用于治療咽喉痛、聲嘶及相關(guān)的干咳以及治療口腔和咽的炎性疾病的錠劑的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療咽喉痛、聲嘶及相關(guān)的干咳以及治療口腔和咽的 炎性疾病的錠劑
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有（a)至少一種收斂活性物質(zhì)和（b)至少一種粘性藥 物的組合，以及其預(yù)防或治療口咽腔的炎性疾病和治療口咽區(qū)域的粘膜的疼痛刺激和與其 相關(guān)的刺激性咳嗽的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及適于吸入的制劑形式的藥物組合物，所述組合物含有至少一種收斂活 性物質(zhì)與至少一種第二粘性藥物或其提取物的組合，其具體用于治療口咽腔的刺激和炎性 疾病、口干燥和咳嗽。
[0003] 口腔粘膜具體地用于保護(hù)下方組織且用作針對(duì)機(jī)械損傷（損傷）以及微生物和毒 性物質(zhì)滲透的天然屏障。其使得口腔潤(rùn)濕且濕潤(rùn)食物以使其能夠被消化。
[0004] 喉/咽腔襯有粘膜，其主要成分是上皮。該上皮是人體和攝入的物質(zhì)之間的接觸 面，且構(gòu)成了復(fù)雜的物理化學(xué)屏障，該屏障補(bǔ)充有粘液纖毛器官，構(gòu)成了針對(duì)病原體的第一 道防線。粘液覆蓋所述上皮并提供對(duì)于粘膜的額外保護(hù)，在其中其構(gòu)成了半滲透屏障，其允 許營(yíng)養(yǎng)物、水和氣體的交換但阻止致病病菌進(jìn)入。粘液是復(fù)雜組合物的粘彈性膠體，其由上 皮內(nèi)細(xì)胞和唾液腺連續(xù)分泌。粘液的主要成分是粘蛋白，其為大的且較強(qiáng)荷電的糖蛋白，構(gòu) 成了經(jīng)交聯(lián)的粘膜屏障的結(jié)構(gòu)骨架。
[0005] 粘液纖毛清除的主要因素是纖毛數(shù)目、它們的結(jié)構(gòu)和活性以及它們的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)。 最佳功能在37°c和44mg/dm3的絕對(duì)濕度（相應(yīng)于100%相對(duì)濕度）得以保證。冷的、干燥 的或過(guò)熱的室內(nèi)空氣以及酒精或尼古丁不良地影響粘膜的正常功能且可導(dǎo)致粘膜刺激、聲 嘶、咽喉痛和干咳。在這些情況下，促進(jìn)了細(xì)菌集群且可導(dǎo)致肺部感染。
[0006] 通常，口咽腔的炎性疾病也可作為感冒和流感型感染的第二癥狀發(fā)生。這些通常 涉及疼痛癥狀，其對(duì)于患者而言是不舒服的且引起吞咽困難?？谇坏难装Y例如齦炎、口腔炎 或口腔粘膜損傷具有對(duì)于受感染患者而言不舒服的癥狀。
[0007] 通常，口咽腔的炎性疾病可經(jīng)局部療法治療，例如以口和咽喉沖洗劑、噴霧劑或錠 劑的形式。在嚴(yán)重的情況下，可額外地給予全身療法，例如通過(guò)給予抗生素。
[0008] 具體地，1-十六烷基吡啶鑰氯化物（國(guó)際通用名：十六烷基吡啶鑰氯化物（CPC)) 已經(jīng)被批準(zhǔn)用于局部治療口咽區(qū)域的炎性疾病。其為具有殺菌和殺真菌活性的季銨化合 物，其以例如錠劑使用。該活性物質(zhì)的缺點(diǎn)在于以下事實(shí)：在高劑量且過(guò)量消耗時(shí)，其可引 起胃腸問(wèn)題、呼吸困難和高鐵血紅蛋白形成增加（特別是在兒童中）。
[0009] 此外，1，3-二（2-乙基己基）-六氫-5-甲基-5-吡啶胺（國(guó)際通用名：海克替啶） 也已經(jīng)被批準(zhǔn)用作對(duì)于口腔、喉和咽粘膜的局部抗菌劑或消毒劑，且例如作為噴霧劑或以 漱口水或漱口溶液的形式給予。當(dāng)長(zhǎng)期或以高劑量使用時(shí)，可再一次導(dǎo)致胃腸障礙或可出 現(xiàn)味覺(jué)刺激。
[0010] 用于局部治療口咽腔的炎癥過(guò)程的其他活性物質(zhì)為收斂活性物質(zhì)，具體為硫酸鋁 鉀十水合物（國(guó)際通用名：明礬（Alaun))。其為通常用于治療口損傷、齦炎或粘膜腫脹和 出血的鹽。作為其收斂作用的結(jié)果，其還減少了細(xì)菌集群且可通過(guò)其減少腫脹的作用而緩 解疼痛。缺點(diǎn)是由收斂作用引起的口干燥的感覺(jué)。
[0011] 還可使用天然來(lái)源的活性物質(zhì)，諸如所謂的粘性藥物或其提取物，諸如冰島苔 (IsliilldischMoos或LichenIslandicus)。這些粘性藥物含有高濃度的多糖，其在與水結(jié) 合時(shí)形成粘液。以例如錠劑或噴霧劑形式用于口咽腔的炎性疾病，它們構(gòu)成了保護(hù)層并使 粘膜潤(rùn)濕。該額外的粘液層保護(hù)粘膜中敏感的機(jī)械和化學(xué)受體以防外部刺激，且由此減少 了刺激，諸如瘙癢、聲嘶和刺激性咳嗽。通常，這些活性物質(zhì)以單一制劑的形式使用，但并不 經(jīng)常獲得預(yù)期的成功。
[0012] 因此，本發(fā)明所解決的問(wèn)題是提供一種用于局部治療口咽區(qū)域的炎性疾病的固體 制劑形式的藥物制劑，其應(yīng)當(dāng)至少基本上防止或減少如上所述的現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
[0013] 申請(qǐng)人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)上面提及的問(wèn)題通過(guò)配制固定劑量的至少一種收斂活性 物質(zhì)（例如明礬）與至少一種粘性藥物和/或其提取物（例如冰島苔）的形式的藥物制劑 而得以解決。該類(lèi)組合物具體地適于錠劑的形式，其通過(guò)壓制粉末混合物或基于硬焦糖產(chǎn) 生，其可用于疼痛或炎性疾病或口咽腔的疼痛疾病的情況下的局部應(yīng)用。
[0014] 發(fā)明主題
[0015] 本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有（a)至少一種收斂活性物質(zhì)和（b)至少一種粘性藥 物的組合。
[0016] 上面提及的組合具體地適用于預(yù)防和治療，具體為對(duì)癥預(yù)防或治療口咽腔的炎性 疾病。上面提及的組合還適用于單一地或補(bǔ)充性地暫時(shí)性治療上面提及的疾病。
[0017] 因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物制劑預(yù)防或治療口咽腔的炎性疾病的用途。
[0018] 相似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物制劑治療口咽區(qū)域的粘膜的疼痛刺激和與其相 關(guān)的刺激性咳嗽的用途。
[0019] 相似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的（a)至少一種收斂活性物質(zhì)和（b)至少一種粘性藥 物的組合，以及它們?cè)陬A(yù)防或治療口咽腔的炎性疾病中的用途，和/或它們?cè)谥委熆谘蕝^(qū) 域的粘膜的疼痛刺激和與其相關(guān)的刺激性咳嗽中的用途。
[0020] 使用基于至少一種收斂活性物質(zhì)和至少一種粘性藥物的本發(fā)明的組合獲得了一 種制劑，其除了高度有效之外，還可很好地耐受并且其副作用大部分不存在。
[0021] 本發(fā)明組合物的活性原理是基于純的物理或物理化學(xué)過(guò)程。本發(fā)明的主要原理是 基于在一方面的收斂活性物質(zhì)與在另一方面的基于粘性藥物的活性物質(zhì)組分的受控組合， 同時(shí)發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一方面的收斂活性物質(zhì)以及在另一方面的粘性藥物的針對(duì)上面提 及的疾病的有效性通過(guò)本發(fā)明的組合而預(yù)料不到地增加。
[0022] 描述
[0023] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)〃組合〃描述了選自（a)收斂活性物質(zhì)和（b)粘性藥物的至少 兩種活性物質(zhì)，其以適于混合在一起的彼此間的比例而存在。
[0024] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)〃粘性藥物〃涵蓋了粘性藥物、其成分和提取物。因此，例如， 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"冰島苔"涵蓋了冰島苔、其成分和其提取物。
[0025] 已被認(rèn)為特別適合的本發(fā)明使用的粘性藥物為冰島苔（Isl如disdlMoos或 Lichenislandicus)、錦葵（Malve或Malvasylvestris)、長(zhǎng)葉車(chē)前草（Spitzwegerich或 Plantagolanceolata)、藥用蜀葵（Eibisch或Althaeaofficinalis)和款冬（Huflattich 或Tussilagofarfara)以及它們的混合物。優(yōu)選地，使用冰島苔，具體為提取物的形式。
[0026] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)〃收斂活性物質(zhì)〃包括這樣的活性物質(zhì)，其在與皮膚或粘膜接 觸（作為蛋白沉淀的結(jié)果）時(shí)，具有干燥、止血和抗炎活性。具體地，明礬、單寧、聚甲酚磺 醛和硝酸銀或其混合物適于作為收斂活性物質(zhì)。優(yōu)選地，使用明礬。
[0027] 本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其包含（a)至 少一種收斂活性物質(zhì)；(b)至少一種粘性藥物和（c)至少一種其他輔料。
[0028] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)〃藥物制劑〃具體地包括常規(guī)固體藥物制劑，諸如錠劑，其例如 通過(guò)粉末壓制或基于硬焦糖制備。
[0029] 適當(dāng)?shù)妮o料具體地為壓片賦形劑和填充劑，例如異麥芽糖、果糖和/或葡萄糖漿、 二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚葡萄糖或黃原膠；甜味劑，例如糖替代物，具體地為 異麥芽糖、山梨糖、聚葡萄糖、麥芽糖醇或異麥芽糖醇；甜味劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛、環(huán) 己氨磺酸鹽、糖精或木糖醇；調(diào)味劑、調(diào)色劑和/或穩(wěn)定劑，例如酒石酸或檸檬酸。
[0030] 所使用的輔料的重量比的范圍通常為50至99. 5wt%，優(yōu)選75至99wt%，特別優(yōu) 選85至95wt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0031] 在本發(fā)明藥物制劑的具體實(shí)施方案中，冰島苔用作粘性藥物。冰島苔優(yōu)選以提取 物使用。
[0032] 冰島苔的適當(dāng)提取物通過(guò)例如含水、含醇或水-醇提取以及任選隨后的干燥獲 得。這些提取物通常主要由粘液形成多糖地衣多糖和異地衣多糖組成。相比于純藥，含量增 加的粘液改善治療效果。除了粘液之外，該提取物還含有地衣酸，其具有輕微的抑菌效果。 相比于藥物，提取物的加工更加簡(jiǎn)便。
[0033] 在本發(fā)明藥物制劑的一個(gè)具體實(shí)施方案中，錦葵用作粘性藥物。錦葵在此優(yōu)選以 提取物使用。
[0034] 錦葵的適當(dāng)實(shí)例通過(guò)例如含水、含醇或水-醇提取以及任選隨后的干燥獲得。這 些提取物通常主要由粘液組成。后者由交聯(lián)的獨(dú)立組分葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖 組成。提取物的含量比純藥高出許多倍，因此改善治療效果。
[0035] 本發(fā)明的藥物制劑通常含有的粘性藥物的量為lmg至500mg，優(yōu)選10mg至250mg， 特別優(yōu)選50mg至200mg。
[0036] 所使用的粘性藥物的重量比的范圍通常為1至50wt%，優(yōu)選2至25wt%，特別優(yōu) 選5至10wt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0037] 在本發(fā)明藥物制劑的一個(gè)具體實(shí)施方案中，明礬用作收斂活性物質(zhì)。
[0038] 在本發(fā)明藥物制劑的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，單寧用作收斂活性物質(zhì)。
[0039] 本發(fā)明藥物制劑通常含有的收斂活性物質(zhì)的量為0.lmg至50mg，優(yōu)選0. 5mg至 20mg，特別優(yōu)選lmg至10mg。
[0040] 所使用的收斂活性物質(zhì)的重量比的范圍通常為0. 01至5wt%，優(yōu)選0. 05至 2wt%，特別優(yōu)選0. 1至lwt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0041] 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及作為粘性藥物的冰島苔和作為收斂活性物質(zhì)的明礬 的組合。
[0042] 冰島苔