儀器公司（Packed Inshument,Downers Grove, IL))中計數(shù)。特異性釋放的百分比使用式 100% (實驗al cpm-背景cpm)/(5%十二烷基硫酸鋼[SDS]cpm-背景CPM)計算，其中cpm為釋 放的S1化的每分鐘計數(shù)。總釋放通過5%SDS(密蘇里州圣路易斯的西格馬（Sigma，St Louis， Mo))的情況下的溶解評估，且背景釋放在不存在效應(yīng)細(xì)胞的情況下測量。根據(jù)實例1制得的 雙特異性融合蛋白的T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺死的示例性結(jié)果闡述于表12和圖4中。
[0^5]表 12
[0216]
[0217] 如表12和圖4中所示，GD2 X CD3和GD2 X CD3-HDD雙特異性融合蛋白能夠介導(dǎo)選擇 的GD2陽性腫瘤細(xì)胞系的T細(xì)胞殺死。確切地說，GD2 X CD3-皿D顯示相對于GD2 X CD3的導(dǎo)引 腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞介導(dǎo)的殺死的能力的顯著增強（12-27倍增加，p<0.001)。
[0218] 本發(fā)明實例尤其剛好展示結(jié)合到腫瘤抗原和CD3的雙特異性融合蛋白的二聚化可 W有效地增強雙特異性融合蛋白介導(dǎo)表達(dá)腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞殺死的能力。
[0219] 實例4.雙特異性融合蛋白同型二聚體的體內(nèi)功效
[0220] 測試先前實例中描述的多特異性融合蛋白的體內(nèi)功效。
[0221] 異種移植小鼠模型
[0222] 種畜小鼠品系 BALB/cA-Rag2K(V化-2R 丫 KO(DKO)由伊東守博 ±(Dr.Mamoru Ito) (實驗動物中屯、研究所[Central Institute for E邱e;rimen1:al Animals;CIEA],日本川崎 宮前(Miyamae,Kawasaki Japan))友善地提供且在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中屯、繁殖。動物提 供有復(fù)方新諾明（Sul化trim)食物。所有動物的護理遵守加拿大動物護理委員會(Canadian Council on Animal化re)指南。體內(nèi)實驗在小鼠達(dá)到6周到12周齡時進(jìn)行。
[0223] 健康供體的外周血液單核細(xì)胞(PBMC)從來自健康供體（紐約州的紐約血液中屯、 (New York Blood Center，NY))的丟棄的血沉棟黃層分離。PBMC使用菲科帕克(Ficoll-paqueK通用電氣醫(yī)療集團生命科學(xué)）分離且在PBS中洗涂。紅細(xì)胞通過用ACK裂解緩沖液 (吉畢科(GIBCO)，生命技術(shù)公司)培育30-60秒排除。
[0224] 純化PBMC與SKNLD細(xì)胞(快速生長皮下神經(jīng)母細(xì)胞瘤）W1:1比率(50，000PBMC: 50， 000SKNLD細(xì)胞)在基質(zhì)膠（碧迪生物科學(xué)公司）中混合。DK0小鼠經(jīng)植入PMBC/SKNLD混合細(xì) 胞。在植入后4天，每組五只小鼠不給予處理劑、給予GD2XCD3注射劑(每周五次，持續(xù)兩周） 或GD2 X CD3-HDD靜脈內(nèi)注射劑(每周五次，持續(xù)兩周）。腫瘤尺寸通過卡尺從第14天到第44 天每周兩次地測量。血液經(jīng)快速注射50yg雙特異性融合蛋白之后的8小時獲自DK0小鼠的尾 端靜脈。雙特異性融合蛋白的血清含量通過雙重夾屯、ELI SA測量，其中雙特異性融合蛋白使 用固相大鼠抗5F11-個體基因型抗體捕獲，且使用生物素標(biāo)記的小鼠抗化S標(biāo)簽抗體(AbD Serotec)，接著使用鏈霉親和素-HRP(生命技術(shù)，茵維特羅根)檢測結(jié)合的雙特異性融合蛋 白。每一組的腫瘤體積的示例性測量顯示于圖5中。對于每一小鼠計算曲線下面積，且平均 值顯不于表15中。
[0225] GD2XCD3和GD2XCD3-HDD的示例性藥物動力學(xué)分析顯示于表16中。測試純化雙特 異性融合蛋白的額外樣品W用于藥物動力學(xué)分析(表17)。
[0226] 表15
[0232] 如表15中所示，GD2XCD3顯示腫瘤生長的適度減少(低約18%的AUC)，其并非統(tǒng)計 顯著的（P = 0.59)。但是，GD2XCD3-皿D顯示腫瘤生長的顯著減少（低約69%的AUC，p = 0.02)且大于GD2 X CD3。藥物動力學(xué)分析顯示GD2 X CD3-皿D相對于GD2 X CD3的血清半衰期 的大于3倍(或約4倍)增加 (p = 0.002,參見表16和17)。
[0233] 在類似實驗中，DK0小鼠經(jīng)植入如上文所述的PMBC/M14混合細(xì)胞。每一組的腫瘤體 積的示例性測量顯示于圖6中。
[0234] 結(jié)合在一起，運些數(shù)據(jù)顯示投與經(jīng)由CD3祀向腫瘤抗原和T細(xì)胞的二聚多特異性結(jié) 合蛋白（在此狀況下，均二聚雙特異性抗體蛋白）有效地降低體內(nèi)腫瘤生長。確切地說，腫瘤 生長的此類減少相比于單鏈構(gòu)形的相同雙特異性結(jié)合蛋白較大。另外，均二聚雙特異性結(jié) 合蛋白展示相比于相同雙特異性結(jié)合蛋白的單鏈構(gòu)形較長的半衰期。
[0235] 實例5.細(xì)胞激素釋放檢定
[0236] 先前實例中描述的多特異性融合蛋白經(jīng)測試W證實二聚化標(biāo)簽化DD，SEQ ID NO: 1)將不增強由與CD3的增加的結(jié)合產(chǎn)生的細(xì)胞因子釋放。
[0237] 簡單來說，PBMC通過淋己細(xì)胞分離介質(zhì)離屯、（美的泰克公司(Mediatechjnc.))從 健康供體的血液分離。人類T細(xì)胞通過化η T細(xì)胞分離試劑盒根據(jù)制造商說明書(美天旋生 物技術(shù)公司）純化。Τ細(xì)胞(50，000/孔)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK化D細(xì)胞（10，000/孔)在具有BsAb 的96孔板中在37°C下共培養(yǎng)。在24小時之后收獲上清液。四種不同細(xì)胞因子（化-2JL-10、 IFN-丫和TNF-a)的濃度使用基于化ISA的細(xì)胞激素檢定試劑盒(OptEIA?人類細(xì)胞激素裝 置，碧迪生物科學(xué)公司)根據(jù)制造商說明書測量。每一細(xì)胞激素的含量根據(jù)關(guān)于檢定試劑盒 提供的標(biāo)準(zhǔn)定量。陽性對照樣品使用經(jīng)CD3/CD8免疫珠活化的T細(xì)胞運行W證實足夠細(xì)胞激 素檢測。表18闡述在存在BsAb或親本人類化0KT3抗體(單位為pg/mL)的情況下從人類T細(xì)胞 的示例性細(xì)胞激素釋放。表19闡述在存在BsAb和神經(jīng)母細(xì)胞瘤SIWLD細(xì)胞或親本人類化 0KT3抗體(單位為pg/mL)的情況下從人類T細(xì)胞的示例性細(xì)胞激素釋放。
[023引 表18
[0242] 如表18和19中所示，未在具有(p = 0.7)或不具有(p = 0.5)添加的腫瘤細(xì)胞的情況 下在T細(xì)胞中觀測到GD2XCD3-HDD BsAb相對于GD2XCD3的細(xì)胞激素釋放的顯著增強。結(jié)合 在一起，運些結(jié)果證實如本文所述，在實例1中描述的雙特異性融合蛋白最大化與遠(yuǎn)端抗原 (GD2)且并非近端抗原(CD3)的功能親和力的增強，進(jìn)而導(dǎo)致在不增強細(xì)胞激素釋放的情況 下增強的腫瘤殺死，其為T細(xì)胞接合雙特異性抗體的已知副作用。
[0243] 實例6.具有二聚化組分的多特異性融合蛋白的表征
[0244] 本實例描述進(jìn)一步產(chǎn)生通過采用不同二聚化組分，例如合成螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋域 ("地Lf'，GELE化LKHL邸LLKG-P服-GELE化LKHLKELLK，SEQ ID N0:24;普魯克通（Pluckthun) 等人，1997,免疫技術(shù)（Immunotechnology)3(2):83)和人類IgGl化經(jīng)特異性地工程改造 W 能夠二聚化的多特異性結(jié)合劑。如同皿D，地LX包含形成非共價二聚物的螺旋-環(huán)-螺旋域。 相比之下，dHLX為合成的且可W在注射到人體中的情況下為免疫原性的。
[0245] GD2XCD3雙特異性結(jié)合劑在其對應(yīng)C末端為HDD、dHLX域或人類IgGlFc的情況下產(chǎn) 生(如實例1中所述化測試GD2結(jié)合(如實例帥所述)和黑素瘤M14和神經(jīng)母細(xì)胞瘤LAN-1月中 瘤細(xì)胞系的體外T細(xì)胞介導(dǎo)的殺死(如實例3中所述）。表20和圖8闡述具有不同二聚化域的 GD2XCD3雙特異性結(jié)合劑的示例性GD2結(jié)合。表21和圖9闡述通過具有不同二聚化域的GD2 XCD3雙特異性結(jié)合劑的黑素瘤M14和神經(jīng)母細(xì)胞瘤LAN-1腫瘤細(xì)胞系的示例性體外T細(xì)胞 介導(dǎo)的殺死。
[0246]表20
[0巧0] 如表20和圖8中所示，關(guān)于GD2 X CD3-皿D和GD2 X CD3-FC二聚雙特異性融合蛋白觀 巧蝴與GD2的類似結(jié)合(0.6nM相對于0.3nM)，所述二聚物分別由非共價和共價相互作用產(chǎn) 生。相比之下，二聚GD2XCD3-dHLXW及單體GD2XCD3展示低幾倍的與GD2的結(jié)合親合力（即 分別為2.化Μ和5 . OnM)。另外，不同于其它二聚融合蛋白，GD2 X CD3-地LX展示顯著聚集(數(shù) 據(jù)未示出）。
[0251] 如表21和圖9中所示，GD2XCD3-HDD展示黑素瘤M14和神經(jīng)母細(xì)胞瘤LAN-1腫瘤細(xì) 胞系的最有效體外T細(xì)胞介導(dǎo)的殺死。此外，盡管具有略微較高的GD2親合力，GD2 X CD3-化 展示比GD2XCD3-H孤低的體外腫瘤細(xì)胞殺死，其如通過ECso和最大腫瘤殺死％兩者測量。相 比之下，GD2 X CD3-dHLX展示最低腫瘤細(xì)胞殺死，且顯著地低于單體GD2 X CD3。
[0252] 結(jié)合在一起，運些另外展示如本文所述，皿D可W提供具有增強的腫瘤抗原結(jié)合親 合力和與在共價二聚化域(例如人類IgGl化）的情況下所實現(xiàn)類似的結(jié)合親合力的二聚雙 特異性藥劑。HDD提供相比于在其它二聚化域的情況下所觀測改進(jìn)的T細(xì)胞介導(dǎo)的殺死，證 實本發(fā)明提供特別適用的二聚化組分，尤其適用于T細(xì)胞接合雙特異性結(jié)合劑。
[0253] 如前述實例中所示，將來自人類HNF-化的二聚化組分融合到GD2 X CD3串聯(lián)scFv的 簇基末端促進(jìn)穩(wěn)定二聚物的形成且增強雙特異性二聚物的遠(yuǎn)端抗腫瘤抗體組分的功能親 和力。通常，腫瘤通過下調(diào)HLA和上調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞避開T細(xì)胞，干擾總體低克隆頻率的溶細(xì)胞T 細(xì)胞(CTL)的歸巢。接合T細(xì)胞上的CD3的雙特異性抗體可W活化多克隆T細(xì)胞且將其重導(dǎo)引 到腫瘤。本發(fā)明的雙特異性二聚物對于表達(dá)GD2的腫瘤細(xì)胞具有增強的功能親和力且導(dǎo)致 在使用活化T細(xì)胞作為效應(yīng)子的GD2陽性腫瘤細(xì)胞系的體外檢定中的腫瘤細(xì)胞殺死顯著增 強。本發(fā)明的二聚化組分不顯著增強T細(xì)胞結(jié)合或細(xì)胞激素釋放，已知其為T細(xì)胞接合雙特 異性抗體免疫療法的不良副作用。
[0254] 此外，實例展示皿D標(biāo)簽在如GD2XCD3雙特異性抗體(BsAb)中所例示地應(yīng)用于抗 體組分時尤其適用。本發(fā)明人已展示BsAb的獨特設(shè)計(參見圖1)，其可W增強對于BsAb的一 個結(jié)合臂的特定表位（即遠(yuǎn)端抗GD2端且并非近端抗CD3端）的親合力。T細(xì)胞接合雙特異性 抗體的開發(fā)中的主要缺點為由CD3接合產(chǎn)生的T細(xì)胞的過度刺激。此類接合可W導(dǎo)致細(xì)胞因 子的過度的=釋放(稱為細(xì)胞激素風(fēng)暴），其在患者中導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。如實例中所示，在 GD2XCD3 BsAb中采用皿D標(biāo)簽在不引起細(xì)胞激素釋放中的任何顯著差異的情況下(參見比 較單體GD2 X CD3和二聚GD2 X CD3-皿D的表18和19)促進(jìn)與GD2且不與CD3的結(jié)合(參見圖2)。 GD2 X CD3和GD2 X CD3-皿D抗體均展示比二價抗-CD3 IgG huOKT3少幾倍的細(xì)胞激素釋放。
[0255] 結(jié)合在一起，本發(fā)明的雙特異性二聚物實體具有相比于其非二聚對應(yīng)物增強的親 和力和殺死效率，且當(dāng)與增加的血清半衰期一起時導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤的小鼠異種移植模型 中的顯著腫瘤減少。
[0256] 已如此描述本發(fā)明的至少一個實施例的若干方面，應(yīng)了解，各種改變、修改和改進(jìn) 將易于為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。此類改變、修改和改進(jìn)打算是本發(fā)明的一部分，并 且打算在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，前述描述和圖式僅作為實例且本發(fā)明通過后文的 權(quán)利要求書詳細(xì)地描述。
[0巧7] 等效物
[0258] 在權(quán)利要求書中使用如"第一"、"第二"、"第等序數(shù)術(shù)語修飾權(quán)利要求要素本 身不意味著一個權(quán)利要求要素超過另一要素或進(jìn)行方法行為的時序的優(yōu)先權(quán)、優(yōu)先級或排 序，而是僅用作區(qū)分具有某一名稱的一個權(quán)利要求要素與具有相同名稱的另一要素的標(biāo)簽 (除使用序數(shù)術(shù)語外）W區(qū)分權(quán)利要求要素。
[0259] 如本文在說明書和權(quán)利要求中所使用的冠詞"一 (a/an)"除非明確相反指示，否則 應(yīng)理解為包括多個指示物。除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則如果一個、一個 W上或所有群組成員存在于、用于給定產(chǎn)物或方法中或另外與給定產(chǎn)物或方法有關(guān)，那么 在群組的一或多個成員之間包括"或"的權(quán)利要求或描述被視為滿足。本發(fā)明包括群組中恰 好一個成員存在于、使用于給定產(chǎn)品或方法中或另外與其有關(guān)的實施例。本發(fā)明也包括一 個W上或全部群組成員存在于、使用于給定產(chǎn)品或方法中或另外與其有關(guān)的實施例。此外， 應(yīng)理解，除非另外指明或除非所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將顯而易見的是將產(chǎn)生矛盾或不一 致，否則本發(fā)明涵蓋所有變化形式、組合和排列，其中來自所列權(quán)利要求中的一或多個的一 或多個限制、要素、條項、描述性用語等引入到另一依附于相同基本權(quán)利要求的權(quán)利要求 (或相關(guān)地，任何其它權(quán)利要求）中。在要素作為清單(例如W馬庫西群組(Markush group) 或類似形式)呈現(xiàn)時，應(yīng)理解所述要素的各子組也被公開，且任何要素都可從群組中去除。 應(yīng)理解，一般來說，在本發(fā)明或本發(fā)明的方面被稱為包含具體要素、特征等時，本發(fā)明的或 本發(fā)明的方面的某些實施例由所述要素、特征等組成或主要由所述要素、特征等組成。出于 簡單性的目的，那些實施例并非在每一情況下W本文中如此多的措辭特定闡述。還應(yīng)了解， 本發(fā)明的任何實施例或方面可W從權(quán)利要求書明確排除，不管特定排除是否敘述于說明書 中。本文中參考W描述發(fā)明背景和提供關(guān)于其實踐的額外細(xì)節(jié)的出版物、網(wǎng)站和其它參考 材料特此W引用的方式并入。
【主權(quán)項】
1. 一種包含兩個融合蛋白的雙特異性結(jié)合劑，所述融合蛋白中的每一個包含： 結(jié)合第一抗原的第一抗體組分； 結(jié)合第二抗原的第二抗體組分;和 包含人類肝細(xì)胞核因子-laHNF-la元件的二聚化組分。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合劑，其中所述第一和第二抗原為不相同的。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合劑，其中所述第一抗原為腫瘤抗原。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合劑，其中所述腫瘤抗原為GD2。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合劑，其中所述第二抗原存在于T細(xì)胞 上。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)合劑，其中所述第二抗原為CD3。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合劑，其中所述二聚化組分包含人類 HNF-la的氨基酸殘基1-32。8. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的雙特異性結(jié)合劑 和藥學(xué)上可接受的載劑。9. 一種融合蛋白，其從5 '到3 '包含第一抗體組分、第二抗體組分和包含人類肝細(xì)胞核 因子-laHNF-la元件的二聚化組分。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的融合蛋白，其中所述HNF-la元件包含人類HNF-la的氨基酸殘 基1_32。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的融合蛋白，其中所述第一和第二抗體組分為scFv。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的融合蛋白，其中所述第一 scFv結(jié)合到腫瘤抗原且所述第二 scFv結(jié)合到存在于T細(xì)胞上的抗原。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的融合蛋白，其中所述腫瘤抗原為GD2。14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的融合蛋白，其中存在于T細(xì)胞上的所述抗原為CD3。15. -種二聚雙特異性結(jié)合劑，其包含兩個根據(jù)權(quán)利要求14所述的融合蛋白。16. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求15所述的二聚雙特異性結(jié)合劑和藥學(xué)上可 接受的載劑。17. -種核酸序列，其編碼根據(jù)權(quán)利要求9到14中任一權(quán)利要求所述的融合蛋白。18. -種載體，其包含根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸序列。19. 一種宿主細(xì)胞，其包含根據(jù)權(quán)利要求18所述的載體。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的宿主細(xì)胞，其中所述細(xì)胞選自由細(xì)菌、酵母、昆蟲或哺乳動 物細(xì)胞組成的群組。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞選自由大腸桿菌、甲醇酵母、 Sf9、COS、HEK293和CHO細(xì)胞組成的群組。22. -種產(chǎn)生二聚雙特異性結(jié)合劑的方法，其包含在適合于表達(dá)所述二聚雙特異性結(jié) 合劑的條件下培養(yǎng)根據(jù)權(quán)利要求21所述的宿主細(xì)胞，和回收所述二聚雙特異性結(jié)合劑。23. -種提供包含包括第一和第二抗體組分的雙特異性抗體藥劑的高親和力雙特異性 抗體組合物的方法，改進(jìn)包含： 將此類第一和第二抗體組分中的至少一個提供為與包含人類HNF-la二聚化元件的二 聚化組分的融合物，以使得所述抗體組分-二聚化組分融合物能夠形成同型二聚體。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述二聚化組分包含人類HNF-la的氨基酸殘基 1-32〇25. -種殺死腫瘤細(xì)胞的方法，所述方法包含以下步驟： 使所述腫瘤細(xì)胞與雙特異性結(jié)合劑接觸，所述結(jié)合劑包含兩個從5 '到3 '各自包含結(jié)合 到腫瘤抗原的第一抗體組分、結(jié)合到T細(xì)胞上的CD3的第二抗體組分和包含人類HNF-la元件 的二聚化組分的融合蛋白，使得所述雙特異性結(jié)合劑能夠二聚化以形成同型二聚體，所述 接觸在所述同型二聚體所結(jié)合的T細(xì)胞足以介導(dǎo)殺死所述腫瘤細(xì)胞的條件和時間下進(jìn)行。26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述二聚化組分包含人類HNF-la的氨基酸殘基 1-32〇27. 根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所述第一和第二抗體組分為scFv。28. 根據(jù)權(quán)利要求25到27中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述腫瘤抗原為GD2。29. -種抑制腫瘤生長的方法，所述方法包含以下步驟： 使腫瘤與雙特異性結(jié)合劑接觸，所述結(jié)合劑包含兩個從5 '到3 '各自包含結(jié)合到腫瘤抗 原的第一抗體組分、結(jié)合到T細(xì)胞上的⑶3的第二抗體組分和包含人類HNF-la元件的二聚化 組分的融合蛋白，使得所述雙特異性抗體能夠二聚化以形成同型二聚體，所述接觸在所述 同型二聚體所結(jié)合的T細(xì)胞足以抑制腫瘤生長的條件和時間下進(jìn)行。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述二聚化組分包含人類HNF-la的氨基酸殘基 1-32〇31. 根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述第一和第二抗體片段為scFv。32. 根據(jù)權(quán)利要求29到31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述腫瘤抗原為GD2。33. -種包含兩個融合蛋白的雙特異性結(jié)合劑，所述融合蛋白從5 '到3 '各自包含： 結(jié)合到腫瘤抗原的第一抗體組分， 結(jié)合到T細(xì)胞上的CD3的第二抗體組分，和 包含人類HNF-la元件的二聚化組分，使得所述雙特異性結(jié)合劑能夠二聚化以形成同型 二聚體； 其中所述同型二聚體的特征在于相比于不包含所述二聚化組分的其它方面類似的雙 特異性結(jié)合劑，半衰期較長。34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的雙特異性結(jié)合劑，其中所述二聚化組分包含人類HNF-la的 氨基酸殘基1-32。35. 根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的雙特異性結(jié)合劑，其中所述第一和第二抗體組分為 scFv〇36. 根據(jù)權(quán)利要求33到35中任一權(quán)利要求所述的雙特異性結(jié)合劑，其中所述腫瘤抗原 為 GD2〇
【專利摘要】本發(fā)明尤其提供相比于無二聚化能力的多特異性結(jié)合劑具有改進(jìn)的特性的二聚多特異性結(jié)合劑(例如包含抗體組分的融合蛋白)。在某些實施例中，提供的藥劑包含個別多肽，所述多肽中的每一個包括至少一個，且更通常至少兩個或兩個以上特異性地與特定標(biāo)靶相互作用的結(jié)合部分。在多個實施例中，此類多肽包括二聚化組分。在多個實施例中，所述二聚化組分為人類肝細(xì)胞核因子-1α的元件。
【IPC分類】A61K39/395
【公開號】CN105530959
【申請?zhí)枴緾N201480028543
【發(fā)明人】馬希烏丁·艾哈邁德, 乃功·V·張
【申請人】紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2902561A1, EP2968547A2, US20160168211, WO2014144573A2, WO2014144573A3