基醋，會提高口服生物利用度值eLambed等人（1994)J.Med.化em. 37:498)。還已 經描述了含有在憐酸醋的鄰位的簇酸醋的苯基醋煙iamnei和Torrence, (1996)J.Med. 化em. 39:4109-4115)。據報道，芐基醋會產生母體麟酸。在某些情況下，在鄰位或對位的取 代基可W加速水解。具有酷化的苯酪或烷基化的苯酪的芐基類似物可W通過酶（例如醋 酶、氧化酶等）的作用而產生酪類化合物，其又經歷在節(jié)型C-O鍵處的裂解W產生憐酸和釀 甲基化物（methide)中間體。運類前藥的例子描述在：Mitchell等人（1992)J.Qiem.Soc. PerkinTrans. 12345 ;Brook等人，WO91/19721。還描述了含有與節(jié)型亞甲基相連的簇酸 醋基團的其它節(jié)型前藥（Glazier等人，WO91/19721)。據報道，含硫的前藥可用于麟酸醋 藥物的細胞內遞送。運些前醋含有乙硫基，其中硫醇基被酷基醋化或與另一個硫醇基結合 W形成二硫化物。將二硫化物脫脂或還原會產生游離的含硫中間體，其隨后分解成憐酸和 環(huán)硫化物（Puech等人（1993)AntiviralRes. ,22:155-174!Benzaria等人（1996)J.Med. 化em. 39:4958)。環(huán)狀麟酸醋還已經被描述為含憐化合物的前藥。 W44] 根據本發(fā)明的前藥醋獨立地選自W下組：（1)替諾福韋的單-、二-和S-憐酸醋 或在施用給人受試者W后能夠提供（直接地或間接地）所述的單-、二-或=-憐酸醋的 任何其它化合物；（2)簇酸醋；（3)橫酸醋，例如烷基-或芳烷基橫酷基（例如，甲橫酷基）； (4)氨基酸醋（例如，丙胺酸、k鄉(xiāng)氨酷基或k異亮氨酷基）；（5)麟酸醋；和（6)麟酸酷胺 化物（phosphonamidate)醋。醋組（1)-(6)可W被W下取代：直鏈或支鏈C1-C18烷基（例 如，甲基、正丙基、叔下基或正下基）；C3-C12環(huán)烷基；烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）；芳 基烷基（例如，芐基）；芳氧基烷基（例如，苯氧基甲基）；巧-C20芳基（例如，任選地被例 如面素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基）；或氨基。存在于運類醋中的一種示例性 芳基部分包含苯基或取代的苯基。許多憐酸醋前藥部分被描述在：美國專利號6, 312, 662 ; Jones等人（199f5)AntiviralResea;rch27:1-47;Kucera等人（1990)AIDSRes.Hum.Retro Viruses6:491-501;Piantadosi等人（1991)J.Med.化em.34:1408-14;Hosteller等 人（1992)Antimicrob.AgentsQiemother. 36:2025-29;Hostetler等人（1990)J.Biol. Chem. 265:611127 ;和Siddiqui等人（1999)J.Med.Chem. 42:4122-28。
[0045] 藥學上可接受的前藥表示運樣的化合物：其通過酶作用或通過一般酸或堿溶劑分 解在宿主中被代謝（例如水解或氧化）W形成活性成分。本發(fā)明的組合中的活性成分的前 藥的典型例子具有在所述活性化合物的官能部分上的生物學不穩(wěn)定的保護基。前藥包括 可被氧化、還原、胺化、脫酷氨化（deaminated)、醋化、脫醋化、烷基化、脫烷基化、酷化、脫酷 化、憐酸化、脫憐酸化的化合物，或者參與在前藥上形成或斷開化學鍵的其它官能團變化或 轉化。
[0046] 對任意上述化合物的任何提及也包括對其生理上可接受的鹽的提及。替諾福韋 及其生理上可接受的衍生物的生理上可接受的鹽的例子包括從適當堿諸如堿金屬（例如 鋼）、堿±金屬（例如儀）、錠和NX/(其中X是C1-C4烷基）衍生出的鹽。氨原子或氨基的 生理上可接受的鹽包括有機簇酸（諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二 酸、蘋果酸、徑乙橫酸、乳糖酸和班巧酸）的鹽；有機橫酸（諸如甲橫酸、乙橫酸、苯橫酸和對 甲苯橫酸）的鹽；和無機酸（諸如鹽酸、硫酸、憐酸和氨基橫酸）的鹽。徑基的化合物的生 理上可接受的鹽包括與合適的陽離子諸如化可日NX/(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基） 組合的所述化合物的陰離子。
[0047] 對于治療用途，本文中公開的組合物的活性成分的鹽將是生理上可接受的，即它 們將是從生理上可接受的酸或堿衍生出的鹽。但是，非生理上可接受的酸或堿的鹽也可W 使用，例如，用于制備或純化生理上可接受的化合物。所有鹽（不論是否從生理上可接受的 酸或堿衍生出）都在本發(fā)明的范圍內。
[0048] 3.制劑
[0049] 本文中公開的制劑包括適合用于鼻、口服、直腸、透皮和陰道施用的那些（參見， 例如，美國申請系列號12/893, 516,其通過引用并入本文）。在某些實施方案中，所述制劑 適合用于直腸施用。在特定實施方案中，所述制劑包含小于5%甘油（w/w)。在更具體的實 施方案中，所述制劑包含小于1%甘油（w/w)。在更具體的實施方案中，所述制劑包含小于 1 %甘油（w/w)，并緩沖至使得所述制劑防止直腸或陰道的粘膜層的刺激的抑。例如，直腸 的pH可W在5. 5-7. 0的范圍內。因而，本文中公開的制劑可W具有在5. 5-7. 0的范圍內的 pH。在某些實施方案中，當用在陰道中時，所述制劑的抑可W是在3. 5-5的范圍內。
[0050] 適合于在嘴中局部施用的制劑包括：錠劑，其包含在矯味基質（通常是薦糖和阿 拉伯膠或黃著膠）中的活性成分；軟錠劑（pastilles),其包含在惰性基質（諸如明膠和 甘油、或薦糖和阿拉伯膠）中的活性成分；和漱口劑，其包含在合適的液體載體中的活性成 分。適合用于陰道施用的制劑可W呈現為片劑、子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫 劑或噴霧制劑，其除了含有活性成分W外還含有本領域已知適當的載體。
[0051] 用于直腸和/或陰道施用的制劑可W呈現為栓劑，其具有合適的基質，包括例如 可可脂。本文中公開的制劑相對不含有甘油。運樣的制劑可W具有小于10% (w/w)、小于 5% (w/w)和小于1% (w/w)的甘油濃度。本文中公開的制劑可W包括約1.0%至約75% (w/w)的百分比的水。
[0052] 另外，本文中公開的制劑可W具有一定范圍的組合物。在某些實施方案中，所述制 劑包含約0. 1% (w/w)至約20% (w/w)的NRTI。在某些實施方案中，所述NRTIW約1.0% (w/w)至約10% (w/w)的量提供。在特定實施方案中，所述制劑包含有效量的NRTIW治療 或預防HIV感染。所述有效量可W是認為治療感染所必需的任何量。例如，有效量可W是 所述制劑中約50mg或更多的NRTI。所述有效量還可W是所述制劑中IOmg至50mgNRTI。 在某些實施方案中，所述有效量小于或等于約300mgNRTI。在其它實施方案中，NRTI的有 效量是所述制劑中約300mg至約1.Og。所述有效量可W每天提供1次、2次或多次，取決于 患者的需要。
[0053] 所述制劑還可W包含約0. 5% (w/w)至約10% (w/w)的增稠劑。在特定實施方案 中，所述增稠劑W約1.0% (w/w)至約5.0% (w/w)的量提供。示例性的、但是非限制性的 增稠劑包括徑乙基纖維素和甲基纖維素。在特定實施方案中，通過加入徑乙基纖維素和減 少甘油，將滲量（osmolarity)維持在約300m0s。在更具體的實施方案中，徑乙基纖維素的 量是約1. 0% (w/w)至約5. 0% (w/w)，而甘油的量是小于或等于約0. 5% (w/w)。
[0054] 在某些實施方案中，所述制劑包含約0.01% (w/w)至約1.0% (w/w)的一種或 多種防腐劑，或其量為約0.02% (w/w)至約0.05% (w/w)。防腐劑的例子包括、但不限于 邸TA、對徑基苯甲酸丙醋和對徑基苯甲酸甲醋。 陽化5] 在某些實施方案中，本文中公開的制劑包含約0. 1%至約15% (w/w)的一種或多 種潤滑劑。在特定實施方案中，所述制劑包含約1.0% (w/w)至約10% (w/w)的一種或多 種潤滑劑。在其它實施方案中，所述制劑包含約0. 1% (w/w)至約1.0% (w/w)的一種或多 種潤滑劑。潤滑劑的例子包括、但不限于硬脂酸儀、硬脂酸、植物油、甘油、礦物油、PEG4000、 陽G6000、月桂基硫酸鋼（SLS)、硬脂酸棟桐酸甘油醋（glyceirlpalmitostearate)、山齋酸 甘油醋、苯甲酸鋼和硬脂酷醇富馬酸鋼（sodiumStearylfumarate)。在某些實施方案中， 所述制劑包含約0. 1% (w/w)至約10% (w/w)的一種或多種濕潤劑。示例性的濕潤劑包括、 但不限于山梨醇、甘油和丙二醇。
[0056] 在使用甘油的實施方案中，甘油的量可W小于約10% (w/w)甘油。在其它實施方 案中，甘油的量小于約5% (w/w)，且可W小于約1.0% (w/w)。在特定實施方案中，甘油的 量小于約0.1% (w/w)。在更具體的實施方案中，所述制劑不包括甘油。
[0057] 適合于直腸施用的其中載體是固體的藥物制劑最優(yōu)選地W單位劑量栓劑呈現。合 適的載體包括可可脂和本領域常用的其它材料。通過將活性成分與軟化的或烙化的載體混 合，隨后在模具中冷卻和成型，可W方便地形成栓劑。
[0058] 在本發(fā)明的上下文中，應當理解，術語局部應用包括應用到體腔W及應用到皮膚。 因而，在一個優(yōu)選的實施方案中，將NRTI應用到體腔諸如肛n、口腔或陰道。在一個特別優(yōu) 選的實施方案中，將NRTI應用到陰道。因此，本方