用于減少遞送變化性的具有多種劑量單元的美沙拉嗪藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于減少遞送變化性的具有多種劑量單元的美沙拉嗪藥物 組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/794, 998的利益， 將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。
[0003] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及美沙拉嗪藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及具有減少遞送變化性的美 沙拉嗪藥物組合物。
[0005] 相關(guān)技術(shù)的說(shuō)明
[0006] 將治療劑遞送至胃腸道下半部，特別是大腸或結(jié)腸的優(yōu)點(diǎn)是眾所周知的。一些 參考文獻(xiàn)說(shuō)明了配制能獲得該遞送益處的劑型的難點(diǎn)。例如，美國(guó)專利No. 5, 541，170和 5, 541，171 (兩個(gè)都是Rhodes等）討論了將藥理學(xué)活性劑，尤其是5-對(duì)氨基水楊酸遞送至 大腸，用于治療結(jié)腸或直腸病癥。美國(guó)專利No.5,686，105(Kelm等）教導(dǎo)了治療劑的結(jié)腸 遞送，其中所述劑型包括具有至少一個(gè)內(nèi)包衣層和一個(gè)外包衣層的包衣系統(tǒng)。內(nèi)包衣層是 在約5至約6. 3之間的pH下開(kāi)始溶于水介質(zhì)中的腸溶聚合物，外包衣層是在約6. 8至7. 2 之間的口^1下開(kāi)始溶于水介質(zhì)中的腸溶聚合物。美國(guó)專利1^〇.5，171，580(]^1]^1'1:;[110等）教 導(dǎo)了含有在胃腸道的下半部大腸且特別是結(jié)腸中釋放的活性成分的藥物制劑，其由以下構(gòu) 成：具有活性成分的核芯，該核芯包衣有三個(gè)不同溶解性的保護(hù)層。該參考文獻(xiàn)關(guān)注采用三 個(gè)保護(hù)層實(shí)現(xiàn)的更特別且可靠地將治療活性劑釋放到胃腸道尤其是結(jié)腸的下半部，以及在 結(jié)腸中具有選擇性作用的益處。
[0007] 其它參考文獻(xiàn)也關(guān)注將治療劑遞送至結(jié)腸的益處。這些參考文獻(xiàn)包括美 國(guó)專利吣8.5,686，106〇^1111等）、5,914，132〇(61111等）、4,910,021(0&￥18等）、 4,432,966(Zeitoun 等）、5,654,004(0kayama 等）、5,900,252 (Calcanchi 等）、 5,482,718 (Shah 等）、5,316,772 (Jurgens 等）、5,401，512(Rhodes 等）、EP 225, 189 (Davies,等）、EP 1315481 (Lutolf 等）和 Khan 等，Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5)，549-554 (2000)。
[0008] 美國(guó)專利No. 6, 893, 662 (Dittmar等）教導(dǎo)了用于口服給藥的固體單位劑型，其使 包衣破裂的影響或不利作用最小化，尤其是對(duì)于較大或較重的單位劑型。
[0009] 美沙拉嗪片劑及其它類似片劑穿過(guò)整個(gè)腸道的問(wèn)題已經(jīng)描述在Sinha et al. , Pract. Gastroenterol. , 27, 56-69 (2003),Safdi,Am.J.Gasteroenterol.,S159 (2 005),Ibekwa et al. , J. Pharm. Sci. , 308, 52-60 (2006), and Ibekwa et al. , Pharm. Res. ,25, 1828-1835 (2008)中。McConnell 等，Inti. J.Pharms·, 364, 213-226 (2008)已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)由于人與人之間胃腸道的生理學(xué)的變化，由于在某些受試者中未達(dá)到目標(biāo)pH或沒(méi)有 長(zhǎng)時(shí)間足夠高至pH-反應(yīng)性膜包衣溶解而崩解可能失敗。這種崩解失敗引起美沙拉嗪藥物 組合物的遞送變化性。
[0010] 因此，仍然需要美沙拉嗪藥物組合物，其通過(guò)使崩解失敗最少化而減少遞送變化 性。
[0011] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0012] 本發(fā)明涉及具有減少遞送變化性的用于將美沙拉嗪遞送至結(jié)腸的美沙拉嗪藥物 組合物。所述組合物包括（i)至少一個(gè)第一劑量單元，包含第一美沙拉嗪劑量和第一腸溶 衣，和（ii)至少一個(gè)第二劑量單元，包含第二美沙拉嗪劑量和第二腸溶衣，其中所述第一 腸溶衣在6. 4至6. 8的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，并且所述第二腸溶衣在高于第一 腸溶衣〇. 2至1單位的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶。如本文使用的，當(dāng)使用具有槳速 lOOrpm的槳裝置2,在60分鐘之后，所述腸溶衣內(nèi)至少70%、優(yōu)選地至少85%的美沙拉嗪 已經(jīng)釋放（溶出）時(shí)，則腸溶衣在水性磷酸鹽緩沖液的pH下是可溶的?；趶膭┝繂卧?放的美沙拉嗪，測(cè)量腸溶衣的溶解度。特別地，在第一個(gè)實(shí)施方案中，"在pH下在水性磷酸 鹽緩沖液中"腸溶衣溶解度的所有測(cè)定都是在初步處理方案之后進(jìn)行的，該初步處理方案 是：首先在槳速l〇〇rpm下，將組合物暴露于0. 1N鹽酸2小時(shí)，接著在槳速lOOrpm下暴露于 pH 6. 0磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)。
[0013] 在第一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量單元的腸溶衣的溶解度是根據(jù)本發(fā)明通過(guò)如下測(cè) 定的：使該劑量單元接受初步處理方案，首先在槳速l〇〇rpm下，將組合物暴露于0. 1N鹽酸 2小時(shí)，接著在槳速lOOrpm下暴露于pH 6. 0磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)，并測(cè)定在其下腸包衣 劑量單元內(nèi)至少70%、優(yōu)選地至少85%的美沙拉嗪已經(jīng)釋放的pH。因此，為了溶解度測(cè)定 的目的，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物中的每個(gè)劑量單元，例如第一劑量單元和第二 劑量單元，分別進(jìn)行試驗(yàn)，即在暴露于〇. 1N鹽酸和pH 6. 0磷酸鹽緩沖液之后，使用具有不 同pH的不同磷酸鹽緩沖液。在該實(shí)施方案中，試驗(yàn)包括三個(gè)階段，即0.1 N HCL、pH 6. 0磷 酸鹽緩沖液和所選擇的pH磷酸鹽緩沖液（例如，pH6. 4、6. 6、6. 8、7. 0、7. 2或7. 4)。在本 發(fā)明的仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，可以經(jīng)一組四個(gè)連續(xù)的階段：即連續(xù)暴露于〇. IN HCL(2小 時(shí)）、6. OpH磷酸鹽緩沖液（1小時(shí)）、第一次選擇的pH磷酸鹽緩沖液（1小時(shí)）和第二次選 擇的pH磷酸鹽緩沖液（1小時(shí)），立刻對(duì)所有劑量單元進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)測(cè)定溶解度。第二次選 擇的磷酸鹽緩沖液一直具有比第一次選擇pH緩沖液更高的pH，例如分別為pH 7. 2和pH 6. 6。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于在pH約6. 6下在水性磷酸鹽緩沖液中美沙拉嗪釋放 (至少75% )，確定第一腸溶衣是可溶的，并且基于pH約7. 2下在水性緩沖液中美沙拉嗪的 釋放（至少75% )確定第二腸溶衣是可溶的。
[0014] 在第一個(gè)實(shí)施方案中，使用具有槳速lOOrpm的槳裝置2，在pH約6. 6下，在水性磷 酸鹽緩沖液中，經(jīng)60分鐘，至少一個(gè)第一劑量單元釋放的美沙拉嗪的量是所述組合物中美 沙拉嗪的約30%至約60%重量，和使用具有槳速lOOrpm的槳裝置2,在水性磷酸鹽緩沖液 中，在pH約7. 2下，經(jīng)60分鐘，至少一個(gè)第二劑量單元釋放美沙拉嗪的量是所述組合物中 美沙拉嗪至少約40%至約70%重量。所述至少第一和第二劑量單元的腸溶衣，例如第一和 第二腸溶衣是不同的。不同是指腸溶衣可以是相同材料，但是厚度不同，其在給定pH下提 供不同釋放時(shí)間，或者腸溶衣可以是具有不同溶解度（例如，使用槳速lOOrpm的槳裝置2， 在給定pH下，在水性磷酸鹽緩沖液中70%釋放的時(shí)間）的不同腸溶組合物。
[0015] 本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案涉及具有減少遞送變化性的用于將美沙拉嗪遞送至結(jié) 腸的美沙拉嗪藥物組合物。所述組合物包括（i)至少一個(gè)第一劑量單元，包含第一美沙拉 嗪劑量和第一腸溶衣，和（ii)至少一個(gè)第二劑量單元，包含第二美沙拉嗪劑量和第二腸溶 衣，其中所述第一腸溶衣在5. 9至小于6. 4的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，并且所述第 二腸溶衣在高于第一腸溶衣0. 2至1. 3單位的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶。如本文使用 的，當(dāng)使用具有槳速l〇〇rpm的槳裝置2，在60分鐘之后，所述腸溶衣內(nèi)至少70 %、優(yōu)選地至 少85%的美沙拉嗪已經(jīng)釋放（溶出）時(shí)，則腸溶衣在水性磷酸鹽緩沖液的pH下是可溶的。 基于從劑量單元釋放的美沙拉嗪，測(cè)量腸溶衣的溶解度。特別地，在該第二個(gè)實(shí)施方案中， "在pH下在水性磷酸鹽緩沖液中"腸溶衣溶解度的所有測(cè)定都是在初步處理方案之后進(jìn)行 的，該初步處理方案是：首先在槳速l〇〇rpm下，將組合物暴露于0. 1N鹽酸2小時(shí)，接著在槳 速lOOrpm下暴露于pH 5. 5磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)。
[0016] 在第二個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量單元的腸溶衣的溶解度是根據(jù)本發(fā)明通過(guò)如下測(cè) 定的：使該劑量單元接受初步處理方案，首先在槳速l〇〇rpm下，將組合物暴露于0. 1N鹽酸 2小時(shí)，接著在槳速lOOrpm下暴露于pH 5. 5磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)，并測(cè)定在其下腸包衣 劑量單元內(nèi)至少70%、優(yōu)選地至少85%的美沙拉嗪已經(jīng)釋放的pH。在該第二個(gè)實(shí)施方案 中，"在pH下在水性磷酸鹽緩沖液中"腸溶衣溶解度的所有測(cè)定都是在初步處理方案之后進(jìn) 行的，該初步處理方案是：首先在槳速lOOrpm下，將組合物暴露于0. 1N鹽酸2小時(shí)，接著在 槳速l