一種鹽酸決奈達(dá)隆組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含苯并呋喃衍生物的固體制劑組合物及其新的制備工藝，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]決奈達(dá)?。―ronedarone)，化學(xué)名為2-正丁基-3- [4- (3-二-正丁基-氨基丙氧 基）苯甲?；鵠-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式為C31H44N205S，分子量為556. 765。
[0003] 鹽酸決奈達(dá)隆是法國賽諾菲_先德納寶公司（Sanofi-Synthelabo)最先開發(fā)的治 療心律失常藥物。結(jié)構(gòu)上與胺碘酮相似，但不含碘，增加了甲磺酰基，親脂性弱，減少了其碘 源性的器官毒性，縮短了半衰期，并減少了藥物的組織蓄積作用。
[0004] 鹽酸決奈達(dá)隆片的活性成分含量為400mg，屬于大規(guī)格的藥物。為了方便吞咽，一 般要控制片重，即將片重控制在盡可能小的范圍內(nèi)，這就必然造成賦形劑加入量或加入品 種的減少。
[0005] 實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，片重600mg或更低的鹽酸決奈達(dá)隆片，脆碎度檢查有裂片的情 況，在運(yùn)輸或儲(chǔ)存的過程中會(huì)出現(xiàn)裂片、碎片現(xiàn)象，影響藥物的安全、有效使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種符合藥典規(guī)定，且安全、有效的鹽酸決奈達(dá)隆片，克服 現(xiàn)有技術(shù)中的裂片、碎片情況。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是： 一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑組合物，其特征在于，鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑共微粉碎，其D90在 5-10um范圍。
[0008] 所述共微粉的方式包括：低溫粉碎、氣流粉碎、球磨粉碎等。
[0009] 所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、非離子表面活性劑聚乙二醇類。
[0010] 本發(fā)明片劑組合物，還包括崩解劑。所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián) 聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的任一種或兩種以上混合物。優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
[0011] 本發(fā)明片劑組合物，還包括崩解劑填充劑。所述填充劑選自：甘露醇、山梨醇、乳 糖、微晶纖維素、淀粉中的任一種或兩種以上的混合物。
[0012] 所述藥物組合物的粘合劑包括但不限于聚維酮、羥丙甲基纖維素。優(yōu)選羥丙甲基 纖維素。
[0013] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于，每1000片中含有鹽酸決奈達(dá)隆400g， 表面活性劑2-5g，稀釋劑90-120g，崩解劑10g，粘合劑16. 8g，助流劑6. 3-6. 5g，潤滑劑 6. 3-6. 5g〇
[0014] 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是一種藥物組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達(dá) 隆400g，十二烷基硫酸鈉2g，乳糖90g，交聯(lián)聚維酮10g，羥丙甲基纖維素水溶液16. 8g，二氧 化硅6.48g，硬脂酸鎂6.48g。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是一種藥物組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達(dá) 隆426g，聚乙二醇4000 5g，乳糖120g，微晶纖維素50g，羥丙甲基纖維素16.8g，交聯(lián)聚維 酮10g，二氧化硅6. 41g，硬脂酸鎂6. 41g。
[0016] 本發(fā)明鹽酸決奈達(dá)隆片的制備方法，其特征在于： 第一步采用氣流粉碎機(jī)將原料藥鹽酸決奈達(dá)隆與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉化 后的粒徑D90在5-10um范圍，備用。
[0017] 第二步稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖 維素水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0018] 第三步按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料和其他輔料，投入一步制粒機(jī) 中，開啟風(fēng)機(jī)并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進(jìn)液 速度、霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物。
[0019] 第四步第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 中，總混lOmin。
[0020] 第五步將步驟四制得的顆粒物置于壓片機(jī)中壓片，得成品，平均硬度在90-120N 之間。
[0021] 有益效果：通過鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑的共微粉化技術(shù)，及合理的配方和制 備方法，獲得了穩(wěn)定的片劑。為臨床提供了一種片重適中，方便運(yùn)輸和儲(chǔ)存的片劑。
[0022] 實(shí)施例1:鹽酸決奈達(dá)隆400g，十二烷基硫酸鈉2g，乳糖90g，羥丙甲基纖維素 16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化硅6. 48g，硬脂酸鎂6. 48g，按以下方法制備1000片。
[0023] (1)采用氣流粉碎機(jī)將鹽酸決奈達(dá)隆和十二烷基硫酸鈉共微粉化處理，微粉化后 的粒徑D90在5um，備用。
[0024] (2)稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0025] (3)按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料與其他輔料，投入一步制粒機(jī)中，開 啟風(fēng)機(jī)并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進(jìn)液速度、 霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物。
[0026] (4)第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中， 總混lOmin。
[0027] (5)將步驟四制得的顆粒物置于壓片機(jī)中壓片，得成品。
[0028] 實(shí)施例2:鹽酸決奈達(dá)隆400g，聚乙二醇4000 5g，乳糖120g，羥丙甲基纖維素 16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化硅6. 41g，硬脂酸鎂6. 41g。按實(shí)施例1將鹽酸決奈達(dá)隆和聚 乙二醇4000共微粉化處理，微粉化后的粒徑D90為10um，制備方法制備1000片。
[0029] 實(shí)施例3、鹽酸決奈達(dá)隆400g，十二烷基硫酸鈉3g，乳糖100g，交聯(lián)聚維酮10g，羥 丙甲基纖維素16. 8g，二氧化硅6. 4g，硬脂酸鎂6. 4g，按實(shí)施例1制備方法將鹽酸決奈達(dá)隆 與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉化后的粒徑D90為8um，制備1000片。
[0030] 對照例1:處方同實(shí)施例1，區(qū)別是沒有與表面活性劑共同粉碎。具體如下： (1)采用氣流粉碎機(jī)將原料藥鹽酸決奈達(dá)隆處理處理，微粉化后的粒徑D90為5um，備 用。
[0031] (2)稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%輕丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用。
[0032] (3)按規(guī)格比例稱取第一步制得的原料藥和包括十二烷基硫酸鈉在內(nèi)的其他輔 料，投入一步制粒機(jī)中，開啟風(fēng)機(jī)并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴 入粘合劑，調(diào)整進(jìn)液速度、霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫 出料，得顆粒物。
[0033] (4)第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中， 總混lOmin。
[0034] (5)將步驟四制得的顆粒物置于壓片機(jī)中壓片，得成品。
[0035] 對照例2:處方同實(shí)施例2,制備方法同對照例1，鹽酸決奈達(dá)隆微粉化后粒徑為10um〇
[0036] 對照例3:處方同實(shí)施例3,制備方法同對照例1，鹽酸決奈達(dá)隆微粉化后粒徑為8 um〇
[0037] 試驗(yàn)例1、溶出度對比試驗(yàn) 參照中國藥典2010年版附錄XC，采用槳法，溫度為37°C±0. 5°C，水+0. 1%SDS1000ml為介質(zhì)，于15、30、45、60、90分鐘取樣，并用紫外分光光度法測定4值，計(jì)算累積溶出百分 率。結(jié)果記錄于表1. 表1.溶出度對比試驗(yàn)結(jié)果
表1溶出度數(shù)據(jù)可以看出，將鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑共同微粉碎，與其他輔料一 起沸騰一步制粒，顯著提高了鹽酸決奈達(dá)隆的溶出度，取得了滿意的效果。
[0038] 以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不因此理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不 脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0039] 試驗(yàn)例2:脆碎度對比較試驗(yàn) 根據(jù)《中國藥典》2010版附錄XG的規(guī)定，分別取實(shí)施例1-3和對照例1-3的樣品各15 片，進(jìn)行脆碎度檢測，轉(zhuǎn)速25±1轉(zhuǎn)，時(shí)間4分鐘。結(jié)果記錄于表2。
[0040] 表2脆碎度檢測結(jié)果
表2數(shù)據(jù)說明，本發(fā)明技術(shù)方案所得片劑，其片的強(qiáng)度好于對照例。經(jīng)脆碎度試驗(yàn)證 明，本發(fā)明產(chǎn)品符合脆碎度試驗(yàn)要求，在正常運(yùn)輸情況下，不會(huì)出現(xiàn)碎片、裂片的情況。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸決奈達(dá)隆片劑組合物，其特征在于，鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑共微粉碎 至D90在5-lOum范圍。2. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、非離子 表面活性劑聚乙二醇類。3. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片中含有鹽酸決奈達(dá)隆400g，表面活 性劑2-5g，稀釋劑90-120g，崩解劑10g，粘合劑16. 8g，助流劑6. 3-6. 5g，潤滑劑6. 3-6. 5g。4. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達(dá)隆400g，十二烷基硫 酸鈉2g，乳糖90g，交聯(lián)聚維酮10g，羥丙甲基纖維素水溶液16. 8g，二氧化硅6. 48g，硬脂酸 鎂 6. 48g。5. 權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于，每1000片含鹽酸決奈達(dá)隆426g，聚乙二醇 4000 5g，乳糖120 g，微晶纖維素50g，輕丙甲基纖維素16. 8g，交聯(lián)聚維酮10g，二氧化娃 6.418，硬脂酸鎂6.418。6. 權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于： 第一步采用氣流粉碎機(jī)將原料藥鹽酸決奈達(dá)隆與十二烷基硫酸鈉微粉化處理，微粉 化后的粒徑D90在5-10um范圍，備用； 第二步稱取處方量羥丙甲基纖維素加入處方量純化水中，配制成7%羥丙甲基纖維素 水溶液(W/W)，攪拌溶解至混合均勻，備用； 第三步按規(guī)格比例稱取第一步制得的共微粉物料和其他輔料，投入一步制粒機(jī)中，開 啟風(fēng)機(jī)并加熱，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開啟噴霧按鈕，噴入粘合劑，調(diào)整進(jìn)液速度、 霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度，直至粘合劑全部噴入，干燥，降溫出料，得顆粒物； 第四步第三步得到的顆粒與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂加入到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中， 總混IOmin ; 第五步將步驟四制得的顆粒物置于壓片機(jī)中壓片，得成品，平均硬度在90-120N之 間。
【專利摘要】<b>本發(fā)明涉及一種含苯并呋喃衍生物的固體制劑組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種鹽酸決奈達(dá)隆組合物，其特征在于，鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑共微粉碎至</b><b>D90？5-10um</b><b>。通過鹽酸決奈達(dá)隆與表面活性劑的共微粉化技術(shù)，及合理的配方和制備方法，獲得了穩(wěn)定的片劑。為臨床提供了一種片重適中，方便運(yùn)輸和儲(chǔ)存的片劑。</b>
【IPC分類】A61K31/343, A61K47/20, A61K47/34, A61P9/06, A61J3/06, A61K9/20
【公開號】CN105106152
【申請?zhí)枴緾N201510587624
【發(fā)明人】張麗麗, 蔡亞輝, 鄒元華
【申請人】迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月16日