r>[0098] (i)二葡糖胺骨架，具有還原性末端葡糖胺和非還原性末端葡糖胺，二者通過(guò)非還 原性末端葡糖胺的己糖胺1位和還原性末端葡糖胺的己糖胺6位之間的醚鍵相連接；（ii )0-磷酰基，附接于非還原性末端葡糖胺的己糖胺4位;和（iii)至多六個(gè)脂肪酰基鏈;其中一個(gè) 脂肪?；溚ㄟ^(guò)酯鍵附接于還原性末端葡糖胺的3-羥基，其中一個(gè)脂肪?；溚ㄟ^(guò)酰胺鍵 附接于非還原性末端葡糖胺的2-胺基，并包含通過(guò)酯鍵連接于多于12個(gè)碳原子的烷?；?的十四燒?；?tetradecanoyl chain)，且其中的一個(gè)脂肪?；溚ㄟ^(guò)酯鍵附接于非還 原性末端葡糖胺的3-羥基，并包含通過(guò)酯鍵連接于多于12個(gè)碳原子的烷?；湹氖耐轷?基鏈。GLA通常不是3 脫-〇-醜基化的。
[0099] 如本申請(qǐng)使用的GLA可具有下述結(jié)構(gòu)式(I):
[0101]其中：
[0102] R1，R3，R5 和 R6 為 C11-C2Q 經(jīng)基;且 R2 和 R4 為 C12-C2Q 經(jīng)基。
[0103] 一個(gè)具體實(shí)例是這樣的GLA，其中R1，R3，R 5和R6為^^一烷基，且R2和R4為十三烷基。
[0104]此外，如本申請(qǐng)使用的GLA可具有下述結(jié)構(gòu)式(II):
[0106]其中：
[0107] L1，L2，L3，L4，LdPL6為相同或不同的，且獨(dú)立地為-0-，-NH-或-(CH 2)-;
[0108] L7，L8，L9，和Lio為相同或不同的，且獨(dú)立地為缺少或_C( = 0)_;
[0109] Y1是酸官能團(tuán)；
[0110] Y2和Y3為相同或不同的，且獨(dú)立地為-〇H，-SH，或酸官能團(tuán)；
[0111] Y4 為-OHS-SH;
[0112] R1，R3，R5和R6為相同或不同的，且獨(dú)立地為C 8-C13經(jīng)基;和
[0113] R2和R4為相同或不同的，且獨(dú)立地為C6-Cn烴基。
[0114] 可使用的合適GLA分子的實(shí)例在上述WO 2010/141861和美國(guó)專利號(hào)8,722,064中 描述。
[0115] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)使用的GLA佐劑可具有下述結(jié)構(gòu)式(III):
[0117] 其中：
[0118] R1，R3，R5 和 R6 為 C11-C2Q 經(jīng)基;且 R2 和 R4 為 C9-C2Q 經(jīng)基。
[0119] 在更具體的實(shí)施方案中，GLA具有上述所列式III，其中RSR3J5和R6為Cn-W經(jīng)基； 且R2和妒為&2-15烴基。
[0120]在更具體的實(shí)施方案中，GLA具有上述所列式III，其中R1，R3，R5和R 6為C11烴基;且 R2和R4為C13烴基。
[0121 ]在更具體的實(shí)施方案中，GLA具有上述所列式III，其中R1，R3，R5和R 6為C11烴基;且 R2和R4為C9烴基。
[0122]在一些實(shí)施方案中，GLA是合成的，且具有下述結(jié)構(gòu)式(IV):
[0124] 在上述GLA結(jié)構(gòu)(式IV)的一些實(shí)施方案中，R1，R3，R 5和R6為Cn-C2Q烴基;且R2和R4為 C9-C2q烴基。在一些實(shí)施方案中，R1，R3，R 5和R6為C11烴基;且R2和R4為C 9烴基。
[0125] 在一些實(shí)施方案中，GLA是合成的，且具有下述結(jié)構(gòu)式(V):
[0127] 在上述GLA結(jié)構(gòu)(式V)的一些實(shí)施方案中，R1，R3，R 5和R6為C11-C2Q烴基;且R2和R 4為 C9-C2q烴基。在一些實(shí)施方案中，R1，R3，R 5和R6為C11烴基;且R2和R4為C 9烴基。
[0128] 在一些實(shí)施方案中，GLA是合成的，且具有下述結(jié)構(gòu)式(VI):
[0130] 在上述GLA結(jié)構(gòu)(式VI)的一些實(shí)施方案中，R1，R3，R5和R 6為Cn-C2Q烴基;且R2和R4為 C9-C2q烴基。在一些實(shí)施方案中，R1，R3，R 5和R6為C11烴基;且R2和R4為C 9烴基。
[0131] 在一些實(shí)施方案中，合成的GLA具有下述結(jié)構(gòu)：
[0133]在一些實(shí)施方案中，合成的GLA具有下述結(jié)構(gòu)：
[0135]在一些實(shí)施方案中，合成的GLA具有下述結(jié)構(gòu)：
[0137] "烴基"（alkyl)意指直鏈或支鏈的、非環(huán)狀或環(huán)狀的、不飽和或飽和的脂肪烴，其 含有1至20個(gè)碳原子，且在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中含有11至20個(gè)碳原子。代表性的飽和直鏈 烴基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，包括十一烷基、十二烷基、十三烷 基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等;而飽和支鏈烴基包括異丙基、仲 丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基 等；而不飽和環(huán)烴基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。環(huán)烴基在本申請(qǐng)中還稱為"同素環(huán) (homocycles)"或"同素碳環(huán)(homocyclic rings)"。不飽和經(jīng)基含有至少一個(gè)鄰近碳原子 之間的雙鍵或三鍵(分別稱為"烯基"或"炔基"）。代表性的直鏈和支鏈的烯基包括乙烯基、 丙烯基、1 _丁烯基、丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_甲基-1-丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等;而代表性的直鏈和支鏈的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁 炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
[0138] "酸官能團(tuán)"意指能夠在水性介質(zhì)中貢獻(xiàn)質(zhì)子的官能團(tuán)（即，布朗斯臺(tái)德-洛里酸（ B Γ01? Sted-Lowry a c i d))。在貢獻(xiàn)質(zhì)子后，酸官能團(tuán)變成帶負(fù)電的物質(zhì)（即，酸官能團(tuán)的共 輒堿）。酸官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于:-〇P(=〇)(〇HM磷酸根）、-0S(=0)(0H) 2(硫酸根）、-0S(0H)2(亞硫酸根）、-C(=0)0H(羧酸根）、-0以=0)〇1(順 2)〇12(：(=0)0!1(天冬氨酸根）、-0〇 (=0)CH2CH2C( =0)0H(琥珀酸根），和-0C( =0)CH20P( =0) (0ΗΜ羧甲基磷酸根）。
[0139] GLA可商業(yè)獲得。用于合成GLA的方法在例如上述的WO 2010/141861和美國(guó)專利號(hào) 8,722,064 中提供。
[0140] GLA制劑可以基本上均質(zhì)的形式制備，其指GLA制備物就GLA分子而言是至少80%， 優(yōu)選至少85 %，更優(yōu)選至少90 %，更優(yōu)選至少95 %和還更優(yōu)選至少96 %、97 %、98 %或99 % 純的。熟悉適當(dāng)?shù)姆治龌瘜W(xué)方法者可以容易地確定給定GLA制備物的純度，如通過(guò)氣相層 析、液相層析、質(zhì)譜術(shù)和/或核磁共振分析進(jìn)行。
[0141] 包含本發(fā)明的GLA的藥物組合物優(yōu)選基本上沒(méi)有癌癥-特異性抗原，并施用于受試 者以刺激免疫反應(yīng)，例如非特異性免疫反應(yīng)。
[0142] 如本申請(qǐng)使用的"基本上沒(méi)有"指小于約1 %，優(yōu)選小于約0.1 %，小于約0.01 % (w/ w)，小于約0.001 % (w/w)。
[0143] 術(shù)語(yǔ)"約"當(dāng)指可測(cè)量的值，比如量時(shí)，在本申請(qǐng)中用于涵蓋距離特定值+/-10%， 更優(yōu)選+/-5 %，更優(yōu)選+/-1 %，更優(yōu)選+/_0.1 %的變動(dòng)，只要這樣的變動(dòng)對(duì)于實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的 是適當(dāng)?shù)摹?br>[0144] 可優(yōu)選地將GLA配制為穩(wěn)定乳劑。例如，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供的組合物在 基本上沒(méi)有癌抗原的穩(wěn)定乳劑中包含GLA。乳劑體系包括單相或多相乳劑體系，如本領(lǐng)域已 知的。
[0145] 在一些實(shí)施方案中，組合物處于水包油乳劑的形式。在另外的實(shí)施方案中，組合物 處于油包水的形式。在其他的實(shí)施方案中，組合物處于微粒的形式。
[0146] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含水包油乳劑，其中GLA摻入油相中。
[0147] 為了讓任何水包油組合物適用于人體施用，乳劑體系的油相優(yōu)選包含可代謝的 油。術(shù)語(yǔ)"可代謝的油"的含義是本領(lǐng)域已知的。"可代謝的"可定義為"能夠通過(guò)代謝而被轉(zhuǎn) 化"。油可為任何植物油、魚油、動(dòng)物油或合成的油，其對(duì)于接受者無(wú)毒并能夠通過(guò)代謝而被 轉(zhuǎn)化。堅(jiān)果（如花生油）、種子和谷粒是植物油的普通來(lái)源。合成的油也是此發(fā)明的一部分， 其可包括商業(yè)上可得到的油如NEOBEE?及其他。合適的油的非限制性實(shí)例是角鯊烯 (Squalene) (2，6，10，15，19，23-六甲基-2，6，10，14，18，22-三十碳六烯）。
[0148] 本發(fā)明油乳劑制備物可包含抗氧化劑，例如油α-生育酚（維生素 E，EP 0382 271 Bl)〇
[0149] WO 95/17210和WO 99/11241公開了基于角鯊烯、α-生育酚和TWEEN?80的乳劑 佐劑組合物。WO 99/12565公開了將留醇(sterol)加入油相而對(duì)這些角鯊烯乳劑加以改進(jìn)。 此外，可將甘油三酯如三辛酸甘油酯（1^；^?巧1；[11)(027115()06)添加至油相以使乳劑穩(wěn)定化 (W0 98/56414)。
[0150] 在穩(wěn)定的水包油乳劑中存在的油滴的大小優(yōu)選小于約1微米，可為約30-600nm的 范圍，優(yōu)選直徑約30-500nm，最優(yōu)選直徑約150-500nm，特別是直徑約150nm，如通過(guò)光子相 關(guān)光譜測(cè)量的。在此方面，優(yōu)選地以數(shù)目計(jì)約80%的油滴應(yīng)在優(yōu)選的范圍內(nèi)，更優(yōu)選以數(shù)目 計(jì)多于約90%，最優(yōu)選多于約95%的油滴在限定的大小范圍內(nèi)。本發(fā)明的油乳劑中存在的 組分的量常規(guī)地在從約2至10%油的范圍內(nèi)，如角鯊烯；當(dāng)存在時(shí)，約2至10%α-生育酚；以 及約0.3到3%表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。優(yōu)選地，油:α-生育酚的比例 等于或小于1，因?yàn)檫@可提供更穩(wěn)定的乳劑。Span 85也可以約1%的水平存在。在一些情況 下，本發(fā)明的GLA組合物另外含有穩(wěn)定劑可能是有利的。
[0151] 產(chǎn)生水包油乳劑的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。通常，該方法包括將油相與 表面活性劑如PBS/TWEEN80?溶液混合，然后使用均質(zhì)器均質(zhì)化。例如，包括將所述混 合物一次、兩次或多次通過(guò)注射器針頭的方法適用于均質(zhì)化小體積的液體。同樣地，可適用 微流化器(Ml IOS微流體機(jī)，最大50次通過(guò)，以6bar的最大壓力輸入(約850bar的輸出壓力） 進(jìn)行2分鐘的時(shí)間）中的乳化過(guò)程來(lái)產(chǎn)生體積更小或更大的乳劑。此適用可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái) 實(shí)現(xiàn)，所述常規(guī)實(shí)驗(yàn)包括測(cè)量所得的乳劑直到實(shí)現(xiàn)具有所需直徑的油滴的制備物。
[0152] GLA的例示性劑量范圍可為約0.01yg/kg至約100mg/kg體重，如約lyg/kg至約Img/ kg，或約 lyg/kg 至約至約60yg/kg，或約 5yg/kg 至約 200yg/kg。
[0153] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包含GLA的藥物組合物配制用于局部-區(qū)域遞送。施用 的合適路徑的實(shí)例包括皮內(nèi)（intradermal)、皮下（subcutaneous)、肌內(nèi)（intramuscular)、 腹膜內(nèi)（intraperitoneal)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到，施用的數(shù)目和頻率會(huì)取決于宿主的 響應(yīng)。
[0154] mf上腺素能受體阻斷劑(拮抗劑)-例如，普萘洛爾:
[0155] 普萘洛爾可通過(guò)CAS注冊(cè)號(hào)525-66-6標(biāo)識(shí)。它是市售的