血脂異常癥治療劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明以預(yù)防和/或治療例如動脈粥樣硬化癥、高膽固醇血癥之類的高脂血癥狀 態(tài)為目的，涉及含有（R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨 基甲基}苯氧基} 丁酸與ω-3脂肪酸或其酯衍生物的組合物以及它們的合用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，由于飲食的歐美化，歸于所謂生活習(xí)慣病范疇的高膽固醇血癥、高甘油三 酯血癥、低HDL膽固醇血癥等有增加的傾向。此外，最近，具有高膽固醇血癥以及高甘油三 酯血癥二者的混合型或復(fù)合型血脂異常癥正在增加。尤其是混合型血脂異常癥患者，LDL膽 固醇（LDL-C)和甘油三酯（TG)上升、HDL膽固醇（HDL-C)降低，具有代謝綜合征或糖尿病 的患者中也發(fā)現(xiàn)這樣的高TG、低HDL-C狀態(tài)。高LDL-C血癥、低HDL-C血癥、高TG血癥是冠 狀動脈疾?。╟oronary artery disease :CAD)或腦血管疾病等的危險因素已得到證實，在 日本動脈硬化學(xué)會的《動脈硬化性疾病預(yù)防指引2012年版》（《動脈硬化性疾患予防力 卜''7 Ο 2012年版》）中也指出這些血脂異常癥的管理的重要性。
[0003] 雖然由于他汀類藥物的出現(xiàn)，血脂異常癥、尤其是高膽固醇血癥已成為醫(yī)療滿意 度相當(dāng)高的疾病領(lǐng)域，然而，多數(shù)大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果表明，血中LDL膽固醇的進一步降 低與冠狀動脈疾病的預(yù)防有關(guān)（越低越好），所以要求更嚴(yán)格的血脂調(diào)控。僅服用他汀類藥 物不能達到血中LDL-C目標(biāo)值的患者也較多，從而也要求多種藥劑合用（非專利文獻1)。
[0004] PPAR屬于核內(nèi)受體家族的受體之一。己知該受體中存在3個亞型（α、γ、δ )(非 專利文獻2)。其中，PPARa主要在肝臟中表達，如果PPARa被激活，則抑制載脂蛋白C-III 的產(chǎn)生，接著，脂蛋白脂肪酶（LPL)被激活，其結(jié)果，脂肪被分解。已知PPARa激動劑有不 飽和脂肪酸、非諾貝特（Fenofibrate)、苯扎貝特（Bezafibrate)、吉非羅齊（Gemfibrozil) 等貝特類藥劑（非專利文獻3)。此外，近年來報道有比以往的貝特類藥劑作用更強且具有 選擇性地PPARa激活作用的化合物（專利文獻1-10)。
[0005] 以二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)為代表的ω-3脂肪酸是主要包 含于魚脂肪的長鏈的必需脂肪酸。有報道稱，該脂肪酸通過抑制從腸管吸收甘油三酯、抑制 肝中的生物合成、增強血漿脂蛋白脂肪酶活性而使血中甘油三酯降低（非專利文獻4和5)、 通過抑制肝的膽固醇合成、促進膽固醇膽汁分泌而使血中總膽固醇降低（非專利文獻6)。
[0006] 其中，有報道稱，通過合用PPAR激動劑和ω-3脂肪酸來改善血脂異常癥。有報 道稱，例如，ΚΚ小鼠中由于給予富含EPA、DHA的魚油引起的體重增加抑制作用以及血漿胰 島素值的降低作用通過合用非諾貝特而得到增強（非專利文獻7)。另外，有報道稱，使用 C57B1/6J小鼠，在以富含EPA、DHA的魚油分別與非諾貝特合用效果的有無進行比較的試 驗中，就抑制脂質(zhì)合成和促進脂肪酸氧化而言，兩者之間未發(fā)現(xiàn)差異，但就促進膽固醇異化 (CYP7AlmRNA的表達亢進）而言，富含ΕΡΑ的魚油與非諾貝特合用比富含DHA的魚油與非諾 貝特合用時具有更強的合用效果（非專利文獻8)。然而，這兩篇所報道的總膽固醇值是合 用組的增加的數(shù)據(jù)，而無法確認LDL膽固醇的降低作用。另一方面，有報道稱，對家族性高 TG血癥患者給藥的臨床例中，非諾貝特與Omacor合用給藥1個月，使總膽固醇值降低46% (專利文獻11)。然而，所公開的數(shù)據(jù)是針對1名具有急性胰炎背景的患者的給藥數(shù)據(jù)，也 沒有與非諾貝特、ω-3脂肪酸單獨給藥的效果的比較。并且，也未確認LDL膽固醇的降低 作用。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0008] 專利文獻
[0009] 專利文獻1 :國際公開W02005/023777號小冊子
[0010] 專利文獻2 :國際公開W02009/080248號小冊子
[0011] 專利文獻3 :國際公開W02009/047240號小冊子
[0012] 專利文獻4 :國際公開TO2008/006043號小冊子
[0013] 專利文獻5 :國際公開TO2006/049232號小冊子
[0014] 專利文獻6 :國際公開W02006/033891號小冊子
[0015] 專利文獻7 :國際公開W02005/009942號小冊子
[0016] 專利文獻8 :國際公開W02004/103997號小冊子
[0017] 專利文獻9 :國際公開W02005/097784號小冊子
[0018] 專利文獻10 :國際公開W02003/043997號小冊子
[0019] 專利文獻11 :日本特表2008-524120號公報
[0020] 非專利文獻
[0021] 非專利文獻1 :日薬理志（日藥理志），129, 267-270 (2007)
[0022] 非專利文獻 2 J. Lipid Research，37,9〇7-925 (I"6)
[0023] 非專利文獻 3 :Trends in Endocrinology and Metabolism，15(7)， 324-330(2004)
[0024] 非專利文獻 4 :Eur. J. Phamacol.，235, 221-227 (1993)
[0025] 非專利文獻5 :動脈硬化（動脈硬化），18 (5)，536 (1990)
[0026] 非專利文獻 6 :Eur.J. Phamacol.，231，121-127 (1993)
[0027] 非專利文獻 7 : J. Atheroscler. Thormb.，16 (5)，674-683 (2009)
[0028] 非專利文獻 8 J. Atheroscler. Thormb.，16 (3)，283-291 (2009)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題
[0030] 本發(fā)明的課題是提供用于預(yù)防和/或治療動脈粥狀硬化癥、高膽固醇血癥、高LDL 膽固醇血癥、高甘油三酯血癥之類的血脂異常癥狀態(tài)的組合的醫(yī)藥組合物和藥劑的合用。
[0031] 解決技術(shù)問題的手段
[0032] 本發(fā)明者們鑒于該實際情況深入研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過將上述專利文獻1所公開的 具有選擇性PPARa激活作用且作為不伴隨包括人類在內(nèi)的哺乳類的體重增加和肥胖的血 脂異常癥、動脈硬化癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥（糖尿病性腎癥等）、炎癥、心疾病等的預(yù)防 和/或治療藥有用的（R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基] 氨基甲基}苯氧基} 丁酸（專利文獻1的實施例85)或其鹽與ω-3脂肪酸EPA合用，發(fā)揮 強的血中LDL膽固醇降低作用的事實，完成了本發(fā)明。
[0033] 即，本發(fā)明提供一種用于血脂異常癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥組合物，其中，所述 醫(yī)藥組合物含有：
[0034] a) (R) -2- {3- {[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3- (4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基} 苯氧基} 丁酸（以下，簡稱化合物A)、或其鹽、或它們的溶劑合物；以及
[0035] b) ω -3脂肪酸或其酯衍生物。
[0036] 更詳細而言，本發(fā)明提供一種用于高LDL膽固醇血癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥組 合物，所述醫(yī)藥組合物含有：
[0037] a) (R) -2- {3- {[Ν-(苯并噁唑-2-基）-Ν-3- (4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基} 苯氧基} 丁酸、或其鹽、或它們的溶劑合物；以及
[0038] b) ω -3脂肪酸或其酯衍生物。
[0039] 若更詳細地說明本發(fā)明，本發(fā)明如下：
[0040] (1) -種用于血脂異常癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物 含有：