沙拉嗪的約30%至約70%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述組 合物中全部美沙拉嗪的約30%至約70%重量。3. 權(quán)利要求2的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述至少一個(gè)第一劑量單元含有所述組合 物中全部美沙拉嗪的約50%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述組合物中全部 美沙拉嗪的約50%重量。4. 權(quán)利要求1的美沙拉嗪藥物組合物， 其中使用具有槳速lOOrpm的槳裝置2,在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約6. 6下，經(jīng)60 分鐘，所述至少一個(gè)第一劑量單元釋放美沙拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少 約30 %至約60 %重量，和 使用具有槳速l〇〇rpm的槳裝置2,在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約7. 2下，經(jīng)60分 鐘，所述至少一個(gè)第二劑量單元釋放美沙拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約 40%至約70%重量。5. 權(quán)利要求4的美沙拉嗪藥物組合物，其中在pH約6. 6下，經(jīng)60分鐘，所述第一劑量 單元釋放所述組合物的約40%至約50%重量。6. 權(quán)利要求2的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第二腸溶衣可溶的pH比所述第一腸溶 衣可溶的pH高0.4至0.8。7. 權(quán)利要求3的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第二腸溶衣可溶的pH比所述第一腸溶 衣可溶的pH高0· 5至0· 6。8. 權(quán)利要求4的美沙拉嗪藥物組合物，其中組合物包括含有兩個(gè)第一劑量單元和兩個(gè) 第二劑量單元的膠囊。9. 權(quán)利要求8的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一劑量單元的腸溶衣與所述第二劑 量單元的腸溶衣不同。10. 權(quán)利要求9的美沙拉嗪藥物組合物， 其中所述第一腸溶衣為聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2和聚（甲基丙烯酸，甲 基丙烯酸甲酯）1:1的混合物，和 所述第二腸溶衣選自聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2和聚（甲基丙烯酸，甲基 丙烯酸甲酯）1:1。11. 權(quán)利要求10的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為9:1至 1:9〇12. 權(quán)利要求11的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為6:4至 4:6〇13. 權(quán)利要求12的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為約5:5。14. 具有減少的遞送變化性的用于將美沙拉嗪遞送至結(jié)腸的美沙拉嗪藥物組合物，所 述組合物包含：（i)至少一個(gè)第一劑量單元，包含第一美沙拉嗪劑量和第一腸溶衣，和（ii) 至少一個(gè)第二劑量單元，包含第二美沙拉嗪劑量和第二腸溶衣，其中所述第一腸溶衣在約 5. 9至小于約6. 4的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，并且所述第二腸溶衣在高于第一腸溶 衣0. 2至1. 3單位的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，其中第一腸溶衣和第二腸溶衣在水性 磷酸鹽緩沖液的溶解度是在槳速100下，將該組合物最初暴露于〇. 1N鹽酸中2小時(shí)，接著 在槳速l〇〇rpm下暴露于5. 5pH磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)之后測定的。15. 權(quán)利要求14的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述至少一個(gè)第一劑量單元含有所述組 合物中全部美沙拉嗪的約30%至約70%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述 組合物中全部美沙拉嗪的約30%至約70%重量。16. 權(quán)利要求15的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述至少一個(gè)第一劑量單元含有所述組 合物中總美沙拉嗪的約50%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述組合物中總美 沙拉嗪的約50%重量。17. 權(quán)利要求14的美沙拉嗪藥物組合物，其中使用具有槳速lOOrpm的槳裝置2,在 水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約6. 0下，經(jīng)60分鐘，所述至少一個(gè)第一劑量單元釋放美沙 拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約30%至約60%重量，并且使用具有槳速 lOOrpm的槳裝置2,在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約6. 6下，經(jīng)60分鐘，所述至少一個(gè)第二 劑量單元釋放美沙拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約40%至約70%重量。18. 權(quán)利要求17的美沙拉嗪藥物組合物，其中在pH約6. 0下，經(jīng)60分鐘，所述第一劑 量單元釋放所述組合物的約40 %至約50 %重量。19. 權(quán)利要求15的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第二腸溶衣可溶的pH比所述第一腸 溶衣可溶的pH高0. 4至0. 8。20. 權(quán)利要求16的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第二腸溶衣可溶的pH比所述第一腸 溶衣可溶的pH高0.5至0.6。21. 權(quán)利要求17的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述組合物包括含有兩個(gè)第一劑量單元 和兩個(gè)第二劑量單元的膠囊。22. 權(quán)利要求21的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一劑量單元的腸溶衣與所述第二 劑量單元的腸溶衣不同。23. 權(quán)利要求22的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣為聚（甲基丙烯酸， 共-丙烯酸乙酯）1:1和聚（甲基丙烯酸，共-甲基丙烯酸甲酯）1:1的混合物，和所述第 二腸溶衣選自聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2和聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲 酯）1:1〇24. 權(quán)利要求23的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為9:1至 1:9〇25. 權(quán)利要求24的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為6:4至 4:6〇26. 權(quán)利要求25的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為約5:5。27. 具有減少的遞送變化性的用于將美沙拉嗪遞送至結(jié)腸的美沙拉嗪藥物組合物，所 述組合物包含：（i)至少一個(gè)第一劑量單元，包含第一美沙拉嗪劑量和第一腸溶衣，和（ii) 至少一個(gè)第二劑量單元，包含第二美沙拉嗪劑量和第二腸溶衣，其中所述第一腸溶衣在約 6. 0至小于約6. 4的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，并且所述第二腸溶衣在高于第一腸溶 衣0. 9至1. 1單位的pH的水性磷酸鹽緩沖液中可溶，其中第一腸溶衣和第二腸溶衣在水性 磷酸鹽緩沖液的溶解度是在槳速100下，將該組合物最初暴露于〇. 1N鹽酸中2小時(shí)，接著 在槳速l〇〇rpm下暴露于5. 5pH磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)之后測定的。28. 權(quán)利要求27的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述至少一個(gè)第一劑量單元含有所述組 合物中全部美沙拉嗪的約30%至約70%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述 組合物中全部美沙拉嗪的約30%至約70%重量。29. 權(quán)利要求28的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述至少一個(gè)第一劑量單元含有所述組 合物中全部美沙拉嗪的約50%重量，并且所述至少一個(gè)第二劑量單元含有所述組合物中全 部美沙拉嗪的約50%重量。30. 權(quán)利要求27的美沙拉嗪藥物組合物，其中使用具有槳速lOOrpm的槳裝置2,在 水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約6. 0下，經(jīng)60分鐘，所述至少一個(gè)第一劑量單元釋放美沙 拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約30%至約60%重量，并且使用具有槳速 lOOrpm的槳裝置2,在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約7. 0下，經(jīng)60分鐘，所述至少一個(gè)第二 劑量單元釋放美沙拉嗪的量是所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約40%至約70%重量。31. 權(quán)利要求30的美沙拉嗪藥物組合物，其中在pH約6. 0下，經(jīng)60分鐘，所述第一劑 量單元釋放所述組合物的約40 %至約50 %重量。32. 權(quán)利要求30的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述組合物包括含有兩個(gè)第一劑量單元 和兩個(gè)第二劑量單元的膠囊。33. 權(quán)利要求32的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一劑量單元的腸溶衣與所述第二 劑量單元的腸溶衣不同。34. 權(quán)利要求33的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣為聚（甲基丙烯酸，甲基 丙烯酸甲酯）2:1和聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1的混合物，和所述第二腸溶衣選 自聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2和聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1。35. 權(quán)利要求34的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為9:1至 1:9〇36. 權(quán)利要求35的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為6:4至 4:6〇37. 權(quán)利要求36的美沙拉嗪藥物組合物，其中所述第一腸溶衣的混合重量比為約5:5。
【專利摘要】具有減少遞送變化性的用于將美沙拉嗪遞送至結(jié)腸的美沙拉嗪藥物組合物，其包括多個(gè)劑量單元，并且每個(gè)劑量單元包括美沙拉嗪和腸溶衣。每個(gè)不同的劑量單元的腸溶衣不同，因此改變了美沙拉嗪在胃腸道中的釋放點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用具有槳速100rpm的槳裝置2，在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約6.6下，經(jīng)60分鐘，第一劑量單元釋放所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約30％至約60％重量，和使用具有槳速100rpm的槳裝置2，在水性磷酸鹽緩沖液中，在pH約7.2下，經(jīng)60分鐘，第二個(gè)劑量單元釋放所述組合物中全部美沙拉嗪的至少約40％至約70％重量。
【IPC分類】A61K9/48, A61K31/00, A61K9/28
【公開號(hào)】CN105307644
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480022816
【發(fā)明人】R·G·洛夫林, S·麥庫拉芙, R·博伊索努爾特
【申請(qǐng)人】沃納奇爾科特有限責(zé)任公司
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年3月14日
【公告號(hào)】CA2905467A1, EP2953619A1, US20140271859, WO2014152450A1