G2、I gG3、I gG4、I gAi 和 I gA2)或子類的。
[0055]如本文所用，"抗體組分"是指特異性結(jié)合到表位或抗原且包括一或多個免疫球蛋 白結(jié)構(gòu)特征的多膚元件(可W是完整多膚，或較大多膚，例如如本文所述的融合多膚的一部 分）。一般來說，抗體組分為氨基酸序列包括抗體結(jié)合區(qū)（例如其抗體輕鏈或可變區(qū)或一或 多個互補(bǔ)決定區(qū)（"CDR")，或其抗體重鏈或可變區(qū)或一多個CDR，任選地在一或多個構(gòu)架區(qū) 的存在下）的元件特征的任何多膚。在一些實施例中，抗體組分為或包含全長抗體。在一些 實施例中，抗體組分小于全長但包括至少一個結(jié)合位點(diǎn)（包含至少一個，且優(yōu)選地至少兩個 具有已知抗體"可變區(qū)"的結(jié)構(gòu)的序列）。在一些實施例中，術(shù)語"抗體組分"涵蓋任何具有與 免疫球蛋白結(jié)合域同源或在很大程度上同源的結(jié)合域的蛋白質(zhì)。在特定實施例中，包括的 "抗體組分"涵蓋具有顯示與免疫球蛋白結(jié)合域的至少99%-致性的結(jié)合域的多膚。在一些 實施例中，包括的"抗體組分"為任何具有顯示與免疫球蛋白結(jié)合域，例如參考免疫球蛋白 結(jié)合域的至少70 %、75%、80 %、85 %、90 %、95%或98 % -致性的結(jié)合域的多膚。包括的"抗 體組分"可W具有與發(fā)現(xiàn)于天然來源中的抗體(或其一部分，例如其抗原結(jié)合部分)一致的 氨基酸序列?？贵w組分可W是單特異性、雙特異性或多特異性的?？贵w組分可W包括任何免 疫球蛋白類別的結(jié)構(gòu)元件特征，包括人類類別中的任一個:IgG、IgM、IgA、I曲和IgE。已展示 抗體的抗原結(jié)合功能可由全長抗體的片段進(jìn)行。此類抗體實施例也可W是雙特異性、雙重 特異性或多特異性形式的；特異性地結(jié)合到兩個或兩個W上不同抗原。涵蓋在術(shù)語抗體的 "抗原結(jié)合部分"內(nèi)的結(jié)合片段的實例包括（i)Fab片段，由Vh、化、ChIW及Cl域組成的單價片 段；（ii)F(ab'）2片段，包含兩個在較鏈區(qū)由二硫橋鍵連接的化b片段的二價片段；（iii)Fd 片段，由Vh和ChI域組成；（iv)Fv片段，由抗體的單臂的Vh和Vl域組成；（v)dAb片段（沃德 (Ward)等人，（1989)自然(化Uire)341:544-546),所述片段包含單一可變域；W及(vi)經(jīng)分 離的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)。此外，盡管Fv片段的兩個域(Vh和化)是通過獨(dú)立基因編碼的，但其可 W使用重組方法通過合成連接子接合，所述連接子使其能夠制造成Vh和化區(qū)配對W形成單 價分子的單一蛋白鏈（稱為單鏈Fv(scFv);參見例如，伯德（Bird)等人，（1988)科學(xué) (Science)242 :423-426 ;和休斯頓（Huston)等人，（1988)美國國家科學(xué)院院刊85 :5879-5883)。在一些實施例中，如本文所述的"抗體組分"為或包含此類單鏈抗體。在一些實施例 中，"抗體組分"為或包含雙功能抗體。雙功能抗體為二價、雙特異性抗體，其中Vh和化域在單 一多膚鏈上表達(dá)，但使用過短而不允許相同鏈上的兩個域之間進(jìn)行配對的連接子，由此迫 使所述域與另一鏈的互補(bǔ)域配對且產(chǎn)生兩個抗原結(jié)合位點(diǎn)（參見例如，霍利格爾 化olliger)等人（1993)美國國家科學(xué)院院刊90:6444-6448;鮑良克，R.J.等人（1994)結(jié)構(gòu) 2:1121-1123)。此類抗體結(jié)合部分為所屬領(lǐng)域中已知的（孔特曼化on t ermann)和杜貝爾 (Dubel)編，抗體工程改造 （Antibody Engineering) ( 2001)紐約施普林格出版社 (Springer-Verlag.化W 化rk.)第790頁（ISBN3-540-41354-5)。在一些實施例中，抗體組分 為或包含包含一對串聯(lián)Fv片段(Vh-Ch1-Vh-姑1)的單鏈"線抗體"，所述片段連同互補(bǔ)輕鏈多 膚形成一對抗原結(jié)合區(qū)（薩帕塔（Zapata)等人蛋白質(zhì)工程(Protein Eng. )8(10): 1057-1062( 1995);和美國專利第5,641,870號）。在一些實施例中，抗體組分可W具有嵌合或人類 化抗體的結(jié)構(gòu)元件特征。一般來說，人類化抗體為人類免疫球蛋白（受體抗體），其中來自受 體的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的殘基經(jīng)具有所要特異性、親和力和能力的來自非人類物種(供體抗 體）（如小鼠、大鼠或兔)的CDR的殘基置換。在一些實施例中，抗體組分可W具有人類抗體的 結(jié)構(gòu)元件特征。
[0056] 如本文所用，"生物活性"是指通過相關(guān)藥劑或?qū)嶓w實現(xiàn)的可觀測的生物效應(yīng)或結(jié) 果。舉例來說，在一些實施例中，特異性結(jié)合相互作用為生物活動。在一些實施例中，生物路 徑或事件的調(diào)變(例如誘導(dǎo)、增強(qiáng)或抑制)為生物活動。在一些實施例中，生物活動的存在或 程度通過檢測由相關(guān)生物路徑或事件產(chǎn)生的直接或間接產(chǎn)物評估。
[0057] 如本文所用，"雙特異性抗體"是指雙特異性結(jié)合劑，其中至少一個，且通常兩個結(jié) 合部分為或包含抗體組分。多種不同雙特異性抗體結(jié)構(gòu)為所屬領(lǐng)域中已知的。在一些實施 例中，為或包含抗體組分的雙特異性抗體中的每一結(jié)合部分包括Vh和/或化區(qū)；在一些此類 實施例中Vh和/或化區(qū)為發(fā)現(xiàn)于特定單克隆抗體中的那些。在一些實施例中，當(dāng)雙特異性抗 體含有兩個抗體組分結(jié)合部分時，其各自包括來自不同單克隆抗體的Vh和/或化區(qū)。
[0058] 如本文所用，"雙特異性結(jié)合劑"是指具有兩個離散結(jié)合部分的多膚劑，所述結(jié)合 部分中的每一者與相異的標(biāo)祀結(jié)合。在一些實施例中，雙特異性結(jié)合劑為單一多膚;在一些 實施例中，雙特異性結(jié)合劑為或包含多個膚，其在一些此類實施例中可W例如通過交聯(lián)彼 此共價締合。在一些實施例中，雙特異性結(jié)合劑的兩個結(jié)合部分識別相同標(biāo)祀(例如抗原） 的不同位點(diǎn)（例如表位）；在一些實施例中，其識別不同標(biāo)祀。在一些實施例中，雙特異性結(jié) 合劑能夠同時結(jié)合到具有結(jié)構(gòu)的兩個標(biāo)祀。
[0059] 如本文所用，"載劑"是指投與組合物所用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些 示例性實施例中，載劑可W包括無菌液體，如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的 油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。在一些實施例中，載劑為或包括一或多種固體組 分。
[0060] 如本文中所用，"CDR"是指抗體可變區(qū)內(nèi)的互補(bǔ)決定區(qū)。在重鏈和輕鏈的每一可變 區(qū)中有Ξ個CDR，對于每一可變區(qū)，其被指定為CDR1、CDR2和CDR3 /'CDR的組"或乂DR組"是指 在能夠結(jié)合抗原的單一可變區(qū)中存在的Ξ個或六個CDR群組或能夠結(jié)合抗原的同源重鏈和 輕鏈可變區(qū)的CDRXDR的界限已取決于系統(tǒng)W不同方式定義，在所述系統(tǒng)中數(shù)種是所屬領(lǐng) 域中已知的（例如卡己特化abat)、科西亞(化othia)等）。
[0061] 如本文所用，"CDR移植抗體"是指氨基酸序列包含來自一個物種重鏈和輕鏈可變 區(qū)序列，但其中Vh和/或化的CDR區(qū)中的一或多個的序列經(jīng)另一物種的CDR序列替換的抗體， 如具有鼠類Vh和化區(qū)的抗體，其中鼠類CDR中的一或多個(例如CDR3)已經(jīng)人類CDR序列替換。 同樣，"CDR移植抗體"也可W指具有人類Vh和化區(qū)的抗體，其中人類CDR中的一或多個(例如 CDR3)已經(jīng)小鼠 CDR序列替換。
[0062] 如本文所用，"嵌合抗體"是指氨基酸序列包括發(fā)現(xiàn)于第一物種中的Vh和化區(qū)序列 和發(fā)現(xiàn)于不同于第一物種的第二物種中的恒定區(qū)序列的抗體。在多個實施例中，嵌合抗體 具有連接到人類恒定區(qū)的鼠類Vh和化區(qū)。在一些實施例中，具有連接到非人類恒定區(qū)（例如 小鼠恒定區(qū)）的人類Vh和化區(qū)的抗體稱為"反向嵌合抗體"。
[0063] 如本文所用，術(shù)語"可比的"是指彼此可能并非一致但充分類似W允許在其間比 較，使得可基于所觀察到的差異或類似性而合理地得到結(jié)論的兩種或兩種W上藥劑、實體、 情形、狀況組等。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，在情形中，在待視為可比的兩種或兩種W上 此類藥劑、實體、情形、條件組的任何給定情況中需要何種程度的一致性。
[0064] 如本文所用，"二聚化組分"是指當(dāng)包括于多膚鏈中時，介導(dǎo)鏈與也含有二聚化組 分的一或多個其它多膚非共價締合為高階絡(luò)合物的多膚元件。當(dāng)相互作用多膚鏈具有相同 序列時，所得締合高階絡(luò)合物稱為"同型二聚體"（或"同型多聚體"，如果設(shè)及兩個W上的 鏈）；當(dāng)相互作用多膚鏈具有不同序列時，所得締合絡(luò)合物稱為"異質(zhì)二聚體"（或"異質(zhì)多聚 物"）。在一些實施例中，二聚化組分的長度為至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90、95、100或更多個氨基酸。如本文所述，多種潛在二聚化組分為所屬領(lǐng)域中已知的。在 一些實施例中，二聚化組分可W包括用于例如通過二硫鍵形成共價締合的位點(diǎn)。在某些實 施例中，根據(jù)本發(fā)明使用的二聚化組分為或包含發(fā)現(xiàn)于在引入到除HNF-化W外的多膚中時 介導(dǎo)二聚化的人類HNF-化中的元件。
[0065] 如本文所用，"表位"包括通過免疫球蛋白（例如抗體或受體)結(jié)合組分特異性地識 別的任何部分。在一些實施例中，表位包含抗原上的多個化學(xué)原子或基團(tuán)。在一些實施例 中，此類化學(xué)原子或基團(tuán)在抗原采取相關(guān)Ξ維構(gòu)形時經(jīng)表面暴露。在一些實施例中，此類化 學(xué)原子或基團(tuán)在抗原采取此類構(gòu)形時在空間上彼此物理接近。在一些實施例中，至少一些 此類化學(xué)原子為在抗原采取替代構(gòu)形(例如經(jīng)線性化)時彼此物理分離的基團(tuán)。
[0066] 如本文所用，"賦形劑"是指可W包括于藥物組合物中，例如W提供或促進(jìn)所需一 致性或穩(wěn)定化效應(yīng)的非治療劑。藥物賦形劑的合適的實例包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、薦 糖、明膠、麥芽、稻谷、面粉、白聖、硅膠、硬脂酸鋼、甘油單硬脂酸醋、滑石、氯化鋼、脫脂奶 粉、甘油、丙締、乙二醇、水、乙醇等。
[0067] 如本文所用，"構(gòu)架"或"構(gòu)架區(qū)"是指減去CDR的可變區(qū)的序列。由于CDR序列可W 通過不同系統(tǒng)測定，同樣，構(gòu)架序列相應(yīng)地經(jīng)受不同解讀。六個CD時尋重鏈和輕鏈上的構(gòu)架 區(qū)在每一鏈上分成四個子區(qū)（FR1、FR2、FR3和FR4)，其中CDR1安置在FR1與FR2之間，CDR2在 FR2與FR3之間，且CDR3在FR3與FR4之間。在不將特定子區(qū)指定為FR1、FR2、FR3或FR4的情況 下，如通過其他構(gòu)架區(qū)提及的構(gòu)架區(qū)表示單一、天然存在的免疫球蛋白鏈的可變區(qū)內(nèi)的組 合FR。如本文中所用，F(xiàn)R代表四個子區(qū)中的一個，F(xiàn)R1例如代表最接近于可變區(qū)的氨基末端 并且相對于CDR1的5'的第一框架區(qū)，并且FRs代表構(gòu)成框架區(qū)的子區(qū)中的兩個或兩個W上。 [00 6引如本文所用，"宿主細(xì)胞"是指已向其中引入外源DNA(重組或W其他方式）的細(xì)胞。 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明后將理解此類術(shù)語不僅指特定受試者細(xì)胞，而且指此類 細(xì)胞的后代。因為某些修飾可W在后代中由于突變或環(huán)境影響而發(fā)生，此類子代可能在事 實上與親本細(xì)胞不同，但是仍包括在如本文使用的術(shù)語"宿主細(xì)胞"的范圍內(nèi)。在一些實施 例中，宿主細(xì)胞包括選自適合于表達(dá)外源DNA(例如重組核酸序列）的生命界中的任一個的 原核和真核細(xì)胞。示例性細(xì)胞包括原核生物和真核生物細(xì)胞(單細(xì)胞或多細(xì)胞）、細(xì)菌細(xì)胞 (例如大腸桿菌、芽抱桿菌屬、鏈霉菌屬等的菌株）、分枝桿菌細(xì)胞、真菌細(xì)胞、酵母細(xì)胞(例 如釀酒酵母(S.cerevisiae)、裂殖酵母(S.pombe)、己斯德畢赤酵母(P.pastoris)、嗜甲醇 畢赤酵母(P.methanolica)等）、植物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞(例如SF-9、SF-21、桿狀病毒感染的昆 蟲細(xì)胞、粉紋夜蛾等）、非人類動物細(xì)胞、人類細(xì)胞或細(xì)胞融合物，如融合瘤或四源雜交瘤。 在一些實施例中，細(xì)胞為人類、猴、猿、倉鼠、大鼠或小鼠細(xì)胞。在一些實施例中，細(xì)胞為真核 的且選自W下細(xì)胞：C冊（例如C冊K1、DXB-11 CH0、Veggie-C冊）、COS(例如C0S-7)、視網(wǎng)膜 細(xì)胞、維羅（Vero)、CV1、腎（例如肥K293、293 邸NA、MSR 293、MDCK、化K、BHK)、海拉化eLa)、 HepG2、WI38、MRC 5、Co 10205、皿 8065、化-60 (例如BHK21)、杰卡特（Jurkat)、道迪（Daudi)、 A431 (表皮）、CV-1、U937、3T3、L細(xì)胞、C127細(xì)胞、Sp2/0、NS-0、MMT 060562、塞特利氏細(xì)胞 (Sertoli cell)、B化3A細(xì)胞、HT1080細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和衍生自上述細(xì)胞的細(xì) 胞系。在一些實施例中，細(xì)胞包含一或多個病毒基因，例如表達(dá)病毒基因的視網(wǎng)膜細(xì)胞(例 如陽R.C6?細(xì)胞）。
[0069] 如本文中所用，術(shù)語"人類抗體"意圖包括具有產(chǎn)生(或組裝）自人類免疫球蛋白序 列的可變和恒定區(qū)的抗體。在一些實施例中，抗體(或抗體組分)可視為"人類"，盡管其氨基 酸序列例如在一或多個CDR并且尤其是CDR3中包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列（例如 包括序列變異體，例如可能(原先)已通過體外隨機(jī)或定點(diǎn)誘變或通過體內(nèi)體細(xì)胞突變引入 的序列變異體)編碼的殘基或元件。
[0070] "人類化"如所屬領(lǐng)域中已知，術(shù)語"人類化"常用于指氨基酸序列包括來自在非人 類物種（例如小鼠）中產(chǎn)生的參考抗體的Vh和化區(qū)序列而且在那些序列中包括打算使其更 "人類樣"（即，與人類生殖系可變序列更類似）的相對于參考抗體的修飾的抗體(或抗體組 分）。在一些實施例中，"人類化"抗體(或抗體組分)是免疫特異性地結(jié)合到所關(guān)注抗原的抗 體，并且其具有具備實質(zhì)上如人類抗體的氨基酸序列般的氨基酸序列的構(gòu)架(FR)區(qū)W及具 備實質(zhì)上如非人類抗體的氨基酸序列般的氨基酸序列的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)。人類化抗體包 含實質(zhì)上所有的至少一個并且通常是兩個可變域(。曰6^曰13'少(曰13'）2、化6(：^乂），其中所有 或?qū)嵸|(zhì)上所有的CDR區(qū)對應(yīng)于非人類免疫球蛋白（即供體免疫球蛋白）的CDR區(qū)，并且所有或 實質(zhì)上所有構(gòu)架區(qū)是人類免疫球蛋白共同序列的構(gòu)架區(qū)。在一些實施例中，人類化抗體還 包含免疫球蛋白恒定區(qū)（Fc)的至少一部分，通常是人類免疫球蛋白恒定區(qū)的至少一部分。 在一些實施例中，人類化抗體含有輕鏈W及至少重鏈可變域兩者?？贵w也可W包括重鏈恒 定區(qū)的加、較鏈、姑2、姑3和任選地姑4區(qū)。在一些實施例中，人類化抗體僅含有人類化化區(qū)。 在一些實施例中，人類化抗體僅含有人類化Vh區(qū)。在某些特定實施例中，人類化抗體含有人 類化Vh和化區(qū)。
[0071 ]如本文中所用，"經(jīng)分離"是指如下物質(zhì)和/或?qū)嶓w：（1)已與最初產(chǎn)生時與其結(jié)合 的至少一些組分分離(無論在自然界中和/或在實驗環(huán)境中）；和/或（2)通過人力設(shè)計、產(chǎn) 生、制備和/或制造。經(jīng)分離物質(zhì)和/或?qū)嶓w可與約10 %、約20 %、約30 %、約40 %、約50 %、約 60%、約 70%、約80%、約90%、約91 %、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約 98%、約99%或大于約99%的與其最初結(jié)合的其它組分分離。在一些實施例中，經(jīng)分離藥劑 是約80 %、約85 %、約90 %、約91 %、約92 %、約93 %、約94%、約95 %、約96 %、約97 %、約 98%、約99%或大于約99%純。如本文中所用，物質(zhì)在其實質(zhì)上不含其它組分時是"純的"。 在一些實施例中，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，在與某些其它組分(如一或多種載劑或賦 形劑(例如緩沖劑、溶劑、水等））組合之后，物質(zhì)仍可被視為"經(jīng)分離"或甚至"純"；在此類實 施例中，在不包括此類載劑或賦形劑的情況下計算物質(zhì)的分離或純度百分比。僅舉一例，在 一些實施例中，如存在于自然界中的多膚或聚核巧酸的生物聚合物在W下情況下時視為 "經(jīng)分離"：a)憑借其衍生起源或來源不與伴隨其(呈其自然界中的天然狀態(tài))的組分中的一 些或全部結(jié)合;b)其實質(zhì)上不含來自在自然界中產(chǎn)生其的物質(zhì)的相同物質(zhì)的其它多膚或核 酸;C)通過來自不具在自然界中產(chǎn)生其的物質(zhì)的細(xì)胞或其它表達(dá)系統(tǒng)的組分表示或W其它 方式與所述組分結(jié)合。因此，舉例來說，在一些實施例中，經(jīng)化學(xué)合成或在不同于在自然界 中產(chǎn)生多膚的細(xì)胞系統(tǒng)中合成的多膚被視為"經(jīng)分離"多膚?；蛘呋蛄硗?，在一些實施例中， 已經(jīng)受一或多種純化技術(shù)的多膚就其已與a)在自然界中結(jié)合;和/或b)在最初產(chǎn)生時結(jié)合 的其它組分分離來說可被視為"經(jīng)分離"多膚。
[0072] 如本文所用，"Kd"是指來自結(jié)合劑與其搭配物(例如抗體或其結(jié)合組分所結(jié)合的 表位)的絡(luò)合物的結(jié)合劑(例如抗體或其結(jié)合組分)的解離常數(shù)。
[0073] 如本文所用，"k離"是指從結(jié)合劑與其搭配物(例如抗體或其結(jié)合組分所結(jié)合的表 位)的絡(luò)合物解離結(jié)合劑(例如抗體或其結(jié)合組分)的解離速率常數(shù)。
[0074] 如本文所用，"k合"是指締合結(jié)合劑(例如抗體或其結(jié)合組分)與其搭配物(例如抗 體或其結(jié)合組分所結(jié)合的表位)的締合速率常數(shù)。
[0075] 如本文所用，"連接子"用于指將不同元件彼此連接的多元件多膚的部分。舉例來 說，所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員了解結(jié)構(gòu)包括兩個或兩個W上功能或組織域的多膚通常包括 將此類域彼此連接的此類域之間的氨基酸伸長部。在一些實施例中，多膚包含具有一般形 式S1-L-S2的總體結(jié)構(gòu)的連接子元件，其中S1和S2可相同或不同且表示兩個通過連接子彼 此締合的域。在一些實施例中，連接子的長度為至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、 80、85、90、95、100或更多個氨基酸。在一些實施例中，連接子的特征在于其趨向于不采用剛 性Ξ維結(jié)構(gòu)，而是向多膚提供柔性。在工程改造多膚(例如）時可恰當(dāng)?shù)厥褂玫亩喾N不同連 接子元件為所屬領(lǐng)域中已知的（參見例如霍利格爾，P.化011 iger，P.)等人（1993)美國國家 科學(xué)院院刊（Proc.化 tl. Acad. Sci.USA)90:6444-6448;鮑良克，R.J. (Pol jak，R.J.)等人 (1994)結(jié)構(gòu)（StrucUire)2:1121-1123)。
[0076] 如本文所用，"多價結(jié)合劑"是指能夠結(jié)合到兩個或兩個W上抗原的結(jié)合劑，所述 抗原可W在相同分子或不同分子上。如本文所述的多價結(jié)合劑在一些實施例中經(jīng)工程改造 W具有=個或Ξ個W上抗原結(jié)合位點(diǎn)，且通常不為天然存在的蛋白質(zhì)。如本文所述的多價 結(jié)合劑是指能夠結(jié)合兩個或兩個W上相關(guān)或不相關(guān)標(biāo)祀的結(jié)合劑。多價結(jié)合劑可W包含單 一抗體組分的多個復(fù)本或不同抗體組分的多個復(fù)本。此類結(jié)合劑能夠結(jié)合到兩個或兩個W 上抗原且為四價或多價結(jié)合劑。多價結(jié)合劑可W另外包含治療劑，如免疫調(diào)節(jié)劑、毒素或 RNA酶。如本文所述的多價結(jié)合劑在一些實施例中能夠同時結(jié)合到至少兩個具有不同結(jié)構(gòu) 的標(biāo)祀，例如兩個不同抗原、相同抗原上的兩個不同表位或半抗原和/或抗原或表位。在多 個實施例中，本發(fā)明的多價結(jié)合劑為經(jīng)工程改造 W具有如本文所述的多價結(jié)合劑的特征的 蛋白質(zhì)。本發(fā)明的多價結(jié)合劑可W是單特異性(能夠結(jié)合一個抗原)或多特異性(能夠結(jié)合 兩個或兩個W上抗原）的，且可W包含兩個重鏈多膚和兩個輕鏈多膚。在一些實施例中，每 一結(jié)合位點(diǎn)包含重鏈可變域和輕鏈可變域，每個抗原結(jié)合位點(diǎn)總共六個CDR參與抗原結(jié)合。
[0077] 如本文中所用，術(shù)語"核酸"在其最廣泛意義上是指并入或可W并入寡核巧酸鏈中 的任何化合物和/或物質(zhì)。在一些實施例中，核酸是通過憐酸二醋鍵并入或可W通過憐酸二 醋鍵并入寡核巧酸鏈中的化合物和/或物質(zhì)。如可從上下文知曉，在一些實施例中，"核酸" 是指個別核酸殘基(例如核巧酸和/或核巧）；在一些實施例中，"核酸"是指包含個別核酸殘 基的寡核巧酸鏈。在一些實施例中，"核酸"為或包含RNA;在一些實施例中，"核酸"為或包含 DNA。在一些實施例中，核酸是一個或多個天然核酸殘基、包含一個或多個天然核酸殘基或 由一個或多個天然核酸殘基組成。在一些實施例中，核酸是一或多個核酸類似物、包含一個 或多個核酸類似物或由一個或多個核酸類似物組