參考例1中，片劑強(qiáng) 度為2.ON/mm2以上，崩解時間為90秒以內(nèi)，為良好。由此可知，對于口腔崩解片而言，有效 成分含量為制劑整體的60質(zhì)量％以下、且進(jìn)一步根據(jù)有效成分含量使淀粉的含量為20~ 95質(zhì)量％時，顯示出特別良好的物性值。
[0187] (其他有效成分的確認(rèn)）
[0188] 變更有效成分的種類進(jìn)行了研究。
[0189] 表 13
[0190]
[0191] (實施例 13)
[0192] 對于實施例13的片劑而言，將有效成分替換為茶堿，按照表13的含量，利用與實 施例1同樣的條件進(jìn)行制備。用于溶解lg茶堿所需的水的量小于1，〇〇〇mL。
[0193] (實施例 14)
[0194] 對于實施例14的片劑而言，將有效成分替換為硝苯地平，按照表13的含量，利用 與實施例1同樣的條件進(jìn)行制備。用于溶解lg硝苯地平所需的水的量為10, 〇〇〇mL以上。
[0195] (實施例 15)
[0196] 對于作為核粒子的結(jié)晶纖維素粒（商品名：CelphereCP- 203,AsahiKasei ChemicalsCorporation制）26. 3質(zhì)量％，利用流化床造粒干燥包衣機(jī)FLO- 5(Freund Corporation制）將由檸檬酸三乙酯（商品名：CITR0FLEX、森村商事株式會社制）5· 3質(zhì) 量％、滑石（商品名：日本藥局方滑石、松村產(chǎn)業(yè)株式會社制）15.8質(zhì)量％、及甲基丙烯酸共 聚物L(fēng)D(商品名：EudragitL30D- 55，EV0NICINDUSTRIES制）52· 6 質(zhì)量％ (以固態(tài)成分 計）形成的包衣液進(jìn)行噴霧。之后，進(jìn)行干燥，使用所得的包衣顆粒、按照表13的含量，利 用與實施例1同樣的條件制備實施例15的片劑。實施例15的片劑雖然不含有效成分，但 包衣顆粒可以看作是為了對作為假想的有效成分的結(jié)晶纖維素粒進(jìn)行控制釋放及掩蓋苦 味等而實施制劑加工所得到的含有有效成分的粒子。
[0197] 表 14
[0198]
[0199] 實施例13~15的片劑評價結(jié)果示于表14。在作為有效成分使用了茶堿或硝苯地 平的實施例13~14中，片劑強(qiáng)度為2.ON/mm2以上，崩解時間為90秒以內(nèi)，片劑物性良好。 作為含有有效成分的粒子的例子，在使用了實施了包衣的結(jié)晶纖維素粒（包衣顆粒）的實 施例15中，片劑強(qiáng)度為2.ON/mm2以上，崩解時間為90秒以內(nèi)，片劑物性良好。由上述結(jié)果 可知，特定的淀粉和特定的無機(jī)賦形劑的組合，不僅在含有水溶性有效成分（通常認(rèn)為其 難以進(jìn)行作為口腔崩解片的設(shè)計）的情況下顯示出理想的物性，在含有水不溶性的有效成 分的情況下也顯示出更加理想的物性。因此，認(rèn)為就本發(fā)明的口腔崩解片而言，不管有效成 分或含有有效成分的顆粒的性質(zhì)如何，均顯示出良好的物性。
[0200] (有核型口腔崩解片的研究）
[0201] 基于上述參考例1及2的討論，研究了實際上是否能將口腔崩解片制成有核型口 腔崩解片。
[0202] 表 15
[0203]
[0204] (實施例 16)
[0205] 按照表16的含量稱取內(nèi)核成分后進(jìn)行混合，得到內(nèi)核用粉粒體。另外，按照表16 的含量稱取外層成分后進(jìn)行混合，得到外層部用粉粒體。接著，使用內(nèi)徑為6. 0mm、外徑為 8. 0mm的具有雙重結(jié)構(gòu)的可擠壓的圓形沖，利用W001/98067的圖1中記載的有核片的制造 方法，以第一外層部為20質(zhì)量％、內(nèi)核為12. 5質(zhì)量％、第二外層部為67. 5質(zhì)量％的比例設(shè) 置各粉末，然后，進(jìn)行臨時壓縮，最終使用自動繪圖儀（Autograph) (AG-1，島津制作所制） 在約10kN/片的壓縮壓力下進(jìn)行壓片，制備每1片為200mg的有核型口腔崩解片。需要說 明的是，關(guān)于內(nèi)核和外層部的比率，相對于內(nèi)核12. 5質(zhì)量％，外層部為87. 5質(zhì)量％。
[0206] (實施例 17)
[0207] 對于實施例17的片劑而言，將實施例16的外層成分中的無機(jī)賦形劑替換為硅酸 鈣，按照表16的含量，利用與實施例16同樣的條件進(jìn)行制備。
[0208] (實施例 18)
[0209] 對于實施例18的片劑而言，將實施例16的外層成分中的淀粉的一部分替換為其 他賦形劑（交聯(lián)聚維酮），按照表16的含量，利用與實施例16同樣的條件進(jìn)行制備。
[0210] 表 16
[0211]
[0212] 實施例16~18的片劑評價結(jié)果示于表17。對于由有效成分、淀粉及無機(jī)賦形劑構(gòu) 成的實施例16~18的作為有核片的口腔崩解片而言，片劑強(qiáng)度為2.ON/mm2以上，崩解時間 為90秒以內(nèi)，為良好。進(jìn)而，即使在將外層部的成分中的淀粉的一部分替換為交聯(lián)聚維酮 的實施例18中，也與實施例16及17同樣，片劑強(qiáng)度為2.ON/mm2以上，崩解時間為90秒以 內(nèi)，片劑物性良好。由上述結(jié)果可知，本發(fā)明的口腔崩解片中，通過特定的淀粉和特定的無 機(jī)賦形劑的組合，能夠得到作為口腔崩解片的特性，因此即使在具有外層（其由特定的淀 粉和特定的無機(jī)賦形劑構(gòu)成）和內(nèi)核（其含有全部量的有效成分或全部量的含有有效成分 的粒子）的有核片的情況下，也能夠得到作為口腔崩解片的理想物性。需要說明的是，實施 例16~18的無水咖啡因、玉米淀粉和硬脂酸鎂的混合物（其為內(nèi)核用粉粒體）是成型性極 低的粉粒體，這些實施例實際上是記載于W003/028706、W02010/134540及W02011/071139 等中的、內(nèi)核由不完全成型物形成的有核型口腔崩解片、或內(nèi)核為成型性低的粉粒體的有 核型口腔崩解片。
[0213] (日本藥局方第十六改正版崩解試驗法與口腔內(nèi)崩解試驗的相關(guān)性）
[0214] 關(guān)于上述實施例及比較例的一部分，是對6名健康的成年男性（25歲~39歲）實 施口腔內(nèi)的崩解時間的測定而進(jìn)行的。
[0215] 表 17
[0216]
[0217] 實施例1、2、11、12及比較例1~3的評價結(jié)果示于表15。在利用日本藥局方第 十六改正版崩解試驗法測得的崩解時間為120秒以內(nèi)的實施例1、2、11、12及比較例2中， 口腔內(nèi)崩解時間為45秒以內(nèi)，為良好的結(jié)果。另一方面，在利用相同方法測得的崩解時間 為120秒以上的比較例1及3中，口腔內(nèi)崩解時間為45秒以上。由此可知，存在下述相關(guān) 性：若利用日本藥局方第十六改正版崩解試驗法測得的崩解時間為120秒以內(nèi)，則口腔內(nèi) 崩解時間為45秒以內(nèi)。
[0218] 附圖標(biāo)記說明
[0219] 1…口腔崩解片，10…混合層，11…內(nèi)核，20···外層部。
【主權(quán)項】
1. 一種口腔崩解片，其含有： (a) 有效成分； (b) 淀粉，直鏈淀粉的含量為20質(zhì)量％以上30質(zhì)量％以下且α化度小于10% ;及 (c) 無機(jī)賦形劑，選自由硅酸鎂、硅酸鈣、及合成水滑石組成的組中的一種以上； 所述口腔崩解片是所述（a)有效成分、所述（b)淀粉及所述（c)無機(jī)賦形劑分散并混 合于所述口腔崩解片整體中的單層片， 所述口腔崩解片中的結(jié)晶纖維素的含量為所述口腔崩解片整體的〇質(zhì)量％以上5質(zhì) 量％以下。2. 如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片中的糖醇的含量為所述口 腔崩解片整體的〇質(zhì)量％以上15質(zhì)量％以下。3. -種口腔崩解片，其含有： (a) 有效成分； (b) 淀粉，直鏈淀粉的含量為20質(zhì)量％以上30質(zhì)量％以下且α化度小于10% ;及 (c) 無機(jī)賦形劑，選自由硅酸鎂、硅酸鈣、及合成水滑石組成的組中的一種以上； 所述口腔崩解片是具有內(nèi)核和外層部的有核片，所述內(nèi)核含有所述（a)有效成分，所 述外層部被覆所述內(nèi)核，所述外層部含有所述（b)淀粉及所述（c)無機(jī)賦形劑，所述外層部 中的結(jié)晶纖維素的含量為所述外層部整體的0質(zhì)量％以上5質(zhì)量％以下。4. 如權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其中，所述外層部中的糖醇的含量為所述外層部 整體的〇質(zhì)量％以上15質(zhì)量％以下。5. 如權(quán)利要求1~4中任一項所述的口腔崩解片，其中，所述（a)有效成分、所述（b) 淀粉及所述（c)無機(jī)賦形劑的含量的總量為所述口腔崩解片整體的80質(zhì)量％以上。6. 如權(quán)利要求1~5中任一項所述的口腔崩解片，其中， 所述（a)有效成分的含量為所述口腔崩解片整體的0. 1質(zhì)量％以上60質(zhì)量％以下， 所述（b)淀粉的含量為所述口腔崩解片整體的20質(zhì)量％以上96質(zhì)量％以下， 所述（c)無機(jī)賦形劑的含量為所述口腔崩解片整體的3質(zhì)量％以上60質(zhì)量％以下。7. 如權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述（a)有效成分的含量為所述口腔崩解片 整體的2. 5質(zhì)量％以上55質(zhì)量％以下。8. 如權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述（b)淀粉的含量為所述口腔崩解片整體 的25質(zhì)量％以上85質(zhì)量％以下。9. 如權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述（c)無機(jī)賦形劑的含量為所述口腔崩解 片整體的4質(zhì)量％以上45質(zhì)量％以下。10. 如權(quán)利要求1~9中任一項所述的口腔崩解片，其中，所述（b)淀粉包含選自由玉 米淀粉、馬鈴薯淀粉、及小麥淀粉組成的組中的至少一種。11. 如權(quán)利要求1~10中任一項所述的口腔崩解片，其進(jìn)一步包含（d)交聯(lián)聚維酮。12. 如權(quán)利要求11所述的口腔崩解片，其中，所述（d)交聯(lián)聚維酮的含量為所述口腔崩 解片整體的〇. 1質(zhì)量％以上20質(zhì)量％以下。13. 如權(quán)利要求1~12中任一項所述的口腔崩解片，其中，所述（a)有效成分包含水溶 性的有效成分。14. 如權(quán)利要求13所述的口腔崩解片，其中，所述水溶性的有效成分包含α-葡糖苷 酶抑制劑。15.如權(quán)利要求14所述的口腔崩解片，其中，所述α-葡糖苷酶抑制劑包含米格列醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種口腔崩解片，其含有(a)有效成分；(b)淀粉，直鏈淀粉的含量為20質(zhì)量％以上30質(zhì)量％以下且α化度小于10％；及(c)無機(jī)賦形劑，選自由硅酸鎂、硅酸鈣、及合成水滑石組成的組中的一種以上?？谇槐澜馄菃螌悠⒒蚓哂袃?nèi)核及外層部的有核片。作為單層片的口腔崩解片中的結(jié)晶纖維素、或作為有核片的口腔崩解片的外層部中的結(jié)晶纖維素的含量為0質(zhì)量％以上5質(zhì)量％以下。
【IPC分類】A61K9/20, A61K47/32, A61K47/02, A61P3/10, A61K31/445, A61K47/36, A61P43/00
【公開號】CN105377303
【申請?zhí)枴緾N201480032994
【發(fā)明人】近藤真弘, 落合直也, 坂倉有紀(jì)
【申請人】株式會社三和化學(xué)研究所
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年7月17日
【公告號】EP3023109A1, US20160136091, WO2015008825A1