用于治療her2-陽性癌癥的組合療法
【專利說明】用于治療her2_陽性癌癥的組合療法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月3日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/732, 736和2013年 4月9日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/810, 254的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。上述申請中的每一個的 全部內(nèi)容通過引用以其全文結(jié)合在此。
[0003] 背景
[0004] 人表皮生長因子受體2 (HER2)(又稱為NEU、ERBB-2、CD340或pl85)的過表達與各 種癌癥相關聯(lián)，這些癌癥包括例如，乳癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、黑素瘤以及膽管癌。例如， HER2過表達是典型地與乳癌的侵襲性、轉(zhuǎn)移性形式相關聯(lián)，這些乳癌的侵襲性、轉(zhuǎn)移性形式 具有尚復發(fā)率和/或與患者不良預后相關聯(lián)。
[0005] 幾十年來，蒽環(huán)類抗生素已經(jīng)用作有效的癌癥療法，并且基于蒽環(huán)類抗生素的方 案已經(jīng)表現(xiàn)出用于治療乳癌的臨床益處。遺憾的是，此類基于蒽環(huán)類抗生素的方案與顯著 毒性例如像急性和/或慢性心臟功能障礙相關聯(lián)，這限制了它們的治療使用。在努力改進 當前可供使用的蒽環(huán)類抗生素的安全性和功效中，已經(jīng)制備出在脂質(zhì)體中含有蒽環(huán)類抗生 素阿霉素（doxorubicin)的免疫脂質(zhì)體配制品，這些脂質(zhì)體在它們的外表面中具有靶向 HER2過表達癌細胞并且不阻斷（例如，這些抗體不阻斷）HER2-介導的信號傳導的抗體。
[0006] 治療HER2過表達癌癥的另一種方法集中在使用抑制HER2信號傳導的抗HER2抗 體上。例如，曲妥珠單抗（trastuzumab)(赫賽';丁?(HERCEPTIN?))是阻斷由HER2 介導的細胞內(nèi)信號傳導的一種治療性抗J1ER2抗體，并且被廣泛用來治療HER2過表達腫瘤。 遺憾的是，曲妥珠單抗的關鍵劑量限制性作用是心臟毒性。已知心肌細胞表達J1ER2,并且曲 妥珠單抗介導的心臟毒性通常認為是由于曲妥珠單抗結(jié)合心肌細胞表達的J1ER2而引起對 表達HER2的心肌細胞造成損害所產(chǎn)生。由于蒽環(huán)類抗生素藥物和抗HER2抗體這兩者都與 相關的嚴重副作用（即，心臟毒性）相關聯(lián)，所以存在對公認的療法進行優(yōu)化并且開發(fā)新療 法的迫切需要，這些新療法將在對心臟具有更少副作用的情況下提供更好的抗癌作用，并 且由此在對生活品質(zhì)具有減少的負面影響的情況下延長患者生命。
[0007] 概述
[0008] 在此提供了用于在人患者中治療HER2陽性癌癥的組合物和方法，這些方法包括 向該患者共同給予1) 一種HER2-靶向的、負載蒽環(huán)類抗生素的免疫脂質(zhì)體（包含一種包封 的蒽環(huán)類抗生素和一種第一抗HER2抗體的免疫脂質(zhì)體，在此又稱為負載蒽環(huán)類抗生素的 抗HER2免疫脂質(zhì)體）制劑和2)包含一種第二抗HER2抗體的一種抗癌治療劑。例如，根據(jù) 在此披露的一個臨床劑量方案（根據(jù)一個具體給藥時間表給出的具體劑量）共同給予該組 合（或該組合用于共同給予）。
[0009] 在一個實施例中，該第一抗HER2抗體不會與該第二抗HER2抗體競爭結(jié)合HER2。
[0010] 在不同實施例中：該第一抗HER2抗體不是HER2信號傳導的抑制劑；該第二抗 J1ER2抗體是HER2信號傳導的抑制劑；這些組合物是用于給予進，并且該方法包括至少一個 治療周期，其中該周期是4周，并且其中對于每個周期，在6mg/kg的周劑量下給予該第二抗 HER2抗體并且在30mg/m2總蒽環(huán)類抗生素的劑量下每4周一次給予該負載蒽環(huán)類抗生素的 抗HER2免疫脂質(zhì)體制劑。
[0011] 在又另一個實施例中，治療有效量包括在所述至少一個周期之前作為單一療法給 予該負載蒽環(huán)類抗生素的抗J1ER2免疫脂質(zhì)體。在另一個實施例中，每3周給予該負載蒽環(huán) 類抗生素的抗HER2免疫脂質(zhì)體單一療法，其中在第一周在6mg/kg下給予該第二抗HER2抗 體并且在第二周和第三周在4mg/kg下給予該第二抗HER2抗體。
[0012] 在不同實施例中，該HER2-陽性癌癥是乳癌。該HER2-陽性乳癌可以對于雌激素 受體測試為陽性，并且可以是一種J1ER2未擴增侵潤性乳癌。該HER2-陽性乳癌可以是晚期 的。該乳癌可以是轉(zhuǎn)移性的。該HER2-陽性乳癌可以是晚期/轉(zhuǎn)移性乳癌。
[0013] 在其他實施例中，該癌癥是選自下組，該組由以下各項組成：膀胱癌、乳癌、肉瘤、 子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管連接處癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌以及多發(fā) 性骨髓瘤。
[0014] 在某些實施例中，在給予該負載蒽環(huán)類抗生素的抗HER2免疫脂質(zhì)體之前給予該 第二抗HER2抗體。
[0015] 在其他實施例中，通過選自下組的一種途徑來給予該負載蒽環(huán)類抗生素的抗HER2 免疫脂質(zhì)體，該組由以下各項組成：靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、腹膜內(nèi)以及肌內(nèi)。
[0016] 在不同實施例中，該第二抗HER2抗體是一種抗HER2單克隆抗體、一種抗HER2 寡克隆抗體或一種抗J1ER2多克隆抗體。在另外的實施例中，該第二抗HER2抗體是 曲妥珠單抗。在又另外的實施例中，該第二抗ffiR2抗體是阿多-曲妥珠單抗恩他新 (ado-trastuzumabemtansine)〇
[0017] 在其他實施例中，該蒽環(huán)類抗生素是阿霉素。在其他實施例中，該負載蒽環(huán)類抗生 素的抗HER2免疫脂質(zhì)體是MM-302。
[0018] 在還其他的實施例中，該表達HER2的癌癥被進一步表征為HER21+、HER2' HER23+(例如，通過使用一種多克隆抗HER2第一抗體（primaryantibody)的HERCEPTEST測 定或另一種這樣的半定量免疫組織化學測定），或是陽性、FISH-陰性（熒光原位雜 交陰性）。
[0019] 在其他實施例中，在低于單一療法給予該蒽環(huán)類抗生素所建議的劑量下給予該負 載蒽環(huán)類抗生素的抗J1ER2免疫脂質(zhì)體。
[0020] 在又另一個實施例中，在組合療法過程中，在低于當作為單一療法給予該第二抗 HER2抗體時將使用的劑量下給予該第二抗HER2抗體。在某些實施例中，給予該免疫脂質(zhì)體 以便遞送高于單一療法給予該蒽環(huán)類抗生素所建議的累積劑量的該蒽環(huán)類抗生素。
[0021] 另一方面，在此的這些技術提供了用于在人患者中治療HER2-陽性乳癌的組合物 和方法，該方法包括向該患者共同給予治療有效量的MM-302和治療有效量的曲妥珠單抗。
[0022] 另一方面，在此披露的技術提供了一種用于在人患者中治療HER2-陽性癌癥的方 法，該方法包括安全和有效量的一種免疫脂質(zhì)體，該免疫脂質(zhì)體包含一種包封的蒽環(huán)類抗 生素和一種第一抗J1ER2抗體；以及安全和有效量的一種第二抗HER2抗體。
[0023] 在另一個實施例中，提供了一種用于在人患者中治療HER2-陽性乳癌的方法，該 方法包括：為該患者確定一種負載蒽環(huán)類抗生素的抗HER2免疫脂質(zhì)體的安全和有效劑量； 在該免疫脂質(zhì)體的該安全和有效劑量下向該患者給予該免疫脂質(zhì)體；為該患者確定一種抗 HER2抗體的安全和有效劑量；并且在該抗體的該安全和有效劑量下向該患者給予該抗體； 其中該免疫脂質(zhì)體和該抗J1ER2抗體被共同給予。
[0024] 在不同實施例中，該免疫脂質(zhì)體是MM-302。
[0025] 在其他實施例中，該第二抗HER2抗體被配制用于在2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/ kg或10mg/kg的劑量下靜脈內(nèi)給予。
[0026] 在另一個實施例中，與單一療法給予該第二抗HER2抗體所造成的心臟毒性相比， 該共同給予不會對該患者造成任何更大程度的心臟毒性。
[0027] 另一方面，本發(fā)明提供了在從未接受蒽環(huán)類抗生素的人患者中治療HER2-陽性癌 癥的方法，該方法包括向該患者共同給予治療有效量的以下各項中的每一個：（i) 一種免 疫脂質(zhì)體，該免疫脂質(zhì)體包含一種包封的蒽環(huán)類抗生素和作為一種第一抗HER2抗體的一 個靶向部分和（ii) 一種抗癌治療劑，該抗癌治療劑包含一種第二抗HER2抗體。
[0028] 在某些實施例中，該治療不會在大于0.5 %或大于1 %、或大于2 %的經(jīng)治療的患 者中導致左室射血分數(shù)（LVEF)減小大于10%。在某些實施例中，該左室射血分數(shù)LVEF減 小是不大于5 %。在某些實施例中，該第二抗HER2抗體是曲妥珠單抗。
[0029] 另一方面，提供了一種試劑盒，該試劑盒包括一個第一容器，該第一容器包括：i) 含有一種抗J1ER2免疫脂質(zhì)體制劑的一個第二容器，該抗HER2免疫脂質(zhì)體包含一種包封的 蒽環(huán)類抗生素和一種第一抗HER2抗體；和ii)用于根據(jù)上述方面和實施例共同給予該免疫 脂質(zhì)體與一種第二抗J1ER2抗體的說明書。在某些實施例中，該第一容器進一步包括至少一 種劑量的該第二抗J1ER2抗體。
[0030] 附圖簡要說明
[0031] 圖1A是示出用lyM熒光標記的MM-302(DIi5-熒光團；左圖）和lyM曲妥珠單抗 (488-熒光團；中圖）共同孵育的BT-474細胞的共聚焦顯微觀察顯示這兩種試劑（agent) 共定位到細胞膜上（右圖）的三個圖像。
[0032] 圖1B是示出用曲妥珠單抗孵育細胞不能防止隨后MM-302的結(jié)合的圖形。首先用 0yg/ml、3yg/ml或10yg/ml曲妥珠單抗（x軸線）孵育表達HER2的MCF7細胞，并且然后 暴露于3yg/ml熒光標記的（DIi5)MM-302中。通過流式細胞術，對于脂質(zhì)體中的DIi5標 記的脂質(zhì)（作為平均熒光強度（MFI)的左y軸線）和被脂質(zhì)體包封的阿霉素（作為MFI的 右y軸線）對細胞進行評估。
[0033] 圖2A是示出MM-302和曲妥珠單抗的組合在體外在NCI-N87HER2-陽性細胞系中 顯示比單一試劑活性更強的圖形。用未處理的單一試劑（曲妥珠單抗或MM-302)或組合 (MM-302+曲妥珠單抗）測試NCI-N87細胞。對應地在1yM和0. 1yg/mL下使用曲妥珠單 抗和MM-302,并且在組合治療的情況下同時添加試劑。使用PrestoBlue?細胞活力試劑 (美國生命技術公司（LifeTechnologies))，在96小時下評價細胞活力（在y軸線上作為 未處理對照的％示出）。
[0034] 圖2B是示出MM-302和曲妥珠單抗的組合在體外在一大組HER2-陽性細胞系中顯 示比單一試劑活性更強的圖形。如對于圖2A中的NCI-N87細胞所描述來處理一組細胞系。 示出組合相對于最佳單一試劑的作用。小于1的值指示相對于任一種單一試劑組合MM-302 和曲妥珠單抗的益處。
[0035] 圖3示出在乳房（BT-474-M3)異種移植物模型和胃（NCI-N87)異種移植物模型中 表現(xiàn)出MM-302的抗腫瘤活性的六個圖形。在圖3A(BT-474-M3)和圖3B(NCI-N87)中，對于 每個腫瘤模型進行兩種研究（左側(cè)圖和右側(cè)圖），并且在每種研究中每周兩次對腫瘤尺寸 進行測量。在3A和3B的左側(cè)圖中，將3mg/kg或6mg/kg下的MM-302的活性與相同濃度下 的未靶向的脂質(zhì)體（UT-PLD)的活性進行比較。在3A和3B的右側(cè)圖中，將MM-302的活性 與UT-PLD和游離阿霉素的活性進行比較，所有這些物質(zhì)的劑量均是3mg/kg。MM-302比游 離阿霉素以及UT-PLD在抑制腫瘤生長上更有效。如圖3C中所示，當在圖3A和圖3B中所 示出的相同J1ER2過表達乳房（左圖）模型和胃（右圖）模型中測試時，彼此組合給予的 MM-302和曲妥珠單抗比任一單獨試劑更有活性。
[0036] 圖4示出9個從未接受蒽環(huán)類抗生素（4A和4C)的患者和已經(jīng)用30mg/m2、40mg/ m2或50mg/m2的MM-302單一療法治療的15個蒽環(huán)類抗生素暴露（4B和4D)的患者。在從 未接受蒽環(huán)類抗生素亞組中，1個患者具有完全反應（CR)并且3個患者具有部分反應（PR) (4A)，而在蒽環(huán)類抗生素暴露的亞組中沒有一個患者具有反應（4B)。從未接受蒽環(huán)類抗生 素的患者具有10.9個月的中位無進展生存期（PFS) (95%置信區(qū)間（CI):尚未達到1.6) (4C)，而蒽環(huán)類抗生素暴露的患者具有5. 6個月的中位PFS(95%CI: 1.9-8. 6) (4D)。實心 條形代表中斷研究（offstudy)的患者，并且網(wǎng)紋條形代表仍在進行研究的患者。
[0037] 圖5是對于從未接受蒽環(huán)類抗生素（5A)的患者和接受30mg/m2、40mg/m2和50mg/ m2的MM-302單一療法的蒽環(huán)類抗生素暴露（5B)的患者示出腫瘤體積變化的四個圖形。