替尼粉碎100目； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠加到濕法混合制粒機(jī)中， 開啟攪拌電機(jī)干混lOmin;加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和硬脂酸鎂投入三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度14r/min、 混合時間lOmin; (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0020] 試驗例1:吸濕性試驗 本試驗例比較了本發(fā)明提供的達(dá)沙替尼化合物和現(xiàn)有技術(shù)的達(dá)沙替尼的吸濕性。
[0021] 試驗方法：分別在濕度60%和90%的條件下，室溫，各取樣品lg置于電子天平上， 定時記錄重量，以檢測吸濕程度，結(jié)果見表1。
[0022] 表1樣品吸濕性測定結(jié)果
其中： 樣品1 :本發(fā)明實施例1制得的達(dá)沙替尼； 樣品2 :達(dá)沙替尼原料藥產(chǎn)品(連云港潤眾制藥有限公司）。
[0023] 從上述試驗結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的達(dá)沙替尼相比，本發(fā)明所提供的達(dá)沙替 尼具有明顯改善了的吸濕性。
[0024] 試驗例2:溶解性試驗 參照中國藥典進(jìn)行試驗，方法為：精密稱取達(dá)沙替尼適量，緩慢加入25°C的水，每隔5 分鐘強(qiáng)力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，結(jié)果見表2。
[0025] 表2溶解性試驗結(jié)果
由試驗結(jié)果可知，本發(fā)明達(dá)沙替尼晶體化合物在水中的溶解性提高了接近17. 2倍。
[0026] 試驗例3:溶出度試驗 對比例1 :進(jìn)口達(dá)沙替尼片(施達(dá)賽)。
[0027] 溶出度實驗方法如下：取樣品按照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC 溶出度測定法第二法)，分別以pH1. 0鹽酸溶液、pH4. 0含有l(wèi)%TritonX-100的醋酸鹽緩 沖溶液和純化水三種介質(zhì)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60轉(zhuǎn)，分別于10min、15min、 20min、30min、45min時取樣10ml，濾過，濾液作為供試品溶液，等量補(bǔ)充同溫度新鮮的溶出 介質(zhì)；另取達(dá)沙替尼對照品適量，加少量乙腈溶解后，加溶出介質(zhì)稀釋，配制成每lml中含 10yg的溶液（以達(dá)沙替尼計)。取上述溶液照分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄 IV)，在322nm波長處分別測定吸光度，計算溶出度，見表3。
[0028] 表3溶出度測定結(jié)果（％)
由試驗結(jié)果可知，本發(fā)明的片劑的溶出度顯著高于進(jìn)口產(chǎn)品，尤其是在水中的溶出度 大大提高，45min溶出度是進(jìn)口產(chǎn)品的14. 3倍。
[0029] 對其他實施例進(jìn)行了相似試驗，得到了與實施例2相似的結(jié)果。
[0030] 試驗例4:穩(wěn)定性試驗 有關(guān)物質(zhì)測定方法： 按照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。
[0031] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以50mM的醋酸 銨緩沖液-甲醇（35:65)為流動相。取對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 應(yīng)不大于2%，主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)不低于3000,主峰的拖尾因子應(yīng)不大于2. 0。
[0032] 對照品溶液的制備精密稱取30mg達(dá)沙替尼對照品，置于200mL的容量瓶中，加入 適量混合溶劑，超聲溶解，用混合溶劑稀釋至刻度，即得。
[0033] 供試品溶液的制備取實施例2-實施例4、施達(dá)賽樣品各5片，分別置500ml量瓶 中，加混合溶劑[0.lmol/L的鹽酸溶液：乙腈（50 :50)]至量瓶的約3/4體積處，超聲30 分鐘，振搖30分鐘，用混合溶劑稀釋至刻度，混勻，精密量取適量，用混合溶劑稀釋制成每 lml約含0. 14mg的溶液，過濾，取續(xù)濾液即得。
[0034] 測定法分別精密量取供試品溶液和對照品溶液各10y1，注入液相色譜儀，記錄色 譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。按自身對照法計算，最大單個雜質(zhì)不得超過〇. 2%，總雜 質(zhì)不得超過〇. 6%，結(jié)果見表4。
[0035] 表4達(dá)沙替尼片于加速條件下（40°C，75%)的水分含量及有關(guān)物質(zhì)

實施例2-實施例4和"施達(dá)賽"分別于加速條件下放置1個月和6個月，試驗結(jié)果顯 示實施例2-實施例4所得到的達(dá)沙替尼片水分含量及有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定，且水分含量及最 大單個雜質(zhì)的含量（%)和總雜質(zhì)的含量（%)均低于"施達(dá)賽"片。
【主權(quán)項】
1. 一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，其特征在于：所述的組合物片劑由達(dá)沙 替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠、聚維酮K30、純化水、硬脂酸鎂制成；所述的達(dá)沙 替尼為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，其特征在于：以重 量份計，所述組合物片劑由2重量份的達(dá)沙替尼、7-8重量份的糊精、5-7重量份的淀粉、 3. 0-3. 8重量份的羥丙纖維素、1. 5-2. 5重量份的愈創(chuàng)木膠、0. 4-0. 6重量份的聚維酮K30、 3-4重量份的純化水、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸鎂制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，其特征在于：以重量 份計，所述組合物片劑由2重量份的達(dá)沙替尼、7. 5重量份的糊精、6重量份的淀粉、3. 4重量 份的羥丙纖維素、2重量份的愈創(chuàng)木膠、0. 5重量份的聚維酮K30、3. 5重量份的純化水、0. 2 重量份的硬脂酸鎂制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，其特征在于， 所述的組合物片劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼粉碎100目； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠加到濕法混合制粒機(jī)中， 開啟攪拌電機(jī)干混IOmin ;加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和硬脂酸鎂投入三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度14r/min、 混合時間IOmin ; (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，其特征在于，所述的 組合物的達(dá)沙替尼晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取達(dá)沙替尼原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為達(dá)沙替尼的質(zhì)量的5 倍； (2) 調(diào)節(jié)pH至6,加熱至45°C，攪拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在I. 5Mpa并攪拌的條 件下滴加l〇°C的異丙醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在40rmp，異丙醇的體積用量為去離子水的體積的4 倍； (5) 滴加完后放壓，以KTC /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減壓 干燥，即得達(dá)沙替尼晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的片劑由達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠、聚維酮K30、純化水、硬脂酸鎂制成。所述的達(dá)沙替尼為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報道的達(dá)沙替尼，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的片劑較現(xiàn)有技術(shù)相比溶出度高，穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【IPC分類】A61K31/506, A61K47/38, A61P35/02, C07D417/12, A61K9/20
【公開號】CN105106159
【申請?zhí)枴緾N201510629462
【發(fā)明人】徐強(qiáng)
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月29日