一種洛芬待因復(fù)方制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種洛芬待因復(fù)方制劑及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 洛芬待因是布洛芬與磷酸可待因的復(fù)方制劑，主要用于多種原因引起的中等程度 疼痛的鎮(zhèn)痛，如：癌癥疼痛、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、偏頭痛、頭痛、痛經(jīng)、牙痛 等。洛芬待因復(fù)方制劑中，布洛芬與磷酸可待因二者是作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥。其中布洛芬 起長效抗炎鎮(zhèn)痛作用，其通過可逆性的抑制環(huán)氧化酶從而抑制與炎癥有關(guān)的各種前列腺素 的生成，對痛源的炎癥組織局部起鎮(zhèn)痛作用；而磷酸可待因能迅速起到中樞鎮(zhèn)痛作用，兩者 復(fù)方能夠同時達到快速鎮(zhèn)痛和長效持久鎮(zhèn)痛效果。國外已有大量文獻報道，兩者聯(lián)合應(yīng)用 能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，磷酸可待因本身雖無抗炎作用，但與布洛芬配伍使用后，可增強布洛芬 的抗炎作用，并且比單方制劑鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，同時，與單方制劑相比，減少了單用時的劑量， 降低了各自的毒副作用，降低成癮性，降低藥物的依賴性反應(yīng)，使用更安全。
[0003]目前，洛芬待因已上市使用的劑型主要為普通片和緩釋雙層片。其中，普通片通過 布洛芬與磷酸可待因的組合物得到復(fù)方試劑，由于復(fù)方制劑中布洛芬與磷酸可待因的物化 性質(zhì)及藥物作用機制不同，使普通片存在穩(wěn)定性不高、生物利用度差等問題；而緩釋雙層片 通過多相組分的方式，能夠更好的發(fā)揮藥效、提高生物利用度及穩(wěn)定性。因此，洛芬待因緩 釋雙層片越來越受到人們的廣泛關(guān)注。
[0004] 但是，洛芬待因緩釋雙層片中的布洛芬緩釋層受制備方法限制及磷酸可待因速釋 層影響，緩釋效果不好且釋藥差異較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種洛芬待因復(fù)方制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的洛 芬待因復(fù)方制劑中布洛芬緩釋效果好且穩(wěn)定。
[0006] 本發(fā)明提供了一種洛芬待因復(fù)方制劑，由布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸 組成；
[0007] 所述布洛芬緩釋微丸包括：
[0008] 含藥素丸；
[0009] 包覆在所述含藥素丸表面的緩釋材料；
[0010] 所述含藥素丸包括以下組分：
[0011] 布洛芬55重量份~75重量份；
[0012] 崩解劑15重量份~35重量份；
[0013] 填充劑1重量份~15重量份；
[0014] 粘合劑1重量份~5重量份；
[0015] 所述崩解劑為微晶纖維素；
[0016] 所述緩釋材料為聚甲基丙烯酸酯類或乙基纖維素類；
[0017] 所述磷酸可待因速釋微丸包括以下組分：
[0018] 磷酸可待因1重量份~5重量份；
[0019] 微晶纖維素10重量份~30重量份；
[0020] 填充劑10重量份~30重量份；
[0021] 粘合劑1重量份~5重量份。
[0022] 優(yōu)選的，所述填充劑為乳糖、淀粉和磷酸氫鈣中的一種或多種。
[0023] 優(yōu)選的，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素和淀粉中的一種或多種。
[0024] 優(yōu)選的，所述含藥素丸與緩釋材料的質(zhì)量比為100 : (1~5)。
[0025] 優(yōu)選的，所述含藥素丸的粒徑為20~30目。
[0026] 優(yōu)選的，所述緩釋材料還包括聚維酮和滑石粉中的一種或兩種。
[0027] 優(yōu)選的，所述布洛芬緩釋微丸還包括：
[0028] 包裹在緩釋材料表面的腸溶包衣材料；
[0029] 所述腸溶包衣材料包括丙烯酸酯類、醋酸纖維素酞酸酯和羥丙甲纖維素酞酸酯中 的一種或多種。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種上述技術(shù)方案所述的洛芬待因復(fù)方制劑的制備方法，包括以 下步驟：
[0031] a)將磷酸可待因、微晶纖維素、填充劑和粘合劑混合后制粒，得到磷酸可待因速釋 微丸；
[0032] b)將布洛芬、崩解劑、填充劑和粘合劑混合后制粒，得到含藥素丸；所述崩解劑為 微晶纖維素；
[0033] c)將所述含藥素丸用緩釋材料進行包覆，得到布洛芬緩釋微丸；所述緩釋材料為 聚甲基丙烯酸酯類或乙基纖維素類；
[0034]d)將所述布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸混合，得到洛芬待因復(fù)方制劑。
[0035] 優(yōu)選的，所述步驟c)具體包括以下步驟：
[0036] cl)將緩釋材料與水混合，得到緩釋材料包衣液；
[0037] c2)將所述含藥素丸進行流化后，采用所述緩釋材料包衣液進行包衣，得到布洛芬 緩釋微丸。
[0038] 優(yōu)選的，步驟d)中所述布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸的質(zhì)量比為（2~ 2. 5) :1〇
[0039] 本發(fā)明提供了一種洛芬待因復(fù)方制劑，由布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸 組成；所述布洛芬緩釋微丸包括：含藥素丸；包覆在所述含藥素丸表面的緩釋材料；所述含 藥素丸包括以下組分：布洛芬55重量份~75重量份；崩解劑15重量份~35重量份；填充 劑1重量份~15重量份；粘合劑1重量份~5重量份；所述崩解劑為微晶纖維素；所述緩 釋材料為聚甲基丙烯酸酯類或乙基纖維素類；所述磷酸可待因速釋微丸包括以下組分：磷 酸可待因1重量份~5重量份；崩解劑10重量份~30重量份；填充劑10重量份~30重 量份；粘合劑1重量份~5重量份。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的洛芬待因復(fù)方制劑中 布洛芬與磷酸可待因的相互影響較小，布洛芬的緩釋效果好且穩(wěn)定。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明 提供的洛芬待因復(fù)方制劑中布洛芬2h的累積釋放度在7. 4%~7. 8%，4h的累積釋放度在 29 %~49 %，6h的累積釋放度在49 %~70 %，8h的累積釋放度在60 %~80 %，lOh累積釋 放度大于80%。
【具體實施方式】
[0040] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所 描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例， 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā) 明保護的范圍。
[0041] 本發(fā)明提供了一種洛芬待因復(fù)方制劑，由布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸 組成；
[0042] 所述布洛芬緩釋微丸包括：
[0043] 含藥素丸；
[0044] 包覆在所述含藥素丸表面的緩釋材料；
[0045] 所述含藥素丸包括以下組分：
[0046] 布洛芬55重量份~75重量份；
[0047] 崩解劑15重量份~35重量份；
[0048] 填充劑1重量份~15重量份；
[0049] 粘合劑1重量份~5重量份；
[0050] 所述崩解劑為微晶纖維素；
[0051] 所述緩釋材料為聚甲基丙烯酸酯類或乙基纖維素類；
[0052] 所述磷酸可待因速釋微丸包括以下組分：
[0053] 磷酸可待因1重量份~5重量份；
[0054] 微晶纖維素10重量份~30重量份；
[0055] 填充劑10重量份~30重量份；
[0056] 粘合劑1重量份~5重量份。
[0057] 在本發(fā)明中，所述洛芬待因復(fù)方制劑由布洛芬緩釋微丸和磷酸可待因速釋微丸組 成。在本發(fā)明中，所述布洛芬緩釋微丸包括含藥素丸和包覆在所述含藥素丸表面的緩釋材 料。在本發(fā)明中，所述含藥素丸包括以下組分：布洛芬55重量份~75重量份；崩解劑15重 量份~35重量份；填充劑1重量份~15重量份；粘合劑1重量份~5重量份。在本發(fā)明 中，所述布洛芬為主藥成分；本發(fā)明對所述布洛芬的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的市售商品即可。在本發(fā)明中，所述含藥素丸包括55重量份~75重量份的布洛芬， 優(yōu)選為60重量份。
[0058] 在本發(fā)明中，所述崩解劑為輔料成分，主要起崩解作用。在本發(fā)明中，所述崩解劑 為微晶纖維素；本發(fā)明對所述崩解劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上 述微晶纖維素的市售商品即可。在本發(fā)明中，所述崩解劑與緩釋材料相互作用，能夠有效控 制藥物釋放度，使布洛芬緩釋微丸的緩釋效果好且穩(wěn)定。在本發(fā)明中，所述含藥素丸包括15 重量份~35重量份的崩解劑，優(yōu)選為18重量份~27重量份，更優(yōu)選為24重量份。
[0059]在本發(fā)明中，所述填充劑為輔料成分，主要起填充和稀釋主藥成分作用。在本發(fā)明 中，所述填充劑優(yōu)選為乳糖、淀粉和磷酸氫鈣中的一種或多種，更優(yōu)選為乳糖；本發(fā)明對所 述填充劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述乳糖、淀粉和磷酸氫鈣的 市售商品即可。在本發(fā)明中，所述含藥素丸包括1重量份~15重量份的填充劑，優(yōu)選為3 重量份~12重量份，更優(yōu)選為6重量份。
[0060] 在本發(fā)明中，所述粘合劑為輔料成分，主要起粘結(jié)作用。在本發(fā)明中，所述粘合劑 優(yōu)選為聚維酮、羥丙基甲基纖維素和淀粉中的一種或多種，更優(yōu)選為聚維酮；本發(fā)明對所述 粘合劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述聚維酮、羥丙基甲基纖維素 和淀粉的市售商品即可。在本發(fā)明中，所述含藥素丸包括1重量份~5重量份的粘合劑，優(yōu) 選為3重量份。在本發(fā)明中，所述粘合劑通過水溶液的形式加入主藥與其他輔料的混合粉 末中，得到軟材，再依次經(jīng)擠出、滾圓，得到素丸，最后干燥過篩，得到含藥素丸。在本發(fā)明 一個優(yōu)選的實施例中，所述粘合劑的水溶液為質(zhì)量分數(shù)為10%的聚維酮水溶液；在本發(fā)明 另一個優(yōu)選的實施例中，所述粘合劑的水溶液為質(zhì)量分數(shù)為10 %的羥丙基甲基纖維素水溶 液。在本發(fā)明中，所述含藥素丸的粒徑優(yōu)選為20~30目。
[0061] 在本發(fā)明中，所述緩釋材料包覆在所述含藥素丸表面。在本發(fā)明中，所述緩釋材料 為聚甲基丙烯酸酯類或乙基纖維素類。在本發(fā)明中，所述聚甲基丙烯酸酯類優(yōu)選采用市售 的EudragitNE30D水分散體；所述乙基纖維素類優(yōu)選采用市售的Surelease水分散體。在 本發(fā)明中，通過緩釋材料將上述含藥素丸進行包覆，得到緩釋微丸，上述緩釋材料能夠與微 晶纖維素相互作用，提高布洛芬緩釋微丸的緩釋效果。在本發(fā)明中，所述含藥素丸與緩釋材 料的質(zhì)量比優(yōu)選為100 : (1~5)，更優(yōu)選為100 : (2~3. 5)。
[0062] 在本發(fā)明中，所述緩釋材料優(yōu)選還包括聚維酮和滑石粉中的一種或兩種。在本發(fā) 明一個優(yōu)選的實施例中，所述緩釋材料為EudragitNE30D水分散體、聚維酮和滑石粉的混 合物，所述EudragitNE30D水分散體、聚維酮和滑石粉的質(zhì)量比優(yōu)選為（15~17) :(0. 1~ 0· 2) : (4~6)，更優(yōu)選為（15. 6~16. 7) : (0· 14~0· 15) : (4. 7~5)。在本發(fā)明中，所述 緩釋材料通過水溶液的形式對上述技術(shù)方案所述的含藥素丸進行包衣，使緩釋材料包覆在 所述含藥素丸表面，得到布洛芬緩釋微丸。在本發(fā)明中，所述布洛芬緩釋微丸的粒徑優(yōu)選為 20~30目。本發(fā)明首先將布洛芬均勻分散在含藥素丸中，再通過緩釋材料進行包覆，得到 緩釋微丸，通過崩解劑與緩釋材料相互作用，緩釋材料能夠有效控制藥物釋放度，使布洛芬 緩釋微丸緩釋效果好且穩(wěn)定。
[0063] 在本發(fā)明中，所述布洛芬緩釋微丸優(yōu)選還包括：包覆在緩釋材料表面的腸溶包衣 材料。在本發(fā)明中，所述腸溶包衣材料優(yōu)選包括丙烯酸酯類