胞類型的質(zhì)膜（Zhao等，J.PharmacolExp Ther.，304:425-432, 2003)。
[0079] 供選地，在其它情況下，所述芳族陽離子肽不具有mu-阿片樣物質(zhì)受體激動劑活 性。例如，在長期治療期間，例如在慢性疾病狀態(tài)或情況下，可能禁忌使用活化mu-阿片樣 物質(zhì)受體的芳族陽離子肽。在這些情況下，所述芳族陽離子肽的潛在不利或上癮影響可排 除在人類患者或其它哺乳動物的治療方案中使用活化mu-阿片樣物質(zhì)受體的芳族陽離子 肽。潛在不利影響可包括鎮(zhèn)靜、便秘和呼吸衰退。在這類情況下，不活化mu-阿片樣物質(zhì) 受體的芳族陽離子肽可為適當?shù)闹委?。不具有mu-阿片樣物質(zhì)受體激動劑活性的肽通常在 N-末端（即，氨基酸位1)處沒有酪氨酸殘基或酪氨酸衍生物。在N-末端的氨基酸可為除 酪氨酸外的任何天然存在或非天然存在的氨基酸。在一個實施方案中，在N-末端的氨基酸 為苯丙氨酸或其衍生物。苯丙氨酸的例示性衍生物包括2' -甲基苯丙氨酸（Mmp)、2'，6' -二 甲基苯丙氨酸（2' 6' -Dmp)、N，2'，6' -三甲基苯丙氨酸（Tmp)和2' -羥基-6' -甲基苯丙氨 酸（Hmp)〇
[0080] 不具有mu-阿片樣物質(zhì)受體激動劑活性的芳族陽離子肽的實例具有式 Phe-D-Arg-Phe-Lys_NH2。供選地，N-末端苯丙氨酸可為苯丙氨酸的衍生物，例如 2'，6'_二甲基苯丙氨酸（2'6'-Dmp)。在氨基酸位1含有2'，6'-二甲基苯丙氨酸 的Tyr-D-Arg-Phe-Lys_NH2具有式 2' 6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一個實施方案中， 2' 6' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NHdtl氨基酸序列重排使得Dmt不在N-末端。不具有mu-阿片 樣物質(zhì)受體激動劑活性的這一芳族陽離子肽的實例具有式D-Arg-2' 6' -Dmt-LyS-Phe-NH2。
[0081] 本文列出的肽的合適取代變體包括保守氨基酸取代。氨基酸可根據(jù)它們的物理化 學(xué)特性如下分組：
[0082] (a)非極性氨基酸：Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
[0083] (b)酸性氨基酸：Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gin(Q);
[0084] ((3)堿性氨基酸此8(}{)厶找(1?)1^(1();
[0085] (d)疏水氨基酸：Met(M)Leu(L)lie(I)Val(V);和
[0086] (e)芳族氨基酸：Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
[0087] 在肽中的氨基酸被在同一組中的另一氨基酸取代稱為保守取代且可保留原始肽 的物理化學(xué)特性。相反，在肽中氨基酸被不同組中的另一氨基酸取代通常更可能改變原始 肽的特性。
[0088] 不活化mu-阿片樣物質(zhì)受體的肽的實例包括但不限于在表6中所示芳族陽離子 肽。
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094] Dab =二氨基丁酸
[0095] Dap =二氨基丙酸
[0096] Dmt =二甲基酪氨酸
[0097] Mmt = 2' -甲基酪氨酸
[0098] Tmt =N,2'，6' -三甲基酪氨酸
[0099] Hmt= 2' -羥基-6' -甲基酪氨酸
[0100] dnsDap=β-丹?；?L-α，β-二氨基丙酸
[0101] atnDap=β-鄰氨基苯甲?；?L-α，β-二氨基丙酸
[0102] Bio=生物素
[0103] 不活化mu-阿片樣物質(zhì)受體的肽的實例包括但不限于在表7中所示芳族陽離子 肽。
[0104]
[0105]
[0106] Cha=環(huán)己基丙氨酸
[0107] 在表5-7中示出的肽的氨基酸可以L-構(gòu)型或D-構(gòu)型。
[0108] 所述肽可通過本領(lǐng)域熟知的任何方法合成。化學(xué)合成蛋白質(zhì)的合適方法例如包 括Stuart和Young在SolidPhasePeptideSynthesis,第二版本，PierceChemical Company(1984)中和在MethodsEnzymol·，289,AcademicPress,Inc.，NewYork(1997)中 描述的那些。
[0109] 心磷脂再成銦
[0110] 心磷脂為內(nèi)部線粒體膜的一種重要組分，其中其構(gòu)成約20%的總脂質(zhì)組合物。在 哺乳動物細胞中，心磷脂幾乎排外地在內(nèi)部線粒體膜中見到，其中其對于在線粒體新陳代 謝中包括的最佳功能是必不可少的。
[0111] 心磷脂包含與甘油主鏈連接的兩個磷脂酰甘油以形成二聚結(jié)構(gòu)的二磷脂酰甘油 脂質(zhì)的物質(zhì)。其具有4個烷基且潛在地攜帶兩個負電荷。因為在心磷脂中存在4個不同的 烷基鏈，所以所述分子具有極大復(fù)雜性的潛能。然而，在大多數(shù)動物組織中，心磷脂含有在 其各自上具有兩個不飽和鍵的18-碳脂肪烷基鏈（18:2)。已經(jīng)建議18:2構(gòu)造對于心磷脂 對在哺乳動物線粒體中的內(nèi)膜蛋白的高親和性是一項重要的結(jié)構(gòu)要求。然而，用分離的酶 制劑的研究指示其重要性可能根據(jù)所檢驗的蛋白質(zhì)而變化。
[0112] 在心磷脂中的兩個磷酸酯各自可捕集一個質(zhì)子。盡管其具有對稱結(jié)構(gòu)，但是，與 兩個磷酸酯離子化相比，一個磷酸酯的離子化在不同的酸性水平下發(fā)生，其中PK1 = 3且 pK2>7. 5。因此，在正常生理條件（pH約7.0)下，所述分子可僅攜帶一個負電荷。在磷酸酯 上的羥基（-0H和-0-)形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，形成二環(huán)共振結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)截留一個質(zhì)子， 導(dǎo)致氧化磷酸化。
[0113] 在由復(fù)合體IV催化的氧化磷酸化過程期間，大量質(zhì)子從膜的一側(cè)轉(zhuǎn)移到另一側(cè)， 導(dǎo)致大pH改變。在不希望受理論約束的情況下，已經(jīng)提議心磷脂充當在線粒體膜內(nèi)的質(zhì)子 捕集器，嚴格地局部化質(zhì)子池并使在線粒體膜間間隙中的pH最小化。認為該功能歸因于心 磷脂的獨特結(jié)構(gòu)，如上所述，其可捕集在二環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)的質(zhì)子，同時攜帶負電荷。因此，心磷脂 可充當電子緩沖池以釋放或吸收電子，從而維持在線粒體膜附近的pH。
[0114] 另外，已經(jīng)顯示心磷脂在細胞凋亡中起作用。在細胞凋亡級聯(lián)中的早期事件包括 心磷脂。如下文更詳細地論述，心磷脂特異性加氧酶生成心磷脂-氫過氧化物，這促使該脂 質(zhì)經(jīng)歷構(gòu)型改變。氧化的心磷脂隨后從內(nèi)部線粒體膜改變位置到外部線粒體膜，其中認為 形成細胞色素c經(jīng)其釋放到胞質(zhì)液的孔。細胞色素c可結(jié)合IP3受體刺激鈣釋放，其進一 步促進細胞色素c釋放。當細胞質(zhì)鈣濃度達成毒性水平時，細胞死亡。另外，線粒體外細胞 色素c與細胞凋亡活化因子相互作用，導(dǎo)致形成凋亡體復(fù)合體并活化蛋白水解半胱氨酸天 冬氨酸蛋白酶級聯(lián)。
[0115] 對于心磷脂建議的其它作用為：1)參與膜的物理性質(zhì)的穩(wěn)定化（Schlame等， 2000 ;Koshkin和Greenberg, 2002 ;Ma等，2004)，例如，膜流體性和滲透穩(wěn)定性；和2)經(jīng)由 與膜蛋白直接相互作用參與蛋白質(zhì)功能（Schlame等，2000 ;Palsdottir和Hunte, 2004)。 心磷脂已經(jīng)在與例如細胞色素be1復(fù)合體（復(fù)合體III)的內(nèi)膜蛋白復(fù)合體的緊密聯(lián)系中 見到。并且，其已經(jīng)局部化到二聚細胞色素c氧化酶的接觸部位，且cardiolipin結(jié)合部位 還在ADP/ATP載劑中見到（AAC;對于綜述，參見Palsdottir和Hunte, 2004)。近來研究還 提出心磷脂在呼吸鏈超級復(fù)合體（呼吸體（respirasome))的形成中的作用。
[0116] 主要的四酰基分子物質(zhì)在心磷脂分子的4個脂肪?；恢弥械拿恳粋€中為 18:2 (稱為18:2-18:2-18:2-18:2心磷脂物質(zhì)）。心磷脂的再成型對于用亞油酸酯獲得心磷 脂的該富集是必不可少的，因為心磷脂合酶對于胞啶-5二磷酸酯-1，2-二?；?sn-甘 油沒有分子物質(zhì)底物特異性。另外，心磷脂前體的物質(zhì)圖案充分相似，暗指心磷脂合成途徑 不是分子物質(zhì)選擇性的。心磷脂的分子組成的改變與各種疾病狀態(tài)相關(guān)。
[0117] 心磷脂的再成型經(jīng)由至少三種酶發(fā)生。線粒體心磷脂通過脫?；?再酰基化循環(huán) 再成型，其中新合成的心磷脂快速地脫?；蔀閱捂溞牧字∕LCL)且隨后再酰基化回到 心磷脂。MLCLATI負責脫酰基且ALCAT1負責再?；?。除了這些線粒體和微粒體的?；?轉(zhuǎn)移酶活性之外，線粒體心磷脂可通過線粒體心磷脂轉(zhuǎn)酰酶再成型。Tafazzin(TAZl)為用 亞油酸特異性再成型線粒體心磷脂的心磷脂轉(zhuǎn)酰酶。
[0118] 巴斯綜合征
[0119] 巴斯綜合征為以擴張型心肌病（DCM)、骨骼肌病、中性粒細胞減少、生長延遲和有 機酸尿為特征的磷脂新陳代謝的可遺傳病癥。巴斯綜合征的發(fā)病率估計為1/454, 000個 活產(chǎn)嬰兒，其中根據(jù)地理位置，估計的發(fā)病率范圍為1/400, 000-1/140, 000。巴斯綜合征為 X-連接的病癥，且因此不成比例地影響著男性患者。
[0120] 巴斯綜合征由在TAZ基因中的突變引起（tafazzin;Xq28)，TAZ基因編碼TAZ1， TAZ1為在局部化到內(nèi)部線粒體膜的磷脂-心磷脂的新陳代謝中包括的?；D(zhuǎn)移酶。缺損的 TAZ1功能引起心磷脂的異常再成型且連累到線粒體結(jié)構(gòu)和呼吸鏈功能。TAZ1在心肌和骨 骼肌中以高水平表達且包括在線粒體的內(nèi)膜的維持中。TAZ1包括在維持心磷脂的水平中， 這對于在線粒體中的能量產(chǎn)生是必不可少的。
[0121] 巴斯綜合征的臨床表現(xiàn)是高度變化的。大多數(shù)受試者在生命的前十年期間發(fā)展 DCM，且通常在生命的第一年期間，可伴隨著心內(nèi)膜彈性纖維組織增生癥（EFE)和/或左心 室致密化不全（LVNC)。巴斯綜合征的表現(xiàn)可在子宮內(nèi)開始，導(dǎo)致心臟衰竭、胎兒水腫和流產(chǎn) 或在妊娠的第二/第三個月死胎。特別是在青春期期間的室律不齊可導(dǎo)致心源性猝死。存 在顯著的中風危險。骨骼（主要是近端）肌病導(dǎo)致動作發(fā)展里程碑遲延、張力減低、嚴重嗜 睡或運動不耐癥。在新生兒期存在低血糖的傾向。90%的患者顯示具有敗血病、嚴重細菌 膿毒癥、口潰瘍和齒齦疼痛的輕微至嚴重間歇性或持久性中性粒細胞減少?？砂l(fā)生乳酸性 酸中毒和輕微貧血。受影響的男孩通常顯示青春期遲延和生長遲延，這在實質(zhì)生長突增常 發(fā)生時的接近二十歲或二十多歲才觀察到。患者亦可呈現(xiàn)足夠食物攝入方面的嚴重困難。 階段性腹瀉是常見的。許多患者具有圓臉、眼睛深陷和耳朵凸出的類似臉部外觀。
[0122] 在一些實施方案中，用例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NHj^芳族陽離子肽或例如 乙酸鹽或三氟乙酸鹽的其藥學(xué)上可接受的鹽治療增加TAZ1在遭受巴斯綜合征或處于遭受 巴斯綜合征的危險之中的哺乳動物受試者中的組織或器官中的表達。例如，但并非限制地， 在一些實施方案中，TAZ1表達水平在有此需要的受試者的心肌中增加。
[0123] 在一些實施方案中，增加TAZ1表達水平度量為在受試者中在TAZ1表達減小的程 度方面的縮減或降低。在一些實施方案中，TAZ1降低減小約0.25倍-約0.5倍、約0.5 倍-約0. 75倍、約0. 75倍-約1. 0倍或約1. 0倍-約1. 5倍。
[0124] 治療方法
[0125] 以下論述僅通過舉例提供，而并非想要加以限制。
[0126] 應(yīng)當理解增加在有此需要的受試者中的TAZ1的表達水平（例如，RNA和/或蛋白 質(zhì)水平）將降低任何數(shù)量的消極物理效應(yīng)的危險、嚴重性、外觀/發(fā)作。本發(fā)明技術(shù)的一個 方面包括治療在診斷為具有降低的TAZ1表達水平或疑似具有降低的TAZ1表達水平或處于 具有降低的TAZ1表達水平的危險之中的受試者中的降低的TAZ1表達的方法。本發(fā)明技術(shù) 的一個方面包括治療在診斷為具有巴斯綜合征或疑似具有巴斯綜合征或處于具有巴斯綜 合征的危險之中的受試者中的巴斯綜合征的方法。在治療應(yīng)用中，將組合物或藥物以足以 治愈或至少部分地中止例如減小的TAZ1表達水平或巴斯綜合征的疾病的癥狀的量施用到 疑似遭受或已經(jīng)遭受所述疾病的受試者，所述癥狀包括其并發(fā)癥和在疾病發(fā)展中的中間病 理表型。
[0127] 遭受減少的TAZ1表達水平或巴斯綜合征的受試者可通過在本領(lǐng)域中已知的診斷 或預(yù)后測定中的任一種或組合鑒別。例如，巴斯綜合征的典型癥狀包括例如心肌病、骨骼肌 異常、中性粒細胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿和/或血液中有機酸的水平增加和/或例 如肺炎的頻繁細菌感染的癥狀。在一些實施方案中，所述受試者可表現(xiàn)出與正常受試者相 比降低的TAZ1表達水平，其可使用在本領(lǐng)域中已知的技術(shù)測量。在一些實施方案中，所述 受試者可在TAZ基因中表現(xiàn)出與巴斯綜合征相關(guān)的一種或多種突變，其可使用在本領(lǐng)域中 已知的技術(shù)檢測。
[0128] 預(yù)防方法
[0129] -方面，本發(fā)明技術(shù)提供一種預(yù)防或延遲在處于具有與正常受試者相比降低的 TAZ1表達水平的危險之中的受試者中巴斯綜合征或巴斯綜合征的癥狀的發(fā)作的方法。在一 些實施方案中，所述受試者可在TAZ基因中表現(xiàn)出與巴斯綜合征相關(guān)的一種或多種突變， 其可使用