1.0mg/kg至約50mg/kg體重/天。施用的量將也可能 取決于這些變量，如患者的總體健康狀況，遞送的化合物的相對生物學(xué)功效，藥物制劑，制 劑中賦形劑的存在和類型，施用途徑和待治療、預(yù)防或降低風(fēng)險的感染。并且，應(yīng)當(dāng)理解：施 用的初始劑量可以被增加超過上限水平以快速達到期望的血液水平或組織水平，或初始劑 量可以小于最佳劑量。
[0319] 活性化合物的非限制性劑量包括每劑量約0. lmg至約1500mg。為了方便向患者施 用可以被配制成單位劑量的劑量的非限制性實例包括：約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、 約 125mg、約 150mg、約 175mg、約 200mg、約 225mg、約 250mg、約 275mg、約 300mg、約 325、 約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、 約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約lOOOmg、 約 102511^、約 1050，11^、約 107511^、約110011^、約112511^、約115011^、約117511^、約 120011^、 約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、 約1425mg、約1450mg、約1475mg和約1500mg。前述劑量用于根據(jù)本發(fā)明的方法施用本發(fā) 明的化合物。前述劑量特別地用于施用本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物，特別地已知命名為 delafloxacin和其藥學(xué)上可接受的鹽、醋和前藥的化合物。
[0320] 如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，一般，當(dāng)描述藥學(xué)活性物質(zhì)的劑量時，在母體或活 性部分的基礎(chǔ)上給出劑量。因此，如果使用母體或活性部分的鹽、水合物或另外的形式，雖 然仍以遞送的母體或活性部分為基礎(chǔ)提及劑量，但是進行化合物重量的相應(yīng)調(diào)整。作為非 限制性實例，如果關(guān)注的母體或活性部分是具有250的分子量的單羧酸，且如果期望以相 同的劑量遞送酸的單鈉鹽，那么考慮到單鈉鹽將具有約272的分子量（S卩，減去1H或1. 008 原子質(zhì)量單位并加上lNa或22. 99原子質(zhì)量單位），進行調(diào)整。因此，母體或活性化合物的 250mg劑量將對應(yīng)于272mg的單鈉鹽，其將也遞送250mg的母體或活性化合物。換言之，約 272mg的單鈉鹽將等價于250mg的母體或活性化合物。
[0321] 在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物用于制備用于在需要其的患者中治療感染、 預(yù)防感染或降低感染的風(fēng)險的藥物。在另一實施方式中，delafloxacin或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯用于制備用于在需要其的患者中治療感染、預(yù)防感染或降低感染的風(fēng)險的藥物。 這些感染可以是由于，例如，皮膚感染、醫(yī)院性肺炎、病毒后肺炎（post-viral pneumonia)、 腹部感染、泌尿道感染、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、房室分流裝置感染、血管通路感染、腦膜 炎、起因于手術(shù)或侵入醫(yī)療過程的感染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林的金黃色 葡萄球菌感染、耐萬古霉素的腸球菌感染、耐利奈唑胺的生物體感染、結(jié)核病、耐喹諾酮革 蘭氏陽性感染、耐環(huán)丙沙星耐甲氧西林（MRSA)感染、支氣管炎、并發(fā)的皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感 染（cSSSI)、非并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多藥的（MDR)革 蘭氏陰性感染。
[0322] 使用delafloxacin作為非限制性實例，用于本發(fā)明的方法的組合物的實例可包 含約300mg的delafloxacin或其藥學(xué)上可接受的鹽或醋。
[0323] 6.實施例
[0324] 以下實施例進一步描述并表示本發(fā)明的范圍內(nèi)的實施方式。僅出于說明的目的提 供了實施例，并不被解釋為對本發(fā)明的限制，因為其許多變化方式是可能的，而不偏離本發(fā) 明的精神和范圍。
[0325] 成分由化學(xué)、USP或CTFA命名鑒別。
[0326] 使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的混合技術(shù)和裝置制備以下制劑。
[0327] 這些制劑用于向患者靜脈內(nèi)施用，注入或推注如注射，以治療微生物感染、預(yù)防微 生物感染或降低微生物感染的風(fēng)險，微生物感染例如皮膚感染皮膚感染（包括非并發(fā)的皮 膚感染、皮膚和軟組織感染、并發(fā)的皮膚感染）、肺炎（包括例如社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院（醫(yī) 院獲得性）肺炎、醫(yī)院獲得性社區(qū)肺炎、病毒后肺炎）、腹部感染、泌尿道感染、菌血癥、敗血 癥、心內(nèi)膜炎、房室分流裝置感染、血管通路感染、腦膜炎、起因于手術(shù)或侵入醫(yī)療過程的感 染、腹膜感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染、耐萬古霉素的腸球菌 感染、耐利奈唑胺的生物體感染和結(jié)核病。更特別地，這一制劑用于降低起因于在患者上進 行的手術(shù)或侵入醫(yī)療過程的感染的風(fēng)險或預(yù)防起因于在患者上進行的手術(shù)或侵入醫(yī)療過 程的感染，且在這些情況中，可以僅在手術(shù)或侵入醫(yī)療過程之前或在手術(shù)或侵入醫(yī)療過程 之前多至約1小時施用該制劑。
[0328] 實施例1.
[0329] 用于靜脈內(nèi)施用的Delafloxacin-葡甲胺制劑的組合物
[0330] 批大小，mL 1000克批
[0331]
[0332] API提供為 delafloxacin 的葡甲胺鹽，28. 86mg/mLDelafloxacin 葡甲胺鹽= 20mg/mL游離堿
[0333] RX-3341鹽/游離酸之間的轉(zhuǎn)換因子=1. 4429
[0334] 150mg劑量的體積，mL 8
[0335]過程：
[0336] 1.將總批重量的約70%的注射用水稱入適合的容器中。
[0337] 2.向該溶液加入需要的量的captisol ( 0 -環(huán)糊精磺丁基醚鈉）并混合直到溶解。
[0338] 3.向該溶液加入需要的量的葡甲胺并混合直到溶解。
[0339] 4.加入需要的量的校正純度和鹽含量的delafloxacin和并混合直到溶解。
[0340] 5.口11測試。靶口11是9.0(±0.1).
[0341] 根據(jù)需要，用鹽酸（1N溶液）或氫氧化鈉（1N溶液）調(diào)整。
[0342] 6.用注射用水足量至最終重量或體積。.
[0343] 7.無菌過濾溶液（兩個濾器0. 22um)并裝入管瓶。
[0344] 基于以上前述的制劑表，以給定劑量遞送以下mg的所示組分。
[0345]
[0346] 前述組合物用于向患者靜脈內(nèi)施用，以治療微生物感染、預(yù)防微生物感染或降低 微生物感染的風(fēng)險。
[0347] 實施例2:
[0348] 用于靜脈內(nèi)施用的Delafloxacin-葡甲胺制劑的組合物
[0349] 批大小，mL 1000克批
L0352J API提供為delafloxacin的匍甲肢鹽，28. 86mg/mLDelafloxacin匍甲肢鹽= 20mg/mL游離堿
[0353] EDTA二鈉濃度以游離酸為基礎(chǔ)表示。
[0354] 鹽與游離酸之間的轉(zhuǎn)換因子是1. 4429
[0355] 150mg劑量的體積，mL 6
[0356]過程：
[0357] 1.將總批重量的約70%的注射用水稱入適合的容器中。
[0358] 2.向該溶液加入需要的量的captisol(0 -環(huán)糊精磺丁基醚鈉）并混合直到溶解。
[0359] 3.向該溶液加入需要的量的葡甲胺并混合直到溶解。
[0360] 4加入EDTA溶液并混合。
[0361] 5.加入需要的量的校正純度和鹽含量的delafloxacin并混合直到溶解。
[0362] 6.口11測試。靶口11是9.0(±0.1).
[0363] 根據(jù)需要，用鹽酸（1N溶液）或氫氧化鈉（1N溶液）調(diào)整。
[0364] 7.用注射用水足量至最終重量或體積。.
[0365] 8.無菌過濾溶液（兩個濾器0. 22um)并裝入管瓶。
[0366] *在進一步的制劑中，加入的EDTA的量增加到0?15mg/mL。
[0367] 前述組合物用于向患者靜脈內(nèi)施用，以治療微生物感染、預(yù)防微生物感染或降低 微生物感染的風(fēng)險。
[0368] 基于以上前述的制劑表，以給定劑量遞送以下mg的所示組分。
[0369]
[0370]
[0371] 實施例3:用于靜脈內(nèi)施用的重新構(gòu)成的凍干物
[0372] 也可以將制劑制備成凍干物。例如，上面實施例1和2的制劑也可以被制備成親 液物。這通過將溶液無菌過濾進入親液物管瓶，然后使用常規(guī)的冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥該 管瓶來完成。
[0373] 將這些制劑用水或另一合適的基于水的溶液重新構(gòu)成。這些凍干物是貯藏制劑的 緊密的且方便的形式。
[0374] 實施例4.溶解度
[0375] 評價本發(fā)明的組合物中喹諾酮羧酸抗微生物劑活性物質(zhì)的溶解度。
[0376] 對于室溫平衡溶解度測定，將過量的被評價測試的喹諾酮羧酸抗微生物化合物與 測試媒介物混合。記錄初始pH，然后用HC1或NaOH將pH調(diào)整至靶pH用于研宄。在25°C 將樣品放置在200rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩器中持續(xù)24至72小時，對于每個樣品一般取多個時間點 以保證到達平衡。對于每個時間點將等分試樣除去，并以14K rpm離心持續(xù)10分鐘。倒出 上清液并測定pH。然后將樣品用甲醇稀釋用于HPLC分析。
[0377] 對于4°C溶解度測定，將來自室溫溶解度研宄的上清液樣品放置在4°C。一般取多 個時間點以保證已經(jīng)到達平衡。對于每個時間點將等分試樣除去，并以14K rpm離心10分 鐘同時樣品仍是冷的。樣品升溫至室溫后，倒出上清液并測定pH。然后將樣品用甲醇稀釋 用于HPLC分析。
[0378] 發(fā)現(xiàn)對于喹諾酮羧酸抗微生物劑，本發(fā)明的組合物與本發(fā)明之外的組合物相比， 提供更好的溶解度，即，具有增強的溶解度。
[0379] 實施例5.穩(wěn)定性
[0380] 評價本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性。
[0381] 在-20°C、4°C、40°C和55°C以及室溫下，將穩(wěn)定性樣品放置在穩(wěn)定性測試中。將樣 品放入具有灰色溴丁基39氟化的聚合物塞（Wheaton)的20mL的血清卷邊管瓶（Wheaton) 中。在第10天、第1個月、第2個月和第3個月測定pH、濃度和穩(wěn)定性特征。分析前通過在 室溫融化將_20°C的樣品融化直到?jīng)]有冰存在，然后放入37°C水浴中持續(xù)10分鐘。然后將 樣品簡短地搖晃或攪動（約15秒）以保證所有固體溶解。
[0382] 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物與本發(fā)明之外的組合物相比提供具有增強的穩(wěn)定性的組合 物。
[0383] 實施例6.靜脈耐受性
[0384] 本發(fā)明的組合物的靜脈耐受性可在大鼠尾部模型中體內(nèi)評價。為了研宄靜脈耐受 性，使用蠕動泵將關(guān)注的組合物注入大鼠尾部中的單個靜脈。在連續(xù)數(shù)天注入組合物，至多 約五天。每個每日以l〇ml/kg/hr的速率經(jīng)約一個小時的期間注入。使用分級量表視覺評 估大鼠尾部的情況。組合物的靜脈耐受性從大鼠尾部的情況和可注入的組合物的連續(xù)的天 數(shù)評價。換句話說，可連續(xù)四天順利地注入的組合物具有比僅連續(xù)兩天順利地注入的化合 物更好的靜脈耐受性。也可以評價適合的對照組合物。發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明之外的組合物相比， 本發(fā)明的組合物更好地耐受，即具有增強的靜脈耐受性。
[0385] 為了測定靜脈耐受性，將大鼠放置在熱燈下升溫。通過使用高級注入系統(tǒng) (CellPoint Scientific)在注入期間束縛它們。將大鼠放置在三角形的6mil聚乙烯袋中 (DecapiCone, Braintree Scientific)。然后使用娃酮管制作的3個縛身帶使裝袋的嗤齒 動物保持在注入臺（15 3/4"x 15 3/4"）上不動。將 Abbocath-T(G720-A01，4535-24,24G x 3/4"，Abbott, Ireland)留置導(dǎo)管放入尾部靜脈的右側(cè)或左側(cè)，并用外科帶 (3M, Hypoallergenic Micropure)固定在插入位點的位置。通過血液急轉(zhuǎn)進入導(dǎo)管確認正 確的放置。將連接到5ml注射器并用給藥溶液預(yù)處理的16"IV擴張設(shè)置（Baxter, 2C5643) 連接到留置導(dǎo)管并通過外科帶固定不動。通過Harvard Apparatus輸注泵施用化合物 的lhr緩慢注入（10ml/kg/小時）。注入之后，除去外科帶并將導(dǎo)管輕輕地從插入位點拔 出，同時用紗布進行輕壓。通過用溫水洗滌將尾部任何殘余的血液清除。然后將大鼠從 Decapi-Cone袋取出并返回到它們的籠中。
[0386] 通過引用并入
[0387] 出于所有目的本文引用的每個包括修改證書的專利文件、專利申請文件、科學(xué)雜 志、政府報告、網(wǎng)頁和其它文獻的全部公開內(nèi)容通過引用全部并入本文。
[0388] 等同物
[0389] 本發(fā)明可以其它特定的形式實施，而不偏離其精神或基本特征。因此，從所有方 法，前述實施方式被認為是示例性的，而非對本文描述的發(fā)明的限制。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合物，其包含 (a) 化合物（A)的甲葡胺鹽，其中所述化合物（A)具有結(jié)構(gòu)：(b) 0 -環(huán)糊精磺丁基醚鈉，以及 (c) 甲葡胺。2. -種藥物組合物，其包含 (a) 占組合物總重量從約0. 014%至約72. 1%重量的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 占組合物總重量從約0. 1%至約50%重量的甲葡胺；以及 (c) 占組合物總重量從約1 %至約50%重量的對應(yīng)于CAS登記號194615-04-8的磺丁 基醚0-環(huán)糊精。3. -種藥物組合物，其包含 (a) 從約144mg至約721mg的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 從約15mg至約125mg的甲葡胺；以及 (c) 從約1000 mg至約5000mg的對應(yīng)于CAS登記號194615-04-8的磺丁基醚0 -環(huán)糊 精。4. 一種藥物組合物，其包含 (a) 144mg的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 24. 4mg的甲葡胺，以及 (c) 1000 mg的0 -環(huán)糊精磺丁基醚鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其進一步包括螯合劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述螯合劑是EDTA二鈉。7. -種藥物組合物，其包含 (a) 占組合物總重量從約0. 014%至約72. 1%重量的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 占組合物總重量從約0. 1 %至約50 %重量的甲葡胺； (c) 占組合物總重量從約1 %至約50%重量的對應(yīng)于CAS登記號194615-04-8的磺丁 基醚0-環(huán)糊精；以及 (d) 占組合物總重量從約0. 001 %至約0. 10%重量的EDTA二鈉鹽。8. -種藥物組合物，其包含 (a) 從約144mg至約721mg的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 從約15mg至約125mg的甲葡胺； (c) 從約500mg至約5000mg的對應(yīng)于CAS登記號194615-04-8的磺丁基醚0 -環(huán)糊 精；以及 (d)從約0? 40mg至約4mg的EDTA二鈉鹽。9. 一種藥物組合物，其包含 (a) 144mg的德拉沙星甲葡胺鹽； (b) 19. 52mg的甲葡胺， (c) SOOmg的0 -環(huán)糊精磺丁基醚鈉，以及 (d) 0.44mg的EDTA二鈉鹽。10. 根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項所述的藥物組合物，其呈親液物的形式。11. 根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項所述的藥物組合物，其為單位劑量的形態(tài)。12. -種治療、預(yù)防或者減少細菌感染風(fēng)險的方法，其包含給予需要的患者施用根據(jù)權(quán) 利要求1到11任一項所述的藥物組合物。13. -種治療、預(yù)防或者減少需要的患者細菌感染風(fēng)險，在施藥的同時又減少靜脈耐受 不良的方法，它包含給予需要的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項所述的藥物組合物。14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，該組合物利用靜脈滴注袋對患者給 藥。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，該組合物包含鹽水或者葡萄糖載體。16. -套用具，包含根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項所述的藥物組合物以及容器。17.如權(quán)利要求16所述的一套用具，其特征在于，所述容器是瓶子、小瓶、注射器或者 滴注袋。18.如權(quán)利要求16所述的一套用具，還包含瓶子、小瓶、注射器或者滴注袋。
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗微生物組合物且更特別地涉及喹諾酮羧酸衍生物的組合物。這些組合物具有改善的溶解度、穩(wěn)定性和耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施用，以治療感染、預(yù)防感染或降低感染的風(fēng)險。
【IPC分類】A61P31/04, A61K31/4709, A61K47/40
【公開號】CN104958296
【申請?zhí)枴緾N201510257577
【發(fā)明人】丹平·李, 艾瑞克·S·布拉卡, 大衛(wèi)·S·德瑞斯巴克, 丹尼爾·博伊雷爾·路德
【申請人】麥林塔醫(yī)療有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2009年11月12日
【公告號】CA2743419A1, CN102215690A, CN102215690B, CN103705942A, EP2373166A2, EP2373166A4, US20120065186, WO2010056872A2, WO2010056872A3