實(shí)施例中，可以向患有ffiR21+而且FISH+的腫瘤的患者給予MM-302。 可替代地，可以向患有FISH陰性但通過IHC評(píng)定為HER23+或HER2 2+的腫瘤的患者給予 MM-302?？商娲?，過表達(dá)HER2的優(yōu)選腫瘤是每個(gè)細(xì)胞表達(dá)平均200, 000個(gè)或更多個(gè)受體 的一種腫瘤，如通過描述于實(shí)例中的方法所定量。
[0063] 在某些實(shí)施例中，以列于以上表1中的劑量作為單一療法給予MM-302。在表1中， "mg/m2"指示每平方米患者身體表面積的阿霉素（配制成MM-302)的毫克數(shù)。對(duì)于MM-302， 用*指示的給藥方案是優(yōu)選的。給藥方案可以在患有與"晚期"（轉(zhuǎn)移性腫瘤）相比的"早 期"（轉(zhuǎn)移前，例如輔助性乳癌）實(shí)體瘤的患者中變化。在某些實(shí)施例中，作為單一療法向 先前沒有用蒽環(huán)類抗生素治療劑治療過的患者（"從未接受蒽環(huán)類抗生素"的患者）給予 MM-302〇
[0064] 表1 :MM-302單一療法給藥
[0065]
[0068] 在某些實(shí)施例中，以列于以上表2中的劑量與曲妥珠單抗組合給予MM-302。在其 他實(shí)施例中，與另一種HER2靶向的單克隆抗體例如帕妥珠單抗、TDM-1或MM-111組合給予MM-302〇
[0069] MM-302的劑量和給予
[0070] 可以在每個(gè)1周、2周、3周、4周或5周周期的第一天，經(jīng)過60分鐘通過靜脈內(nèi)輸 注給予MM-302。第一周期第1天是固定的日子?？梢栽诿總€(gè)周期的第一天±3天給予隨后 的劑量。在給予之前，必須將適當(dāng)劑量的MM-302稀釋在美國(guó)藥典5%葡萄糖注射液中。應(yīng) 當(dāng)注意不要使用串聯(lián)過濾器或任何抑菌劑如苯甲醇。
[0071] 可以在從約100mg/m2至約lmg/m2范圍內(nèi)的劑量下給予MM-302。在其他實(shí)施例中， 可以在從約50mg/m2至約2mg/m2范圍內(nèi)的劑量下給予MM-302。在其他實(shí)施例中，可以在從 約40mg/m2至約3. 22mg/m2范圍內(nèi)的劑量下給予MM-302。在還其他實(shí)施例中，可以在60mg/ m2、55mg/m2、50mg/m2、45mg/m2、40mg/m2、35mg/m2、30mg/m2、25mg/m2、20mg/m2、16mg/m2、14mg/ m2、12mg/m2、1〇11^/1]12、811^/1]12、611^/1]1 2、411^/1112和/或3.211^/1112的劑量下給予11-302。在另一 個(gè)實(shí)施例中，可以在50mg/m2、40mg/m2、30mg/m2、16mg/m2或8mg/m2的劑量下給予麗-302。
[0072] 可以根據(jù)制定的指南考慮用止吐劑預(yù)處理或同時(shí)使用止吐劑。有待給予的MM-302 的實(shí)際劑量通過在每個(gè)周期開始時(shí)計(jì)算患者的身體表面積來確定。為了方便劑量給予，可 以容許計(jì)算的總劑量偏差±5%。
[0073] 用于心臟收縮功能障礙的劑量修改
[0074] 在治療過程中應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)心臟功能。如果左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)偏離基線下降大于 10個(gè)絕對(duì)百分點(diǎn)并且保持低于或等于50%，應(yīng)當(dāng)停止用MM-302給藥，除非對(duì)于個(gè)別患者 的益處認(rèn)為比危險(xiǎn)和以下醫(yī)療監(jiān)測(cè)器記載的討論更重要。如果重新給予MM-302,必須在 每個(gè)另外的劑量之前進(jìn)行重復(fù)的超聲心動(dòng)圖（ECHO)或多門控采集放射性核素血管顯像術(shù) (MUGA)。如果重復(fù)的MUGA或ECHO表現(xiàn)出任一LVEF進(jìn)一步下降>10個(gè)絕對(duì)百分點(diǎn)或射血 分?jǐn)?shù)小于50%，患者將永久停止MM-302療法。
[0075] 如果經(jīng)歷LVEF偏離基線下降>5個(gè)絕對(duì)百分點(diǎn)但〈10個(gè)絕對(duì)百分點(diǎn)達(dá)到〈50%的 最終值的患者正經(jīng)歷臨床益處，他們可以根據(jù)醫(yī)療監(jiān)測(cè)器的判斷保持處于MM-302治療中。 如果重新給予MM-302,應(yīng)當(dāng)在每個(gè)另外的劑量之前進(jìn)行重復(fù)的ECHO或MUGA。如果重復(fù)的 MUGA或ECHO表現(xiàn)出LVEF進(jìn)一步下降，患者應(yīng)當(dāng)永久停止MM-302療法。
[0076] 如果在具有正常基線測(cè)量值的患者中，LVEF偏離基線下降10個(gè)絕對(duì)百分點(diǎn)或更 大并且達(dá)到低于50%，應(yīng)當(dāng)停止MM-302并且在近似3周內(nèi)進(jìn)行重復(fù)的LVEF評(píng)價(jià)。如果 LVEF尚未提高或進(jìn)一步下降，應(yīng)當(dāng)停止MM-302。如果重新給予MM-302,應(yīng)當(dāng)在每個(gè)另外的 劑量之前進(jìn)行重復(fù)的ECHO或MUGA。如果重復(fù)的MUGA或ECHO表現(xiàn)出LVEF進(jìn)一步下降，患 者應(yīng)當(dāng)永久停止MM-302療法。
[0077] 如果對(duì)于個(gè)別患者的益處認(rèn)為比LVEF無癥狀變化的危險(xiǎn)更重要，可以繼續(xù)用 MM-302 治療。
[0078]如果在治療過程中出現(xiàn)有癥狀的心力衰竭（III或IV類NYHA)，應(yīng)當(dāng)停止MM-302。
[0079] 曲妥珠單抗的劑量、制備和給予
[0080] 應(yīng)當(dāng)根據(jù)包裝說明書中所規(guī)定來制備曲妥珠單抗。在一個(gè)實(shí)施例中，曲妥珠單抗 的初始周劑量可以在從約50mg/kg至約2mg/kg的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，在組合 群組中將向患者給予的曲妥珠單抗的初始周劑量是作為90分鐘輸注的4mg/kg，接著隨后 的周劑量是作為30分鐘靜脈內(nèi)輸注的2mg/kg。在最后群組中，將向患者給予經(jīng)過90分鐘 靜脈內(nèi)輸注的8mg/kg的初始Q3周劑量，接著經(jīng)過30分鐘至90分鐘靜脈內(nèi)輸注的6mg/kg 的初始Q3周劑量。
[0081] 與曲妥珠單抗相關(guān)的毒性的管理
[0082] 每個(gè)包裝說明書應(yīng)當(dāng)管理研究者認(rèn)為是相關(guān)的和/或重要的劑量減少。如果當(dāng)組 合給出MM-302和曲妥珠單抗時(shí)出現(xiàn)心臟毒性，應(yīng)當(dāng)如對(duì)于在此的MM-302所概述的那樣同 時(shí)停止或停止曲妥珠單抗。
[0083] 晚期乳癌的MM-302單一療法
[0084] 可以在811^/1]12、1611^/1]12、3〇11^/1]12、4〇11^/111 2或5〇11^/1112下，經(jīng)過60分鐘通過靜脈內(nèi) (IV)輸注向患有局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期乳癌的患者每4周一次給予MM-302,如 通過FISH或通過IHC或通過確定每個(gè)細(xì)胞的平均HER2受體數(shù)目所確定，該局部晚期/不 可切除或轉(zhuǎn)移性晚期乳癌過表達(dá)J1ER2。如通過以下所證明，患者應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)墓撬鑳?chǔ)量： 1)絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC)彡1，500/yL;2)血小板計(jì)數(shù)彡100, 000/yL并且3)血 紅蛋白多9g/dL(所允許的輸血）。如通過以下所證明，患者應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)母喂δ埽?)血 清總膽紅素< 1.5xULN并且2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)和堿性磷酸 酶（ALP)正?；蚋哌_(dá)至2. 5x正常值上限（ULN;如果肝臟轉(zhuǎn)移酶和/或骨轉(zhuǎn)移酶存在，對(duì)于 ALP而言5xULN是可接受的）。如通過血清肌酸酐彡1.5xULN所證明，患者應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng) 的腎功能?；颊邞?yīng)當(dāng)從意圖用于治療乳癌的任何先前手術(shù)、放射性療法或其他療法的任何 臨床上相關(guān)的毒性作用中恢復(fù)過來。在治療過程中必須警告具有生育能力的婦女以及能育 的男性和他們的搭檔避免性交或使用有效的避孕形式并且在最后一次劑量的MM-302之后 持續(xù)90天。如通過在近似30天的治療內(nèi)由ECHO或MUGA所測(cè)量的左室射血分?jǐn)?shù)多50%所 證明，患者應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)男呐K功能。懷孕或泌乳的患者和具有III或IV類NYHA充血性 心力衰竭或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)〈50%或延長(zhǎng)的QTc間隔（彡460ms)的那些患者優(yōu)選地不 用MM-302進(jìn)行治療。
[0085] MM-302體外藥理學(xué)
[0086] MM-302的體外臨床前藥理學(xué)研究表現(xiàn)出MM-302與食蟹猴HER2交叉反應(yīng)并且不 與大鼠HER2交叉反應(yīng)。另外，為了優(yōu)化MM-302結(jié)合的每個(gè)細(xì)胞所需要的HER2受體數(shù)目是 近似200, 000個(gè)HER2/細(xì)胞。低于這個(gè)水平，結(jié)合會(huì)降低并且與未靶向的聚乙二醇化的脂 質(zhì)體阿霉素可比。高于這個(gè)水平，隨著受體數(shù)目的較小增加而使結(jié)合急劇增加。MM-302不 能有效結(jié)合或進(jìn)入人心肌細(xì)胞。攝入到人心肌細(xì)胞中的MM-302水平與未靶向的聚乙二醇 化的脂質(zhì)體阿霉素處于相同數(shù)量級(jí)。相比之下，與MM-302和未靶向的聚乙二醇化的脂質(zhì)體 阿霉素這兩者相比，游離阿霉素的攝入是相對(duì)更高的。MM-302的主要作用機(jī)理是使用HER2 蛋白來選擇性地將阿霉素遞送到每個(gè)細(xì)胞表達(dá)大于近似200, 000個(gè)HER2受體的腫瘤細(xì)胞 中。
[0087] 藥物組合物
[0088] 適合用于向患者給予的藥物組合物優(yōu)選地呈用于靜脈內(nèi)給予的液體形式。
[0089] 通常，組合物典型地包含一種藥學(xué)上可接受的載體。如在此所使用，術(shù)語"藥學(xué)上 可接受的"意指被政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)列于美國(guó)藥典或另一種公認(rèn)的藥典中用于動(dòng)物，具體 地用于人的。術(shù)語"載體"是指與治療劑一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物。此類 藥物載體可以是無菌液體，如水和油，包括來自石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些油，如花 生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或鹽水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液可以被用作 具體地用于可注射溶液的載體）。用于腸胃外給予的液體組合物可以被配制用于通過注射 或連續(xù)輸注來給予。通過注射或輸注的給予途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)以及皮下。 在一個(gè)實(shí)施例中，靜脈內(nèi)給予MM-302和一種抗HER2抗體這兩者（例如，分開地或在一起經(jīng) 過預(yù)先確定的時(shí)間段例如1小時(shí)的過程）。
[0090] 用于靜脈內(nèi)輸注（例如，經(jīng)過1小時(shí)的過程）的MM-302呈一種透明液體溶液供 應(yīng)于無菌、單次使用的小瓶中，這些小瓶含有10.lml的濃度為25mg/ml的在20mM組氨酸、 150mM氯化鈉（pH6. 5)中的MM-302,這些小瓶應(yīng)當(dāng)在2°C_8°C下儲(chǔ)存。
[0091] 阿霉素以鹽酸鹽形式呈含有乳糖的一種無菌紅橙色凍干粉末和呈具有氯化鈉的 一種無菌腸胃外等滲溶液供應(yīng)，并且還呈含有0. 9%氯化鈉的一種無菌紅橙色水溶液供應(yīng)。 阿霉素僅用于靜脈內(nèi)使用。
[0092] 阿霉素具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0093]
[0094] 組合療法
[0095] 根據(jù)在此的這些技術(shù)，可以與MM-302組合給予抗HER2抗體以便實(shí)現(xiàn)使患有乳癌 的受試者有所改進(jìn)。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗ffiR2抗體是曲妥珠單抗。
[0096] 如在此所使用，輔助或組合給予（共同給予）可以包括同時(shí)給予呈相同或不同 劑型的治療劑或分開給予治療劑（例如，依次給予MM-302和曲妥珠單抗）。例如，可以與 MM-302同時(shí)給予另外的治療性抗體（例如，曲妥珠單抗），其中另外的治療性抗體和MM-302 這兩者被配制在一起?？商娲?，可以與該MM-302組合給予另外的治療性抗體，其中另 外的治療性抗體和MM-302被配制用于分開給予并且同時(shí)或依次給予。例如，可以首先給 予MM-302,接著給予抗HER2治療性抗體?？商娲?，可以首先給予治療性抗體，接著給予 MM-302。這種同時(shí)或依次的共同給予優(yōu)選地引起MM-302和曲妥珠單抗這兩者同時(shí)存在于 經(jīng)治療的患者中。
[0097] 在另一個(gè)實(shí)施例中，抗HER2抗體可以被配制用于靜脈內(nèi)給予。在具體實(shí)施例中， 可以在從約l〇〇mg/kg至約lmg/kg范圍內(nèi)的劑量下給予治療性抗體。在其他實(shí)施例中，可以 在從約50mg/kg至約2mg/kg范圍內(nèi)的劑量下給予治療性抗HER2抗體。在其他實(shí)施例中， 可以在從約40mg/kg至約3. 22mg/kg范圍內(nèi)的劑量下給予治療性抗HER2抗體。在還其他 實(shí)施例中，可以呈40mg/kg、35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、12mg/kg、10mg/ kg、8mg/kg、6mg/kg、4mg/kg和/或3. 2mg/kg的劑量給予治療性抗HER2抗體。在一個(gè)實(shí)施 例中，治療性抗體的劑量可以隨時(shí)間的推移而改變。例如，最初可以在高劑量下給予治療性 抗體，并且隨時(shí)間的推移可以降低。在另一個(gè)實(shí)施例中，最初在低劑量下給予治療性抗體， 并且隨時(shí)間的推移增加。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以每周一次給予40mg/kg劑量的抗HER2抗 體，接著是與MM-302組合的20mg/kg劑量的治療性抗HER2抗體。
[0098] 治療方案
[0099] 適合的治療方案包括，例如其中具有以下各項(xiàng)的那些治療方案：(A)可以每3周一 次經(jīng)過例如14個(gè)3周周期的過程（在30-50mg/m2/周期的劑量下）向患者（S卩，人受試者） 給予負(fù)載蒽環(huán)類抗生素的免疫脂質(zhì)體（例如，MM-302)，并且（B)每3周至少一次經(jīng)過14個(gè) 3周周期的過程向患者給予包含第二抗HER2抗體的抗癌治療劑。
[0100] 在一個(gè)實(shí)施例中，可以在測(cè)量為至少7天