一種鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿莫羅芬是一種嗎啉類化合物，化學(xué)名為rac-4[3-[4-(l，1-二甲基-丙基） 苯基]-2-甲基丙烷]-2, 6-二甲基-嗎啉鹽酸鹽，用于治療皮膚癬菌、酵母菌、霉菌、暗色孢 子菌、隱球菌等真菌所引起的淺部真菌病。
[0003] 阿莫羅芬的抑菌作用主要是通過改變構(gòu)成真菌細(xì)胞膜脂類的生物合成來實現(xiàn)的， 通過干擾A14還原酶和A8-A7異構(gòu)酶的活性，使得麥角固醇缺乏、角藍稀、ignosterol 等聚集，使麥角固醇含量減少，進而使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，影響真菌的代謝過程，非典 型脂類的累積導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜和細(xì)胞器的形態(tài)改變，從而實現(xiàn)抑菌作用。其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 甲真四們疋t丁巾、夕，u廠/rM 八7時四們u.j ，i_it們的50%。我國 甲真菌病患病率為15. 6%，在某些特殊人群，如老年人及機體免疫力被削弱的患者中其發(fā) 病率呈現(xiàn)上升的趨勢。甲真菌病90%以上是由皮膚癬菌感染而引起，只有5%~6%由酵母 菌感染引起，2%~3%由非皮膚癬菌的霉菌感染引起，1%為混合感染。皮膚癬菌及霉菌最 常累及趾甲，而酵母菌常累及指甲。
[0006] 臨床實驗表明阿莫羅芬對甲真菌病有著非常好的治療效果，因此鹽酸阿莫羅芬類 的制劑有著廣泛的應(yīng)用和廣闊的市場前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提出了一種制備鹽酸阿莫羅芬搽劑的新方法。在新的方法中，使用了廉價 易得的原料，并且經(jīng)過優(yōu)化工藝流程及配方比例獲得了收率高并且性能極其優(yōu)異的鹽酸阿 莫羅芬搽劑。
[0008] 為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] -種鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法，具體步驟如下：
[0010] 首先將鹽酸阿莫羅芬溶解在適量的無水乙醇中，然后加入丙烯酸樹脂RL100,攪拌 溶解后，加入乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙酸甘油酯，隨后加入無水乙醇定容，過濾后分裝即得 鹽酸阿莫羅芬搽劑。
[0011] 其中，每2. 5mL的乙醇中含有100~150mg鹽酸阿莫羅芬，鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸 樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為100~150:290~330:22~ 29:361 ~390:125 ~129。
[0012] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙 酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為139. 4:312. 5:25:372. 5:127。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用乙醇作為揮發(fā)性溶劑，在使用中待溶劑揮發(fā)后，可使 藥物中的活性成分鹽酸阿莫羅芬濃度達到25%以上，促進藥物的在病甲中的擴散；利用非 水溶性樹脂-丙烯酸樹脂RL100,利于溶劑揮發(fā)后，在病甲表面形成一層堅韌薄膜，包封病 甲，維持甲床有效藥物濃度，成膜性能較好，使藥物能長時間地附著于甲床上面，慢慢滲透 到甲床內(nèi)；此外三乙酸甘油酯作為增塑劑，有利于搽劑在使用中迅速成形，并且具有彈性， 具有良好包封效果；在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案里，鹽酸阿莫羅芬的含量達到55mg/mL，有效 成分含量顯著增加，利于藥物的長期穩(wěn)定和持久發(fā)揮治療效果。
【具體實施方式】
[0014] 下面通過具體實施例對本發(fā)明進行進一步地詳細(xì)說明。
[0015] 實施例1
[0016] 處方 1
[0017] 鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為 100:290:22:361:125。
[0018] 制備工藝：
[0019] (1)稱取100mg的鹽酸阿莫羅芬置配液罐中，加入無水乙醇1ml攪拌，使藥物完全 溶解；
[0020] (2)加入290mg的丙烯酸樹脂RL100,放置4h左右使丙烯酸樹脂充分溶脹；
[0021] (3)攪拌，使丙烯酸樹脂溶解；
[0022] (4)加入22mg三乙酸甘油酯、361mg乙酸乙酯、125mg乙酸丁酯，攪拌均勾；
[0023] (5)加入無水乙醇定容至2. 5mL，攪拌均勾；
[0024] (6)過濾；
[0025] (7)用灌裝機分裝至玻璃瓶中。
[0026] 實施例2
[0027] 處方 2
[0028] 鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為 125:298:24:369:128。
[0029] 制備工藝：
[0030] (1)稱取125mg的鹽酸阿莫羅芬置配液罐中，加入無水乙醇1. 6mL攪拌，使藥物完 全溶解；
[0031] (2)加入298mg的丙烯酸樹脂RL100,放置4h左右使丙烯酸樹脂充分溶脹；
[0032] (3)攪拌，使丙烯酸樹脂溶解；
[0033] (4)加入24mg三乙酸甘油酯、369mg乙酸乙酯、128mg乙酸丁酯，攪拌均勾；
[0034] (5)加入無水乙醇定容至2. 5mL，攪拌均勾；
[0035] (6)過濾；
[0036] (7)用灌裝機分裝至玻璃瓶中。
[0037] 實施例3
[0038] 處方 3
[0039] 鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為 139.4:312. 5:25:372. 5:127。
[0040] 制備工藝：
[0041] (1)稱取139. 4mg的鹽酸阿莫羅芬置配液罐中，加入無水乙醇2ml攪拌，使藥物完 全溶解；
[0042] (2)加入312. 5mg的丙烯酸樹脂RL100,放置4h左右使丙烯酸樹脂充分溶脹；
[0043] (3)攪拌，使丙烯酸樹脂溶解；
[0044] (4)加入25mg三乙酸甘油酯、372. 5mg乙酸乙酯、127mg乙酸丁酯，攪拌均勾；
[0045] (5)加入無水乙醇定容至2. 5mL，攪拌均勾；
[0046] (6)過濾；
[0047] (7)用灌裝機分裝至玻璃瓶中。
[0048] 實施例4
[0049] 處方 4
[0050] 鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為 150:330:29:390:129。
[0051] 制備工藝：
[0052] (1)稱取150mg的鹽酸阿莫羅芬置配液罐中，加入無水乙醇2mL攪拌，使藥物完全 溶解；
[0053] (2)加入330mg的丙烯酸樹脂RL100,放置4h左右使丙烯酸樹脂充分溶脹；
[0054] (3)攪拌，使丙烯酸樹脂溶解；
[0055] (4)加入29mg三乙酸甘油酯、390mg乙酸乙酯、129mg乙酸丁酯，攪拌均勾；
[0056] (5)加入無水乙醇定容至2. 5ml，攪拌均勾；
[0057] (6)過濾；
[0058] (7)用灌裝機分裝至玻璃瓶中。
[0059] 試驗例
[0060] 1?日內(nèi)精密度
[0061] 色譜條件
[0062] 儀器：Shimadzu2010AHTHPLC色譜儀，LCSolution色譜工作站
[0063] 色譜柱：ShimadzuVP-0DS柱（4. 6X250mm，5ym)
[0064] 流動相：0? 02mol/L磷酸鹽緩沖液（用lmol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值至3. 0)-甲醇（35 : 65)
[0065] 流速：1. 0ml/min
[0066] 靈敏度：0?OfSaufs
[0067] 檢測波長：215nm
[0068] 柱溫：3(TC
[0069] 取處方3中鹽酸阿莫羅芬搽劑，室溫下迅速精密稱取適量（約相當(dāng)于阿莫羅芬 6. 25mg)，置25ml量瓶中，加流動相振蕩溶解，定容，搖勻（每lml中含阿莫羅芬0. 25mg)，用 〇.45ym濾膜濾過，作為供試品溶液。分別于0,3,6,9h測定其峰面積，結(jié)果見表1，表明鹽 酸阿莫羅芬溶液的峰面積在9小時內(nèi)無顯著變化，說明本品溶液在9h內(nèi)穩(wěn)定。
[0070] 表1鹽酸阿莫羅芬測定溶液的穩(wěn)定性
[0071]
[0073] 2?重復(fù)性試驗
[0074] 取上述供試品溶液，連續(xù)進樣測定6次。結(jié)果見表2,表明含量測定方法的重復(fù)性 良好。
[0075] 表2重復(fù)性試驗
[0076]
[0077] 3?日間精密度
[0078] 取供試品溶液，于5天內(nèi)，每天測定其峰面積，結(jié)果見表3,表明本方法精密度良 好。
[0079] 表3日間差試驗
[0080]
[0081] 同時，本試驗對各處方得到的鹽酸阿莫羅芬搽劑及市售制劑（Loceryl? )進行了 以下方面的質(zhì)量研究，研究結(jié)果如表4所示。
[0082] 表4鹽酸阿莫羅芬搽劑質(zhì)量研究結(jié)果
[0083]
[0084] 從表4可以看出，本發(fā)明制備得到的鹽酸阿莫羅芬搽劑在性狀、相對密度、顏色方 面與市售制劑相似，符合藥典對搽劑的標(biāo)準(zhǔn)。
[0085] 4?含量測定
[0086] 照中國藥典2010年版二部附錄VD高效液相色譜法測定。
[0087] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以枸櫞酸-鹽 酸-氫氧化鈉緩沖液：乙腈：甲醇（35 :30 :35,V/V/V)(緩沖液：取枸櫞酸0. 63g、鹽酸 0. 6ml、氫氧化鈉0.24g，加水稀釋至1000ml，該溶液-水-三乙胺按（25:175:0.3)比例混 合，再以稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.0)為流動相，檢測波長為215nm。理論板數(shù)按鹽酸阿莫羅芬峰 計算應(yīng)不低于1500。
[0088] 供試品溶液的配制：取處方1至處方4及市售品（Loceryk? )室溫下迅速精密稱 取適量（約相當(dāng)于阿莫羅芬6. 25mg)，置25ml量瓶中，加流動相振蕩溶解，定容，搖勻，濾過， 精密量取續(xù)濾液1. 〇ml置10ml量瓶中，用流動相定容，搖勻，作為供試品溶液。
[0089] 對照品溶液的配制：取鹽酸阿莫羅芬對照品約13. 9mg，精密稱定，置25ml量瓶中， 加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取〇. 5ml置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖 勻，作為對照品溶液。
[0090] 測定法：分別量取供試品溶液和對照溶液各20ii1注入液相色譜儀，測量峰面積， 按外標(biāo)法以峰面積計算。
[0091] 測定結(jié)果如表5所示。從表中可知，處方3的鹽酸阿莫羅芬搽劑中鹽酸阿莫羅芬 的含量高于市售制劑，有效成分含量顯著增加，利于藥物的長期穩(wěn)定和持久發(fā)揮藥效，說明 處方3的質(zhì)量優(yōu)于市售搽劑。
[0092] 表5鹽酸阿莫羅芬含量測定結(jié)果
[0093]
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：首先將鹽酸阿莫 羅芬溶解在適量的無水乙醇中，然后加入丙烯酸樹脂RL100,攪拌溶解后，加入乙酸乙酯、 乙酸丁酯、三乙酸甘油酯，隨后加入無水乙醇定容，過濾后分裝即得鹽酸阿莫羅芬搽劑，其 中，每2. 5mL的乙醇中含有100~150mg鹽酸阿莫羅芬，鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、 三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為100~150:290~330:22~29:361~ 390:125 ~129。2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法，其特征在于，鹽酸 阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為 139.4:312. 5:25:372. 5:127。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸阿莫羅芬搽劑的制備方法，首先將鹽酸阿莫羅芬溶解在適量的無水乙醇中，然后加入丙烯酸樹脂RL100，攪拌溶解后，加入乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙酸甘油酯，隨后加入無水乙醇定容，過濾后分裝即得鹽酸阿莫羅芬搽劑。該搽劑中每2.5mL的乙醇中含有100～150mg鹽酸阿莫羅芬，鹽酸阿莫羅芬、丙烯酸樹脂RL100、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯的質(zhì)量比為100～150:290～330:22～29:361～390:125～129。本發(fā)明利用非水溶性樹脂-丙烯酸樹脂RL100，利于溶劑揮發(fā)后，在病甲表面形成一層堅韌薄膜，包封病甲，維持甲床有效藥物濃度。本發(fā)明的鹽酸阿莫羅芬搽劑制備方法簡易，搽劑穩(wěn)定性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K9/70, A61K31/5375, A61P31/10, A61K47/14, A61K47/32
【公開號】CN105106179
【申請?zhí)枴緾N201510543869
【發(fā)明人】姜和平, 黃金友, 何林受, 劉建華
【申請人】江蘇福邦藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年8月28日