預(yù)防或治療巴斯綜合征的方法和組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月1日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/771，534、2013年3月 1日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/771,642和2013年6月26日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng) 61/839, 753的優(yōu)先權(quán)，其全部通過引用整體結(jié)合到本文中來。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明技術(shù)通常涉及預(yù)防或治療巴斯綜合征（BarthSyndrome)、降低與巴斯綜合 征相關(guān)的危險(xiǎn)因子和/或降低巴斯綜合征的嚴(yán)重性的組合物和方法。具體地講，本發(fā)明技 術(shù)涉及施用有效量的芳族陽離子肽到有此需要的受試者以使TAZ1的表達(dá)水平正規(guī)化。
【背景技術(shù)】
[0004] 提供以下描述以幫助讀者的理解。但并不承認(rèn)所提供的信息或引用的參考文獻(xiàn)為 現(xiàn)有技術(shù)。
[0005] 巴斯綜合征為以擴(kuò)張型心肌病（DCM)、骨骼肌病、中性粒細(xì)胞減少、生長(zhǎng)延遲和有 機(jī)酸尿?yàn)樘卣鞯牧字玛惔x的可遺傳病癥。巴斯綜合征的發(fā)病率估計(jì)為1/454, 000個(gè) 活產(chǎn)嬰兒，其中根據(jù)地理位置，估計(jì)的發(fā)病率范圍為1/400, 000-1/140, 000。巴斯綜合征為 X-連接的病癥，且因此不成比例地影響著男性患者。
[0006] 巴斯綜合征由在TAZ基因中的突變引起（tafazzin;Xq28)，TAZ基因編碼TAZ1， TAZ1為在局部化到內(nèi)部線粒體膜的磷脂-心磷脂的新陳代謝中包括的?；D(zhuǎn)移酶。缺損的TAZ1功能引起心磷脂的異常再成型且連累到線粒體結(jié)構(gòu)和呼吸鏈功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] -方面，本發(fā)明技術(shù)涉及一種治療在有此需要的受試者中的巴斯綜合征的方法， 所述方法包括：向所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' 6'-Dmt-LyS-Phe-NH2S其藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0008] 在一些實(shí)施方案中，與正常對(duì)照受試者相比較，所述受試者表現(xiàn)出降低的TAZ1表 達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，每天施用所述肽，持續(xù)6周或更久。在一些實(shí)施方案中，每天 施用所述肽，持續(xù)12周或更久。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者已經(jīng)被診斷為具有巴斯綜合征。在一些實(shí)施方案 中，所述巴斯綜合征包括心肌病、骨骼肌異常、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿 和血液中有機(jī)酸的水平增加和頻繁細(xì)菌傳染中的一種或多種。
[0010] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人類。在一些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)口服、局部、 全身、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)施用。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括向所述受試者單獨(dú)、依次或同時(shí)地施用心血 管劑。在一些實(shí)施方案中，所述心血管劑選自由抗心律不整劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、皮 質(zhì)類固醇、強(qiáng)心苷、利尿劑、鎮(zhèn)靜劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、溶栓劑、鈣通道阻斷劑、血栓烷受體拮抗劑、自由基清除劑、抗血小板藥物、β-腎上腺素 受體阻斷藥物、α-受體阻斷藥物、交感神經(jīng)抑制劑、洋地黃制劑、強(qiáng)心藥（inotrope)和抗 高血脂藥物構(gòu)成的組。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0013] -方面，本公開內(nèi)容提供一種增加在有此需要的哺乳動(dòng)物受試者中TAZ1的表達(dá) 的方法，所述方法包括：向所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，在所述受試者中TAZ1的表達(dá)是在正常對(duì)照受試者中TAZ1的 表達(dá)水平的約二分之一至五分之一。在一些實(shí)施方案中，每天施用所述肽，持續(xù)6周或更 久。在一些實(shí)施方案中，每天施用所述肽，持續(xù)12周或更久。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者已經(jīng)被診斷為具有巴斯綜合征或疑似具有巴斯綜 合征或處于具有巴斯綜合征的危險(xiǎn)之中。在一些實(shí)施方案中，所述巴斯綜合征包括心肌病、 骨骼肌異常、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿和血液中有機(jī)酸的水平增加和頻 繁細(xì)菌感染中的一種或多種。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人類。在一些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)口服、局部、 全身、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)施用。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括向所述受試者單獨(dú)、依次或同時(shí)地施用心血 管劑。在一些實(shí)施方案中，所述心血管劑選自由抗心律不整劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、皮 質(zhì)類固醇、強(qiáng)心苷、利尿劑、鎮(zhèn)靜劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、溶栓劑、鈣通道阻斷劑、血栓烷受體拮抗劑、自由基清除劑、抗血小板藥物、β-腎上腺素 受體阻斷藥物、α-受體阻斷藥物、交感神經(jīng)抑制劑、洋地黃制劑、強(qiáng)心藥（inotrope)和抗 高血脂藥物構(gòu)成的組。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0019] -方面，本公開內(nèi)容提供一種降低在與正常對(duì)照受試者相比具有減少的TAZ1表 達(dá)的哺乳動(dòng)物受試者中巴斯綜合征的危險(xiǎn)的方法，所述方法包括：向所述受試者施用治療 有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0020] 一方面，本公開內(nèi)容提供一種穩(wěn)定在具有巴斯綜合征或疑似具有巴斯綜合征的哺 乳動(dòng)物受試者中的心磷脂再成型的方法。在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物受試者具有與 正常對(duì)照受試者相比減少的TAZ1表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，所述心磷脂為心磷脂的18:2 物質(zhì)。
【附圖說明】
[0021 ] 圖1為示出在狗心臟衰竭模型中D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys_Phe_NH2對(duì)心磷脂物質(zhì) 18:2-18:2-18:2-18:2的水平的影響的圖表；
[0022] 圖2為示出在狗心臟衰竭模型中D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NHJtTAZ1表達(dá)水平 的影響的圖表；
[0023] 圖3為在巴斯綜合征患者中的線粒體的電子顯微鏡圖像；
[0024] 圖4A為在心臟病中的線粒體的超微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖像；
[0025] 圖4B為在用D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-MUS療的心臟病中線粒體的超微結(jié)構(gòu)的 電子顯微鏡圖像；
[0026] 圖5A為在心臟病中的線粒體的組織的電子顯微鏡圖像；
[0027] 圖5B為在用D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-MUS療的心臟病中線粒體的組織的電子 顯微鏡圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 應(yīng)當(dāng)了解下文以各種詳細(xì)程度描述本發(fā)明的某些方面、模式、實(shí)施方案、變體和特 征以提供對(duì)本發(fā)明的充分理解。下文提供如在本說明書中所用的某些術(shù)語的定義。除非另 外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人 員通常理解的相同的含義。
[0029] 如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，除非上下文清楚地指明，否則單數(shù)形 式的"一個(gè)（a) "、"一種（an)"以及"所述（the)"包括復(fù)數(shù)個(gè)對(duì)象。例如，提及"一個(gè)細(xì)胞" 包括兩個(gè)或更多個(gè)細(xì)胞的組合等。
[0030] 本文使用的向受試者"施用"試劑、藥物或肽包括向受試者引入或遞送化合物以 執(zhí)行其預(yù)期功能的任何路徑。施用可通過任何合適的路徑進(jìn)行，包括經(jīng)口服、鼻內(nèi)、腸胃外 (靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下）或局部進(jìn)行。施用包括自施用和通過另一者施用。
[0031] 本文使用的術(shù)語"氨基酸"包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以類似于天 然存在的氨基酸的方式發(fā)揮作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸為 由遺傳密碼編碼的那些氨基酸，以及隨后進(jìn)行修飾的氨基酸，例如羥基脯氨酸、γ-羧基谷 氨酸和〇-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物是指具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu) (即，與氫、羧基、氨基和R基團(tuán)鍵結(jié)的α-碳）的化合物，例如，高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫 氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。這些類似物具有修飾的R基團(tuán)（例如，正亮氨酸）或修飾的 肽主鏈，但是保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物是指具有與氨 基酸的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)，但是以類似于天然存在的氨基酸的方式發(fā)揮作用的化學(xué) 化合物。氨基酸可以通過其通常已知的三字母符號(hào)或通過IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(huì) (IUPAC-IUBBiochemicalNomenclatureCommission)推薦的單字母符號(hào)在本文中提到。
[0032] 本文使用的術(shù)語"有效量"是指足以實(shí)現(xiàn)所要的治療性和/或預(yù)防性作用的量，例 如引起在有此需要的受試者中的例如TAZ1的表達(dá)水平增加（例如，正規(guī)化）的量。在治療 或預(yù)防應(yīng)用的情況下，在一些實(shí)施方案中，向受試者施用的組合物的量將取決于疾病的類 型和嚴(yán)重性及個(gè)體的特征，例如一般健康狀況、年齡、性別、體重和藥物耐受性。在一些實(shí)施 方案中，其還將取決于疾病的程度、嚴(yán)重性和類型。技術(shù)人員將能夠根據(jù)這些因素和其它因 素確定適當(dāng)?shù)膭┝?。組合物也可與一種或多種額外的治療性化合物組合施用。在本文所述 的方法中，可將例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2的芳族陽離子肽或例如乙酸鹽或三氟乙 酸鹽的其藥學(xué)上可接受的鹽施用到具有巴斯綜合征的一種或多種體征、癥狀或危險(xiǎn)因素的 受試者，所述癥狀例如為心肌病、骨骼肌異常、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿 和血液中的有機(jī)酸水平增加和/或例如肺炎的頻繁細(xì)菌感染。例如，"治療有效量"的芳族 陽離子肽包括如下水平，在施用之后受試者的TAZ1表達(dá)水平增加和/或巴斯綜合征的一種 或多種體征、癥狀或危險(xiǎn)因子的存在、頻率或嚴(yán)重性降低或消除。在一些實(shí)施方案中，治療 有效量降低或緩解巴斯綜合征的生理作用和/或巴斯綜合征的危險(xiǎn)因子和/或發(fā)展巴斯綜 合征的可能性。
[0033] 本文使用的術(shù)語"巴斯綜合征"是指由TAZ1?；D(zhuǎn)移酶缺乏引起的磷脂新陳代謝 的可遺傳病癥。巴斯綜合征的體征和癥狀包括心肌病、骨骼肌異常、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育 遲緩、弱肌張力、在尿和/或血液中有機(jī)酸的水平增加和/或例如肺炎的頻繁細(xì)菌感染。
[0034] 本文使用的術(shù)語"TAZ1"或"tafazzin"是指由TAZ基因編碼的人類X染色體酰 基轉(zhuǎn)移酶。TAZ1同種型的說明性序列由例如GenBank登錄號(hào)NM_000116. 3、NM_181311. 2、 ΝΜ_181312·2和ΝΜ_181313·2給出。.
[0035] 本文使用的"分離的"或"純化的"多肽或肽是指基本上不含來自產(chǎn)生該試劑的細(xì) 胞或組織來源中的細(xì)胞物質(zhì)或其它污染多肽，或當(dāng)化學(xué)合成時(shí)基本上不含化學(xué)前體或其它 化學(xué)品的多肽或肽。例如，分離的芳族陽離子肽將不含會(huì)干擾試劑的診斷性或治療性用途 的物質(zhì)。這類干擾性物質(zhì)可包括酶、激素和其它蛋白質(zhì)溶質(zhì)及非蛋白質(zhì)溶質(zhì)。
[0036] 本文使用的使受試者的TAZ1表達(dá)水平"正規(guī)化"是指朝"正常"或野生型表達(dá)水 平的方向改變受試者的TAZ1表達(dá)水平。例如，使在與正常受試者相比具有降低的TAZ1表 達(dá)的受試者中的TAZ1表達(dá)水平正規(guī)化是指增加TAZ1表達(dá)水平。在一些實(shí)施方案中，使在 受試者中的TAZ1表達(dá)正規(guī)化是指縮減或降低與例如未治療的對(duì)照受試者相比TAZ1表達(dá)的 降低程度。
[0037] 本文使用的"增加"受試者的TAZ1表達(dá)水平意指增加在器官或組織中受試者的 TAZ1水平（例如，受試者的TAZ1表達(dá)水平，例如RNA和/或蛋白水平）。在一些實(shí)施方案 中，增加TAZ1表達(dá)水平為增加約1 %、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、 約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85 %、約90 %、約95 %或更大。供選或額外地，在一些實(shí)施方案中，增加TAZ1表達(dá)水平度量 為在受試者中在TAZ1表達(dá)減小的程度方面的縮減或降低。在一些實(shí)施方案中，TAZ1降低 減小約0. 25倍-約0. 5倍、約0. 5倍-約0. 75倍、約0. 75倍-約1. 0倍或約1. 0倍-約 1.5 倍。
[0038] 本文使用的術(shù)語"多肽"、"肽"和"蛋白質(zhì)"在本文中可互換地用來意指包含通過 肽鍵或修飾的肽鍵彼此接合的兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的聚合物，即肽等排體。"多肽"是指短 鏈（常稱作肽、糖肽或低聚物）和較長(zhǎng)的鏈（一般稱作蛋白質(zhì)）兩者。多肽可含有不同于 基因編碼的20種氨基酸的氨基酸。多肽包括通過天然過程如翻譯后加工或通過本領(lǐng)域熟 知的化學(xué)修飾技術(shù)所修飾的氨基酸序列。
[0039] 本文使用的術(shù)語"同時(shí)"治療性使用是指通過相同路徑并在相同時(shí)間或在基本上 相同的時(shí)間施用至少兩種活性成分。
[0040] 本文使用的術(shù)語"分別"治療性使用是指在相同時(shí)間或在基本上相同的時(shí)間通過 不同路徑施用至少兩種活性成分。
[0041] 本文使用的術(shù)語"依次"治療性使用是指在不同時(shí)間施用至少兩種活性成分，施用 路徑相同或不同。更特定地講，依次使用是指在開始施用另一種或其它活性成分之前，完全 施用活性成分之一。因此可以在施用另一種或多種