2] 1.采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸為膠束載體，且多西他賽凍 干粉配方簡(jiǎn)單，安全性更高。
[0033] 2.多西他賽凍干粉具有良好的復(fù)溶溶解性，復(fù)溶后的粒徑較小、穩(wěn)定性較高。
[0034] 3.多西他賽凍干粉中多西他賽載藥量可達(dá)20%，制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)的說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的 實(shí)施例。下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0036]實(shí)施例（1-7)
[0037] 多西他賽為無(wú)水多西他賽原料藥（CAS :114977-28-5)，由西安天風(fēng)生物科技有限 公司生產(chǎn)；
[0038] 聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸，由發(fā)明人按照專利號(hào)PCT-CN-2013000453所 述的工藝自行制備。采用質(zhì)譜分析并結(jié)合反應(yīng)原料的分子量確定不同嵌段的平均分子量。
[0039] 一種多西他賽的凍干粉，通過(guò)下列步驟制備得到：
[0040] ①按照不同的投料比稱量多西他賽和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸（見(jiàn)表 2)；
[0041] ②將上述原料投入容器中，加入有機(jī)溶劑至完全溶解。30-5(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h至有 機(jī)溶劑蒸干為止，10-60°C下真空干燥> 12h去除殘留的有機(jī)溶劑，得到含多西他賽的聚合 物混合膜。有機(jī)溶劑的種類包括乙醇、乙腈等。
[0042] ③混合膜于40_60°C水浴至透明狀，加入相同溫度預(yù)熱的超純水或生理鹽水、磷酸 鹽緩沖液，充分振搖水化，得透明的載藥膠束溶液。
[0043] ④將所述載藥膠束溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，得到載多西他賽的膠束制劑。
[0044] ⑤不添加任何賦形劑，直接制備固態(tài)干粉，步驟如下。
[0045] a.擱板預(yù)降溫至0°C后放入載多西他賽的膠束制劑，降溫至_45°C以下，確保溶液 溫度降至_45°C，維持2-4h。
[0046] b.上述步驟結(jié)束后開(kāi)啟真空泵。抽真空1-1. 5h。
[0047] c.隔板溫度設(shè)定由-45°C升至_25°C，維持12h以上。極限真空度設(shè)定為 0.013Bar。
[0048] d.隔板溫度設(shè)定由-25°C升至0°C，維持8h以上。極限真空度設(shè)定為0. 013Bar。
[0049] e.隔板溫度設(shè)定由0°C升至5°C，維持3h以上。極限真空度設(shè)定為0. 013Bar。
[0050] f.隔板溫度設(shè)定由5°C升至20°C，制品溫度達(dá)到20°C后，維持4h以上，然后結(jié)束 凍干，得到疏松塊狀的多西他賽凍干粉。
[0051] 或⑥添加賦形劑制備固態(tài)干粉的步驟如下。
[0052] 向多西他賽的膠束制劑中添加不超過(guò)步驟①投料總重量5%的賦形劑，并使之充 分溶解，再將得到的上述混合膠束溶液按步驟⑤所述工藝凍干，制得多西他賽凍干粉制劑； 其中：所述賦形劑選自乳糖、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、葡萄糖中的一種或多種。
[0053] 上述制備方法中，步驟②所述的有機(jī)溶劑是乙醇或乙腈。
[0054] 賦形劑在凍干工藝中的作用主要是促使難于固態(tài)化的溶液最終得到固態(tài)粉末。而 各種賦形劑也可不同程度的改善凍干制劑的外觀、形態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性等性能指標(biāo)。發(fā)明 人在上述凍干工藝中嘗試添加乳糖、甘氨酸、葡萄糖等賦形劑，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)添加賦 形劑對(duì)于降低工藝難度、改善最終制劑的形態(tài)和提升復(fù)溶溶液的穩(wěn)定性等方面有明顯的有 益效果。添加乳糖和葡萄糖賦形劑對(duì)于凍干粉制劑的外觀有一定的改善效果，當(dāng)然這個(gè)有 益效果對(duì)于本發(fā)明在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用而言是否有實(shí)用價(jià)值還值得商榷。
[0055] 實(shí)施例1-7分別選擇不同的投料比，以及分別選用不同嵌段分子量的聚乙二醇甲 醚-聚丙交酯-賴氨酸，按照上述步驟制得多西他賽凍干粉。采用高效液相色譜測(cè)定其載 藥量（見(jiàn)表2)。
[0056] 表2不同實(shí)施例實(shí)測(cè)載藥量和粒徑
[0057]
[0058] 載體=聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸
[0059] 按照多西他賽濃度3mg/ml的比例稱量實(shí)施例1-7制得的多西他賽凍干粉和水，將 上述凍干粉投入注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液中，振蕩60秒后所有多西他賽凍干粉 均完全溶解，說(shuō)明具有良好的溶解性。
[0060] 表3 :不同實(shí)施例復(fù)溶后平均粒徑和穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果
[0062] 用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定粒徑分布，測(cè)得復(fù)溶溶液的粒徑分布在10-100nm之間，平均粒 徑在20-29. 2nm之間（見(jiàn)表3)。分別于15°C、25°C、30°C，正常室內(nèi)光照條件下，每隔2h肉 眼觀察溶液，直至發(fā)現(xiàn)溶液出現(xiàn)渾濁或者發(fā)現(xiàn)有沉淀析出，則說(shuō)明溶液結(jié)束了穩(wěn)定狀態(tài)。結(jié) 果見(jiàn)表3，說(shuō)明本發(fā)明具有良好的穩(wěn)定性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多西他賽凍干粉，其特征在于，其包括質(zhì)量比為（3. 24~27. 75) :100的多西他 賽和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸兩組分；其采用注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液 復(fù)溶后，粒徑在20. 0~29. 2nm之間。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽凍干粉，其特征在于，所述聚乙二醇甲醚-聚丙交 酯-賴氨酸的分子式如下所示：其中a= 10-200,b= 3-30,聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸的平均分子量為 2000-7000〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽凍干粉，其特征在于：所述的聚乙二醇甲醚-聚丙 交酯-賴氨酸中，聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量為1017~2992,聚丙交酯嵌段的平均分 子量為505~4982。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的多西他賽凍干粉，其特征在于：還包括賦形劑；所述賦 形劑選自乳糖、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、葡萄糖中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多西他賽凍干粉，其特征在于通過(guò)以下步驟制備： a. 擱板預(yù)降溫至0°C后放入載多西他賽的膠束制劑，降溫至_45°C以下，確保載藥膠束 溶液溫度降至_45°C，維持2-4h; b. 上述步驟結(jié)束后開(kāi)啟真空泵，抽真空1-1. 5h; c. 隔板溫度設(shè)定由_45°C升至_25°C，維持12h以上，極限真空度設(shè)定為0. 013Bar; d. 隔板溫度設(shè)定由_25°C升至0°C，維持8h以上，極限真空度設(shè)定為0. 013Bar; e.隔板溫度設(shè)定由0°C升至5°C，維持3h以上，極限真空度設(shè)定為0. 013Bar; f. 隔板溫度設(shè)定由5°C升至20°C，制品溫度達(dá)到20°C后，維持4h以上，然后結(jié)束凍干， 得到疏松塊狀的多西他賽凍干粉。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽凍干粉，其特征在于，所述載多西他賽的膠束制劑 系通過(guò)直接溶解法、透析法或者薄膜水化法制備得到。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種多西他賽凍干粉。其包括質(zhì)量比為(3.24～27.75)：100的多西他賽和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸兩組分；采用注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液復(fù)溶后，粒徑在20.0～29.2nm之間。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸作為載體材料與多西他賽制成凍干粉，其配方簡(jiǎn)單，復(fù)溶后的粒徑較小、穩(wěn)定性較高，凍干粉中多西他賽載藥量最高可超過(guò)20％，制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31/337, A61P35/00, A61K9/19, A61K47/34
【公開(kāi)號(hào)】CN105287401
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410336646
【發(fā)明人】滕鑫, 顧曉軍
【申請(qǐng)人】上海珀理玫化學(xué)科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年7月15日