ensive Study of Low-Power Operation in IEEE 802. 15. 4" in MSWiM' 07405-08 (2007)中討論。有利 的是，標(biāo)準(zhǔn)例如BLUETOOTH?的使用使得接收器118可以是智能手機(jī)（例如，可從 Apple Inc. (Cupertino，California)購得的?ΡΗΟΝΕ⑧牌智能手機(jī)；從制造商例如HTC Corporation(Taoyuan City，Taiwan)購得的 ANDROID? 牌智能手機(jī)；或者從 Microsoft Corporation (Redm〇nd，Washingt〇n)購得的 WINDOWS?牌智能手機(jī)）、或者用戶可能已 經(jīng)擁有并日常攜帶的其他電子設(shè)備。
[0132] 接收器118可以包含適配并配置成使得能存儲、顯示、分析和/或接下來發(fā)送從發(fā) 射器112接收的數(shù)據(jù)的硬件和/或軟件。例如，發(fā)射器112可以發(fā)送與在電極113的葡萄 糖氧化產(chǎn)生的電力有關(guān)的"原"數(shù)據(jù)，且接收器118可以關(guān)聯(lián)該數(shù)據(jù)以確定受試者的血糖水 平。接收器118還可以顯示最近的血糖水平和/或過去的血糖水平（例如，書面地和/或 以圖表形式）。接收器118還可以周期性地將血糖水平轉(zhuǎn)發(fā)到另一方或設(shè)備。例如，接收器 118可以經(jīng)由因特網(wǎng)向受試者或受試者選擇的另一當(dāng)事人例如健康護(hù)理提供者、醫(yī)生、健康 護(hù)理數(shù)據(jù)倉等發(fā)送一套數(shù)據(jù)。
[0133] 接收器318從發(fā)射器312接收的數(shù)據(jù)的分析可以根據(jù)由傳感器306的制造商限 定的一種或多種專用算法來進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，原數(shù)據(jù)或經(jīng)過加工的數(shù)據(jù)還使用 在中 Roger Mazze 等人，"An Overview of Continuous Glucose Monitoring and the Ambulatory Glucose Profile, y, 94 (8)Minn. Med. 40-44 (Aur. 2011)記載并可由 Park Nicollet國際糖尿病中心（St. Louis Park，Minnesota)許可用于研究目的的動(dòng)態(tài)葡萄糖 分布算法（CapTurAGP?)來進(jìn)一步分析（后加工）。
[0134] 傳感器106和發(fā)射器112可以結(jié)合在可以由多種材料例如塑料、橡膠、金屬等制成 的單一殼體120內(nèi)。可循環(huán)再利用的發(fā)射器112可以是位于一次性殼體120頂部的單獨(dú)部 件，如在DEXTONf CGM設(shè)備的情況中。殼體120可以通過多種方式（包括對存儲庫108 的化學(xué)和/或機(jī)械附著）緊靠接觸位點(diǎn)102而保持。殼體還可以通過本文所述的共聚物/ 加強(qiáng)劑制劑在從固體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z相時(shí)的皮膚粘附特性而緊靠著接觸位點(diǎn)102而保持。
[0135] 在一些實(shí)施方式中，設(shè)備100可以利用與美國專利申請公開第2012/0172691號中 記載并通過 Dexcom, Inc. (San Diego，California)以商標(biāo)DEXCOM⑧ SEVEN PLUS?市 售購得的設(shè)備（其中，傳感器由支撐電極的托架構(gòu)成）相似的構(gòu)造。傳感器106和電極114 用快速地將電極插入皮膚表面下的胞間質(zhì)的活塞/注射器設(shè)備而施用至皮膚接觸位點(diǎn)。傳 感器托架與皮膚的接觸表面用在與電極插入同時(shí)施加至皮膚的強(qiáng)粘附劑110進(jìn)行涂覆。發(fā) 射器112在之后扣入托架頂部的殼體的頂部空間，從而發(fā)射器112與傳感器殼體120形成 單元。發(fā)射器112的附著將其電路帶入與傳感器106的電路的直接接觸。電極114、傳感器 106和發(fā)射器112由此向接收器118轉(zhuǎn)送由傳感器生成的胞間質(zhì)葡萄糖測定數(shù)據(jù)。
[0136] 存儲庫108和殼體120可以優(yōu)選地在多種活動(dòng)（例如，運(yùn)動(dòng)和睡眠）期間長時(shí)間地 在接觸位點(diǎn)102保持不動(dòng)。例如，存儲庫108可以包含充分量的持續(xù)釋放制劑，且殼體120 可以具有足以使得存儲庫108和殼體120兩者均保持不動(dòng)并完全作用約1天、2天、3天、4 天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、2周、3周等的電源。使用期 可以在存儲庫108和殼體120之間不同。在DEXCTJMk' CGM設(shè)備的情況下，傳感器被證 實(shí)連續(xù)使用長達(dá)7天。
[0137] 傳感器電極114、傳感器106和發(fā)射器112可以連續(xù)地、基本連續(xù)地或周期性地收 集和/或發(fā)送數(shù)據(jù)。例如，數(shù)據(jù)可以以間隔T進(jìn)行收集和/或發(fā)送，其中T選自少于約1秒、 約1秒~約5秒、約5秒~約10秒、約10秒~約30秒、約30秒~約60秒、約1分鐘~約5 分鐘、約5分鐘~約10分鐘、約10分鐘~約15分鐘、約15分鐘~約30分鐘、約30分鐘~ 約60分鐘、約1~2小時(shí)、約2~4小時(shí)等。在DEXCOM" CGM設(shè)備的情況中，每五分鐘 向接收器發(fā)送一次胞間質(zhì)葡萄糖測定，持續(xù)長達(dá)7天。
[0138] 設(shè)備100的尺寸可以變化，以滿足不同患者的需要。例如，設(shè)備300的鄰近接觸位 點(diǎn)102的表面可以為約4~約25平方厘米。設(shè)備100的體積可以為約4~約25立方厘米 大小。在一個(gè)實(shí)施方式中，存儲庫308的尺寸根據(jù)要施用于患者的治療劑的量而變化。
[0139] 盡管特定的經(jīng)皮葡萄糖傳感器如上所述，經(jīng)皮傳感器與治療劑遞送貼劑的組合可 以應(yīng)用于任何經(jīng)皮傳感器，特別是可用于監(jiān)測并治療糖尿病的經(jīng)皮葡萄糖傳感器。
[0140] 涕送和監(jiān)測的組合設(shè)備的伸用方法
[0141] 現(xiàn)在參照圖2,說明使用遞送和監(jiān)測的組合設(shè)備的方法400。如上所述，本文所述 的設(shè)備100可以具有不同特性和配置。因而，將意識到，方法400可以不以全部步驟來執(zhí)行。
[0142] 在步驟S402中，清潔接觸位點(diǎn)（例如，用外用酒精）。
[0143] 在步驟S404中，包含傳感器電極、傳感器和存儲庫以及粘附劑的傳感器殼體被施 用至接觸位點(diǎn)。
[0144] 在步驟S406中，植入一個(gè)或多個(gè)電極。如果檢測方法涉及電極的插入，其可以在 步驟S404施加存儲庫的時(shí)候植入。整個(gè)傳感器可以通過粘附劑或通過帶、繃帶或相似構(gòu)件 保持原位。在一些實(shí)施方式中，活塞（例如，記載于美國專利申請公開第2012/0172691號 中并從Dexcom, Inc. (San Diego，California)以商標(biāo)DEXCOM? SEVEN PLUS?購得）可 用于植入電極。
[0145] 在步驟S408中，應(yīng)用經(jīng)皮傳感器的任何剩余部分，包括將發(fā)射器附著至傳感器殼 體。如上所討論，經(jīng)皮傳感器的任何剩余部分可以與存儲庫接合。
[0146] 在步驟S410中，數(shù)據(jù)從發(fā)射器接收。如上所討論，數(shù)據(jù)可以以有線或無線方式使 用特殊目的或通用目的接收器例如智能手機(jī)來接收。
[0147] 在步驟S412中，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。例如，數(shù)據(jù)可以使用CapTurAGP?分析并顯示， 以確定在過去24小時(shí)中受試者的連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖分布。
[0148] 在步驟S414中，將數(shù)據(jù)再發(fā)送，例如，發(fā)送至用于長期存儲的計(jì)算機(jī)設(shè)備（例如， 計(jì)算機(jī)、智能手機(jī)等），或者為了就抗糖尿病藥物（包括經(jīng)口劑或短的和長的作用胰島素類 似物）的劑量調(diào)整而目的檢驗(yàn)和臨床決定的做出發(fā)送至醫(yī)生。
[0149] 在步驟S416中，將調(diào)節(jié)治療劑劑量的指令發(fā)送給受試者。例如，可以指示用戶減 少胰島素和/或飲用橘汁的劑量，如果所接收的數(shù)據(jù)表明受試者為血糖過低。這些指令可 以以多種方式發(fā)送。例如，指令可以以文本形式顯示在接收器中和/或進(jìn)行聽覺通信，特別 是如果接收器是智能手機(jī)或其他設(shè)備（包括顯示器和/或揚(yáng)聲器）。由步驟S410~S416 構(gòu)成的數(shù)據(jù)鏈可以實(shí)時(shí)執(zhí)行，以使得患者和醫(yī)生在稱為"閉環(huán)"或"人工胰腺"（其被認(rèn)為是 最可取的糖尿病管理方法）的模型來優(yōu)化地管理血糖控制。在這樣的模型中，CGM提供以 使得可以做出有關(guān)治療劑量調(diào)整的決定的方式顯示的數(shù)據(jù)，治療劑量調(diào)整的目標(biāo)為接近地 模仿胰腺在經(jīng)由胰島素和其他反調(diào)節(jié)激素而調(diào)節(jié)血糖水平中的生理作用。
[0150] 可調(diào)節(jié)的經(jīng)皮貼劑
[0151] 參照圖3A~3C和圖3AA~3AC，本公開的另一方面提供可調(diào)節(jié)的經(jīng)皮貼劑500a， 其使得受試者可以調(diào)節(jié)治療劑的劑量（即，做出劑量調(diào)節(jié)），例如，基于從設(shè)備例如連續(xù)葡 萄糖監(jiān)控儀得到的測定。
[0152] 可調(diào)節(jié)的經(jīng)皮貼劑500a包含穿孔背襯502。合適的背襯材料可得自但不限于3M 公司（Maplewood，Minnesota)的商標(biāo)為 C0TRAN?和 SC0TCHPAK?的那些。穿孔 504 (例如， 缺口或間斷的刻線圖案）可以使用多種市售可得的穿孔器應(yīng)用于背襯502,以將貼劑500a 劃分為多個(gè)部分506。
[0153] 包含治療劑的制劑508可以施加于背襯502。包含治療劑的制劑508可以是如本 文公開的共聚物/加強(qiáng)劑制劑。
[0154] 參照圖3AA~3AC，可以是使用包含治療劑的制劑508形成的單層。
[0155] 可調(diào)節(jié)的經(jīng)皮貼劑500a使得受試者可以通過移除和/或再施加一個(gè)或多個(gè)部分 506而調(diào)節(jié)治療劑的劑量。例如，如果受試者確定其血糖水平太低，受試者可以通過沿著穿 孔撕掉一個(gè)或多個(gè)部分506而從其皮膚移除一個(gè)或多個(gè)部分506。任選地，受試者也可以 擦拭和/或洗滌所移除部分與受試者皮膚之間的接觸位點(diǎn)，以從接觸位點(diǎn)移除剩余的治療 劑。
[0156] 參照圖3B，示出可調(diào)節(jié)經(jīng)皮貼劑500b的另一個(gè)實(shí)施方式。在至少一個(gè)實(shí)施方式 中，貼劑500b具有橢圓形狀，沿著貼劑500b的外部具有多個(gè)可移除的部分。當(dāng)與傳感器520 聯(lián)合使用時(shí)，部分506可以有利地移除，而不破壞或移除施用于貼劑500b中心的傳感器。
[0157] 現(xiàn)有藥物結(jié)合到經(jīng)皮貼劑中
[0158] 盡管有大量的市售可得的藥物，非常少（當(dāng)前為約40)的藥物以經(jīng)皮貼劑制劑形 式市售可得。然而，本文公開的經(jīng)皮貼劑和共聚物/加強(qiáng)劑制劑使得可以經(jīng)皮地施用很多 類的藥物。適用于使用本文所述技術(shù)而經(jīng)皮施用的特定藥物的實(shí)例在附錄中提供。
[0159] 施用針對糖尿病的經(jīng)皮貼劑
[0160] 有利地，本文所述的經(jīng)皮貼劑系統(tǒng)可以改造成具有熱敏特性，這是對于所有液體 易變質(zhì)可注射藥物的"冷鏈"存儲和分配問題（即，在特定或嚴(yán)控的溫度范圍、濕度范圍內(nèi) 保持不受干擾的存儲和分布行為以確保產(chǎn)品完整性的困難）的解決方式。本文所述貼劑 的實(shí)施方式可以是熱定型的以在25°C室溫下保持固體基質(zhì)中易變質(zhì)大分子藥物的穩(wěn)定性 (從而消除對冷存儲的需求）并在皮膚溫度（30~32°C )熔化為增強(qiáng)經(jīng)皮藥物遞送的皮膚 粘附凝膠。
[0161] 此外，本文所述經(jīng)皮貼劑系統(tǒng)避免胰島素注射的并發(fā)癥，包括將胰島素直接注射 到靜脈中的風(fēng)險(xiǎn)，其可能造成血糖過低。
[0162] 對本文變量的任意定義中的化學(xué)基團(tuán)列表的引述包括該變量作為任意單個(gè)基團(tuán) 或所列基團(tuán)組合的定義。對本文變量的實(shí)施方式的引述包括該實(shí)施方式作為任意單個(gè)實(shí)施 方式或與任意其他實(shí)施方式或其部分組合。對本文實(shí)施方式的引述包括該實(shí)施方式作為任 意單個(gè)實(shí)施方式或與任意其他實(shí)施方式或其部分組合。
[0163] 實(shí)施例
[0164] 以下是示例說明用于實(shí)施本公開的過程的實(shí)施例。這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限 制性的。所有百分比均為重量％，且所有溶劑混合物比率均為體積％，除非另外指出。
[0165] 實(shí)施例1-熱敏感、粘臘粘附和滲誘加強(qiáng)的制劑
[0166] 為構(gòu)建具有所期望的熱敏特性的共聚物/加強(qiáng)劑制劑，將USP級泊洛沙姆 188(P188)和丙二醇（PG)以多種比率（100/0、80/20、70/30、50/50 和 0/100)混合并加熱 至60°C。將共聚物/加強(qiáng)劑制劑吸入預(yù)熱的（60°C)硅橡膠管（l/8th英寸內(nèi)徑；Fisher， Pittsburgh，PA)中，在室溫固化并用壓縮空氣從管中擠出。用手術(shù)刀從固體"繩索"中切下 3mm樣品。
[0167] 使用 DSC 6200/Exstar 6000 (Seiko Instruments)不差掃描熱量計(jì)確定 P188/PG 共聚物制劑的熱結(jié)構(gòu)。為在ImM多種阻斷肽的存在下獲得具有所期望熔點(diǎn)（30~37°C)的 共聚物制劑，將DSC 6200設(shè)置以下程序，即3個(gè)循環(huán)的10°C /min加熱和50°C /min冷卻， 以及在加熱/冷卻循環(huán)之間的2分鐘平衡時(shí)間。在-25~65°C的溫度范圍下進(jìn)行測定。
[0168] DSC曲線沒有顯示出雙峰，表明P188/PG共聚物制劑處于均相。P188/PG共聚物比 率為80/20的共聚物顯示出所期望的熱特性，即，在室溫下為固體，并在稍低于37°C生理溫 度的溫度下即刻熔化。
[0169] 之后將P188/PG (80/20比率）共聚物用于遞送FITC標(biāo)記的38氨基酸的細(xì)胞毒性 阻斷肽。P188/PG共聚物（80/20比率）獨(dú)自無法滲透小鼠宮頸的角化頂層，如通過使用熒 光顯微的直接可視化而確定的（數(shù)據(jù)未示出）。
[0170] 月桂氮卓酮是皮膚滲透的非毒性加強(qiáng)劑（13，14)。其處在"滲透改良劑"大類中， 取決于介質(zhì)配方的不同，可以增強(qiáng)或阻礙人角質(zhì)層的滲透。DSC和光譜分析顯示出，滲透改 良劑配方（例如，月桂氮卓酮）破壞并液化角質(zhì)層液體雙層。1984年以來，月桂氮卓酮已經(jīng) 廣泛地用作安全的滲透加強(qiáng)劑并已經(jīng)與丙二醇（粘膜粘附和皮膚粘附劑）一起配制。
[0171] 將0. 4M月桂氮卓酮（17)添加至P188/PG制劑。DSC曲線（圖4)示出由ImM細(xì)胞 毒性阻斷肽1、70/30比率的P188/PG共聚物和0. 4M月桂氮卓酮組成的制劑具有所期望 的用于遞送細(xì)胞毒性阻斷肽的熱敏特性（未示出*Br2的遞送）。該新制劑增強(qiáng)細(xì)胞毒性 阻斷肽跨越小鼠宮頸粘膜的角化表面（其與皮膚的角質(zhì)層相似）的滲透（數(shù)據(jù)未示出）。
[0172] 整個(gè)小鼠宮頸T區(qū)從宮頸-陰道接合處開始，直至宮頸T區(qū)的末端，其大約是進(jìn)入 2個(gè)宮頸/子宮角之一后的三分之一距離。為實(shí)現(xiàn)阻斷肽局部遞送到整個(gè)小鼠宮頸T區(qū)， 將包含固體FITC標(biāo)記的阻斷肽的共聚物/加強(qiáng)劑桿手動(dòng)地遞送到表達(dá)HPV型16E6癌蛋白 (其與17 β雌二醇協(xié)同誘發(fā)原位低等級不良增生（CIN I，II)，其嚴(yán)密模擬人宮頸癌的逐步 發(fā)展）的7月齡Κ14Ε6純合雌性轉(zhuǎn)基因小鼠的宮頸內(nèi)管，以及2個(gè)宮頸/子宮角；"未經(jīng)處 理"的宮頸作為內(nèi)部對照。
[0173] 在麻醉動(dòng)物后，將由在中點(diǎn)沿其長度切掉端部的標(biāo)準(zhǔn)Ρ-100槍頭構(gòu)成的"窺鏡"插 入到陰道中以暴露宮頸管的開口。將已除去套管針的四分之三英寸長的24號導(dǎo)管（Teruma Surflush ;內(nèi)徑0.47mm)裝配到相容的P-IO微量移液管中。將導(dǎo)管裝載有包含肽的液體共 聚物/加強(qiáng)劑制劑直至接近整個(gè)宮頸T區(qū)的長度并延伸跨越鱗柱交接部進(jìn)入子宮角。
[0174] 在共聚物/加強(qiáng)劑制劑在室溫下固化為桿狀后，將導(dǎo)管的尖端插到宮頸入口中， 并將固體桿通過套管針推入宮頸管；同時(shí)，撤回導(dǎo)管尖端，從而在程序的最后，桿突出于宮 頸管外~2mm。觀察到，共聚物/加強(qiáng)劑制劑經(jīng)歷從固體桿到一致的凝膠狀制劑的轉(zhuǎn)變，而 不從宮頸開口處泄漏。
[0175] 在肽遞送六個(gè)小時(shí)后，使動(dòng)物安樂死。整個(gè)生殖道均手術(shù)移除，用福爾馬林固定并 包埋用于組織切片，如所述的。
[0176] 將ImM FITC綴合的*Brl用于經(jīng)熒光顯微肽遞送的直接可視化。熒光顯微示出， 包含P188和PG的兩種制劑均對角化頂面表現(xiàn)出粘膜粘附性。
[0177] 在包含月桂氮卓酮和不包含月桂氮卓酮的制劑在單個(gè)小鼠生殖道中滲透特性的 直接比較中，將由70/30P188/PG制劑構(gòu)成的不含月桂氮卓酮的桿在超聲引導(dǎo)下高高地引 入右宮頸/子宮角，而將由70/30制劑和0.4M月桂氮卓酮構(gòu)成的桿引入到左宮頸/子宮角。
[0178] 具體地，僅在左宮頸/子宮角中觀察到跨越宮頸鱗狀表皮的角蛋白頂層的滲透， 其中該桿包含〇. 4M月桂氮卓酮。當(dāng)比較未染色部分的熒光顯微成像與連續(xù)H&E染色部分 的光學(xué)顯微檢測時(shí)，明顯的是，包含月桂氮卓酮的桿穿過多層宮頸鱗狀表皮細(xì)胞。
[0179] 實(shí)施例2-伸用共聚物/加強(qiáng)劑制劑在體外3D代謝活件全厚度人皮膚中2-甘精 腠島素和地特腠島素在有的經(jīng)皮涕送
[0180] 使用半透膜上生長的來自EpidermFT?(MatTek)的代謝活性全厚度人皮膚等同物 (HSE)插入物，進(jìn)行通過稱為TopiconDM?的泊洛沙姆188、丙二醇和月桂氮卓酮的制劑的長 期作用胰島素類似物經(jīng)皮遞送的概念證明體外研究，所述半透膜使得測試化合物通過組織 并在另一側(cè)接收器流體中積聚。重要的是要注意到，術(shù)語TopiconDM?是商標(biāo)，不是對主題 制劑的描述，其僅表明主題制劑的來源。因此，本文中術(shù)語TopiconDM?的使用將不會(huì)用于 影響與術(shù)語TopiconDM?相關(guān)的任何商標(biāo)權(quán)利。
[0181] 明顯的是，Epi