yīng)可以是急性響應(yīng)并且額外地可以在動(dòng)物中誘導(dǎo)對(duì)動(dòng) 物血中升高的葡萄糖水平的傾向。
[0023] 在本發(fā)明的大多數(shù)實(shí)施方案中，動(dòng)物是人。然而，在其它實(shí)施方案中，所述動(dòng)物可 以是其中飼料補(bǔ)充有乳的狗、貓或任何其它家養(yǎng)動(dòng)物。
[0024] 附圖簡述
[0025] 圖1示出喂食實(shí)施例1的飲食的大鼠急性和長期喂食的空腸 DPPIV活性。<