法可W設(shè)及局部應(yīng)用到陰道W預(yù)防由陰 道性交引起的HIV感染。通常，局部應(yīng)用在陰道性交開始之前進(jìn)行，合適地在陰道性交開始 之前0-60分鐘，優(yōu)選0-5分鐘。
[0059] NRTI可WW許多形式應(yīng)用到陰道和直腸，所述形式包括氣霧劑、泡沫劑、膠凍劑、 乳膏劑、栓劑、片劑、衛(wèi)生栓等。適合于應(yīng)用到陰道的組合物公開在美國專利號2, 149, 240、 2, 330, 846、2, 436, 184、2, 467, 884、2, 541，103、2, 623, 839、2, 623, 841、3, 062, 715、 3, 067, 743、3, 108, 043、3, 174, 900、3, 244, 589、4, 093, 730、4, 187, 286、4, 283, 325、 4, 321，277、4, 368, 186、4, 371，518、4, 389, 330、4, 415, 585 和 4, 551，148,它們通過引用并 入本文，并通過W運類組合物的形式將NRTI應(yīng)用到陰道，可W實現(xiàn)本方法。含有NRTI的組 合物可WW任何常規(guī)方式應(yīng)用到陰道和直腸。用于將該組合物應(yīng)用到陰道和直腸的合適裝 置公開在美國專利號3, 826, 828、4, 108, 309、4, 360, 013和4, 589, 880,它們通過引用并入 本文。
[0060] 在另一個實施方案中，本發(fā)明設(shè)及將NRTI局部施用至肛口。施用至肛口的組合物 適當(dāng)?shù)厥桥菽瓌?、乳膏劑、膠凍劑等，諸如上面關(guān)于陰道應(yīng)用描述的那些。在肛口應(yīng)用的情 況下，可能優(yōu)選的是，使用涂藥器，其將所述組合物基本上均勻地分布到整個肛口上。例如， 合適的涂藥器是長度為2. 5-25畑1、優(yōu)選5-lOcm的管，其具有沿著它的長度規(guī)則分布的孔。
[0061] 所述組合物和方法也可用于預(yù)防HIV感染的傳播。如上面所指出的，運樣的組合 物可W是泡沫劑、乳膏劑、膠凍劑、栓劑、片劑、氣霧劑、漱口劑、漱口液等形式。特別優(yōu)選的 是陰道凝膠劑。組合物中NRTI的濃度是在施用所應(yīng)用類型的組合物的通常量后達(dá)到有效 局部肛n、口腔或陰道濃度的濃度。在運點上，應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)所述組合物是栓劑形式（包括 陰道栓劑）時，所述栓劑通常將是1-5克，優(yōu)選約3克，并且將應(yīng)用整個栓劑。陰道片劑將適 當(dāng)?shù)厥?-5克，優(yōu)選約2克，并且將應(yīng)用整個片劑。當(dāng)所述組合物是陰道乳膏劑時，將適當(dāng) 地應(yīng)用0. 1-2克、優(yōu)選約0. 5克乳膏劑。當(dāng)所述組合物是水溶性的陰道乳膏劑時，適當(dāng)?shù)貞?yīng) 用0. 1-2克、優(yōu)選約0. 6克。當(dāng)所述組合物是陰道噴霧泡沫劑時，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用0. 1-2克、優(yōu) 選約0. 5克噴霧泡沫劑。當(dāng)所述組合物是肛口乳膏劑時，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用0. 1-2克、優(yōu)選約0. 5 克乳膏劑。當(dāng)所述組合物是肛口噴霧泡沫劑時，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用0. 1-2克、優(yōu)選約0. 5克噴霧泡 沫劑。當(dāng)所述組合物是漱口液或漱口劑時，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用1-lOml、優(yōu)選約5ml。 陽06引在漱口液或漱口劑的情況下，可能優(yōu)選的是，在所述組合物中包括掩蔽NRTI的味 道和/或氣味的試劑。運樣的試劑包括通常在漱口液和漱口劑中出現(xiàn)的那些矯味劑，諸如 留蘭香油、肉桂油等。
[0063] 所述組合物也可W是限時釋放（time-release)組合物的形式。在該實施方 案中，將NRTI滲入組合物中，所述組合物將W產(chǎn)生有效的陰道或肛口NRTI濃度的速 度釋放活性成分。限時釋放組合物公開在：ControlledReleaseof化Sticidesand Pharmaceuticals,D.H.Lew,編，PlenumPress,化W化rk, 1981 ;和美國專利號 5, 185, 155、 5, 248, 700、4, 011，312、3, 887, 699、5, 143, 731、3, 640, 741、4, 895, 724、4, 795, 642 ; Bodmeier等人，JournalofPharmaceuticalSciences,第 78 卷（1989) ；Amies,Journal ofPathologyandBacteriology,第 77 卷（959);和Pfister等人，Journalof ControlledRelease,第3卷，第229-233頁（1986)，它們都通過引用并入本文。
[0064] 所述組合物也可W是運種形式：其響應(yīng)于一些事件諸如陰道的或肛口的性交而 釋放NRTI。例如，所述組合物可W含有在囊泡或脂質(zhì)體中的NRTI，所述囊泡或脂質(zhì)體通過 性交的機械作用而破裂。包含脂質(zhì)體的組合物描述在美國專利號5, 231，112W及Deamer 和Uster,"LiposomePreparation:MethodsandMechanisms",Liposomes,第 27-51 頁（1983);Sessa等人，J.Biol.Chem.，第 245 卷，第 3295-3300 頁（1970)Journal ofPharmaceuticsandPharmacology,第：34 卷，第 473-474 頁（1982);和Topicsin PharmaceuticalSciences,D.D.Breimer和P.Speiser,編，Elsevier,N.Y.,第 345-358 頁 (1985)，它們通過引用并入本文。 W65] 也應(yīng)該認(rèn)識到，所述組合物可能與物品相關(guān)，諸如宮內(nèi)節(jié)育器（IUD)、陰道隔膜、陰 道海綿、子宮托避孕套等。在IUD或隔膜的情況下，限時釋放和/或機械-釋放組合物可W是優(yōu)選的，而在避孕套的情況下，機械-釋放組合物是優(yōu)選的。
[0066] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了可用于預(yù)防HIV感染的新的物品。具體地，本 物品是當(dāng)置于適當(dāng)?shù)纳眢w部位上或在適當(dāng)?shù)捏w腔中時釋放NRTI的那些。因而，本發(fā)明提供 了IUD、陰道隔膜、陰道海綿、子宮托或避孕套，其包含NRTI或與NRTI相關(guān)。
[0067] 因此，本物品可W是含有一種或多種NRTI的IUD。合適的IUD公開在美國專利 號3, 888, 975和4, 283, 325,它們通過引用并入本文。本物品可W是包含NRTI并W時間 受控（time-controlled)方式釋放NRTI的陰道內(nèi)海綿。陰道內(nèi)海綿公開在美國專利號 3, 916, 898和4, 360, 013,它們通過引用并入本文。本物品也可W是釋放NRTI的陰道分配 器。陰道分配器公開在美國專利號4, 961，931，其通過引用并入本文。
[0068] 本物品也可W是涂有NRTI的避孕套。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述避孕套涂 有包含NRTI的潤滑劑或滲透促進(jìn)劑。潤滑劑或滲透促進(jìn)劑描述在美國專利號4, 537, 776、 4, 552, 872、4, 557, 934、4, 130, 667、3, 989, 816、4, 017, 641、4, 954, 487、5, 208, 031 和 4, 499, 154,它們通過引用并入本文。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物制劑，其包含與潤滑劑、濕潤劑、防腐劑和增稠劑中的一種或多種組合的有 效量的NRTI，其中所述制劑包含小于或等于約5%的甘油。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述潤滑劑的量是I. 0% (w/w)至約10% (w/ w) 〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、植物油、 甘油、礦物油、PEG4000、PEG6000、月桂基硫酸鈉（SLS)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油 酯、苯甲酸鈉和硬脂酰醇富馬酸鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑包含約0. 5% (w/w)至約10% (w/ w)的增稠劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其中所述增稠劑是羥乙基纖維素或甲基纖維素。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑包含約0. 01 % (w/w)至約2. 0% (w/ w)的一種或多種防腐劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述一種或多種防腐劑選自EDTA、對羥基苯 甲酸丙酯和對羥基苯甲酸甲酯。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑是固體。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑是凝膠劑、氣霧劑或形式的形式。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑是栓劑。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述甘油的量小于或等于約〇. 1% (w/w)。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述NRTI是替諾福韋。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑包含約300mgNRTI。14. 一種用于治療受感染的動物中的HIV感染的癥狀或效應(yīng)的方法，所述方法包括給 所述動物施用權(quán)利要求1-11中的任一項的制劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、優(yōu)選[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替諾福韋,PMPA)或其生理學(xué)功能衍生物的制劑，其中所述制劑含有低水平的甘油。人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相關(guān)的疾病是世界范圍內(nèi)主要的一個公共衛(wèi)生問題。對HIV/AIDS問題的一種途徑為減少HIV傳播的風(fēng)險并因此減少新近被感染的個體數(shù)。
【IPC分類】A61K9/00
【公開號】CN105188664
【申請?zhí)枴緾N201480022120
【發(fā)明人】D·R·弗蘭德
【申請人】康拉德公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2906642A1, EP2968127A1, US20160030569, WO2014143883A1