抗微生物組合物的制作方法
【專利說明】抗微生物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含喹諾酮羧酸衍生物抗微生物化合物和環(huán)糊精的藥物組合物。這些 組合物具有改善的溶解度、穩(wěn)定性和耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施，以治療感染、預(yù)防 感染或降低感染風(fēng)險(xiǎn)。
[0002] 背景
[0003] 安全和有效的遞送藥學(xué)活性藥物（pharmaceutical drug active)通常需要適當(dāng) 的藥學(xué)載體系統(tǒng)。整個(gè)藥物組合物，即，在藥學(xué)載體中配制的藥學(xué)活性藥物可影響活性藥物 的生物利用度并也影響活性藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。因此重要的是：謹(jǐn)慎地開發(fā)和制備藥 物組合物以安全和有效的方式遞送期望的藥學(xué)活性藥物。
[0004]用于治療或預(yù)防微生物感染的抗微生物劑的遞送可能存在特殊的挑戰(zhàn)。為了提供 治療功效，基本上期望：將抗微生物劑施用到患者以在血流或靶器官中達(dá)到高于最小抑制 濃度（MIC)的全身濃度，持續(xù)對(duì)抗具體的微生物的生物體或靶向的生物體的足夠時(shí)間。因 此，除非被適當(dāng)?shù)嘏渲朴糜隗w內(nèi)施用，否則顯示有效的體外抗微生物劑特征的抗微生物劑 可能是無效的或甚至有害的。
[0005] 對(duì)于開發(fā)用于腸胃外施用如靜脈內(nèi)施用的液體制劑，開發(fā)適合的抗微生物組合物 的挑戰(zhàn)是更復(fù)雜的。活性藥物的靜脈內(nèi)遞送是重要的施用途徑，其中藥物不能被口服或通 過其它方法施用，例如其中患者是無意識(shí)的或病重的，且另外不能口服服用藥物。雖然本發(fā) 明的吡啶羧酸抗微生物劑不是這樣，但是由于低口服生物利用度或低口服耐受性，許多藥 物不能被口服遞送。用于靜脈內(nèi)施用的適合的組合物的開發(fā)通常提出許多和通常復(fù)雜的挑 戰(zhàn)，其包括平衡以下的相互作用：活性藥物的溶解度，組合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，和注入 后組合物的耐受性。除了溶解度、穩(wěn)定性和耐受性，，例如在呈設(shè)計(jì)用于在施用前重新構(gòu)成 的干粉或親液物的形式的組合物的情況下，其它考慮包括組合物制備的容易性，儲(chǔ)存組合 物的便利性和組合物重新構(gòu)成的容易性。
[0006] 對(duì)于意欲用于靜脈內(nèi)施用的產(chǎn)品，藥學(xué)活性藥物的溶解度，即使不是主要的考慮， 但也是重要的考慮，因?yàn)闆]有足夠的溶解度，藥學(xué)活性藥物可能不適合靜脈內(nèi)施用。并且， 對(duì)可以被安全且方便地施用的靜脈內(nèi)制劑的體積的限制將進(jìn)一步限制了開發(fā)實(shí)用的制劑 的參數(shù)。如果藥學(xué)活性藥物不能以實(shí)用的水平溶解，那么其甚至不可能開發(fā)為藥物的靜脈 內(nèi)制劑。
[0007] 藥物組合物的穩(wěn)定性是另一重要的考慮。藥物組合物必須具有足夠的化學(xué)和物理 穩(wěn)定性，以致藥學(xué)活性藥物的效力被維持在要求的水平，且維持總的制劑的完整性，以能夠 安全施用。重要的是將可能有害的降解物和副產(chǎn)物的形成最小化。
[0008] 藥物組合物的耐受性是又一重要的考慮，因?yàn)殪o脈內(nèi)制劑不應(yīng)刺激或損害患者的 血管和外圍組織。此外，組合物不應(yīng)在施用過程中引起不適當(dāng)?shù)撵o脈不耐性或不適當(dāng)?shù)牟?適，或可選地應(yīng)當(dāng)減少靜脈不耐性或不適。
[0009] 藥物組合物應(yīng)當(dāng)具有足夠的功效。藥物組合物還應(yīng)當(dāng)具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定 性以能夠向患者施用。藥物組合物還應(yīng)當(dāng)維持活性藥物的效力有用的時(shí)間長度。藥物組合 物中活性藥物的效力的維持可以例如通過在一定時(shí)間內(nèi)在組合物中保持活性藥物的濃度 或水平恒定，或幾乎恒定。
[0010] 因此，本發(fā)明解決了前述和其它需要。
[0011] 附圖簡述
[0012]圖1顯不晶狀D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基_3, 5_二氟P比 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧代-3-喹啉羧 酸鹽（鹽）的粉末X射線衍射圖。
[0013]圖2顯不晶狀D-山梨醇，1_去氧-1-(甲基氨基）_，1_(6_氨基_3, 5_二氟P比 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧代-3-喹啉羧 酸鹽（鹽）三水合物的粉末X射線衍射圖。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明涉及抗微生物組合物且更特別地涉及喹諾酮羧酸衍生物的組合物。本發(fā)明 涉及藥物組合物，其包括喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自由以下組成 的組的環(huán)糊精：a -環(huán)糊精、0 -環(huán)糊精、y -環(huán)糊精和其混合物。這些組合物具有活性藥物 的改善的溶解度，改善的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，即改善的活性藥物穩(wěn)定性和總組合物穩(wěn)定性， 和用于靜脈內(nèi)施用或注射的改善的耐受性。這些組合物用于靜脈內(nèi)施用或注射，以治療感 染、預(yù)防感染或降低感染風(fēng)險(xiǎn)。
[0016] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，在混合前其包含（a)喹諾酮羧酸衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和（b)環(huán)糊精。
[0017] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，在混合前其包含（a)喹諾酮羧酸衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，（b)環(huán)糊精和（c)螯合劑。
[0018] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含（a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯，（b)環(huán)糊精。
[0019] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含（a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯，（b)環(huán)糊精和（c)螯合劑。
[0020] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含包合絡(luò)合物，所述包合絡(luò)合物包 含（a)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和（b)環(huán)糊精。
[0021] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其包含（a)包合絡(luò)合物，所述包合絡(luò)合 物進(jìn)一步包含（i)喹諾酮羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，和（ii)環(huán)糊精；和（b) 螯合劑。
[0022] 在一方面，本發(fā)明涉及包含水溶液（呈水溶液的形式）的藥物組合物。
[0023] 在一方面，本發(fā)明涉及包含干混合物（呈干混合物的形式）的藥物組合物。在一 方面，本發(fā)明涉及其中所述干混合物是親液物的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所 述干混合物通過凍干制備的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述干混合物或親液 物被重新構(gòu)成的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述藥物組合物被稀釋的藥物組 合物。
[0024] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精選自由以下組成的組： a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、y-環(huán)糊精和其混合物。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合 物，其中所述環(huán)糊精選自由以下組成的組：0 _環(huán)糊精、Y _環(huán)糊精和其混合物。在一方面， 本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是環(huán)糊精的藥物組合物。
[0025] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精是選自由以下組成的 組的環(huán)糊精環(huán)糊精醚、環(huán)糊精酯和其混合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述 環(huán)糊精是羥烷基-0-環(huán)糊精的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及其中所述羥烷基-0-環(huán) 糊精是羥丙基_ 0 _環(huán)糊精的藥物組合物。
[0026] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精是符合下式（3) (0-環(huán)糊精）-〇R(3)的環(huán)糊精，其中殘基R是氫或羥烷基，且殘基R的一部分可任選地 是烷基，0 -環(huán)糊精醚具有大于l〇〇ml水中1. 8g的水溶解度。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的 藥物組合物，其中R選自由以下組成的組：羥乙基、羥丙基、二羥丙基、甲基或乙基。在一方 面，本發(fā)明涉及其中所述R是羥丙基的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合 物，其中所述羥丙基環(huán)糊精具有每葡糖酐單元約0.86至約1.14的分子取代。在一方 面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述羥丙基0 _環(huán)糊精具有每葡糖酐單元約〇. 59 至約0.73的分子取代。在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述羥丙基環(huán) 糊精符合CAS登記號(hào)128446-35-5。
[0027] 在一方面，本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是式1的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的藥物組 合物
[0028]
[0029] 其中n是4、5或6;
[0030] 式1中的&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、馬和R 9各自獨(dú)立地是(T或0- (C 2_6亞烷基）-S0，基 團(tuán)，且RJPR2中的至少一個(gè)獨(dú)立地是所述〇-(C2_6亞烷基）-S0 3_基團(tuán)；且Si、s2、s3、s4、s5、 S6、S7、&和59各自獨(dú)立地是藥學(xué)上可接受的陽離子，且其中根據(jù)薄層色譜法測定，所述組 合物顯不不存在未衍生化的環(huán)糊精。在一方面，Rp R2和R 3各自獨(dú)立地是所述〇_(C 亞 烷基）-S03_基團(tuán)。在一方面，1?1、馬和1?3中的至少一個(gè)獨(dú)立地是0-(〇1 2)111-503_基團(tuán)，其中 m是2、3、4、5或6。在一方面，&、馬和R 3各自獨(dú)立地是〇-(CH丄-SO,基團(tuán)，其中m是3或 4。在一方面，R4、RdPR8各自獨(dú)立地是所述0-(C 2_6-亞烷基）-S03_基團(tuán)；且1?5、1?7和1? 9各 自是-0_〇在一方面，&、1?6和1?8各自獨(dú)立地是所述0-(C2_ 6-亞烷基）-S03_基團(tuán)；且尺5為和 R9各自是 _〇。在一方面，尺4、尺6和R8各自是_0_ (C2-6_亞烷基）_S03-基團(tuán)；且1? 5、1?7和R 9各 自是-0' 在一方面，Si、S2、S3、S4、S5、S 6、S7、Sjp S 9各自獨(dú)立地是 H +、Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2 或銨。
[0031] 在一方面，本發(fā)明所述磺烷基醚環(huán)糊精是磺丁基醚e -環(huán)糊精。在一方面，所述磺 烷基醚0 -環(huán)糊精符合CAS登記號(hào)194615-04-8。
[0032] 在一方面，本發(fā)明涉及其中所述環(huán)糊精是Y_環(huán)糊精的藥物組合物。
[0033] 在一方面，本發(fā)明涉及其中所述喹諾酮羧酸衍生物符合以下的式2的結(jié)構(gòu)的藥物 組合物
[0034]
[0035] 其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基；R2表示羥基、低級(jí)烷氧基，或取代的或未取代的 氨基；R3表示氫原子或鹵素原子；R4表示氫原子或鹵素原子；R5表示鹵素原子或任選地取 代的飽和的環(huán)狀氨基；R6表示氫原子、鹵素原子、硝基或任選地被保護(hù)的氨基；X、Y和Z可 以相同或不同，且分別表示氮原子、_CH=或-CR7=(其中R7表示低級(jí)烷基、鹵素原子或氰 基），條件是X、Y和Z中的至少一個(gè)表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=(其中R8表示 氫原子、鹵素原子或低級(jí)烷基）；條件是此權(quán)利要求中定義的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、 X、Y和Z根據(jù)式2定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一方面，當(dāng)R1表示氫原子，R2表示 氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=(其中R7表示氟原 子），Z表示-CH=且W是-CR8=(其中R8表示氯原子）時(shí)，則R5不是3-羥基氮雜環(huán)丁 烷-1-基，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0036] 在一方面，本發(fā)明涉及其中所述喹諾酮羧酸衍生物符合以下的化合物（A)或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯的藥物組合物。
[0037]
[0038] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物是D-山梨 醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氛 _7_ (3_羥基-1-氣雜環(huán)丁烷基）_4_氧代_3_卩奎琳幾酸鹽（鹽）。
[0039] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物 是晶狀D-山梨醇，1-去氧_1-(甲基氨基）_，1_(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽 (鹽），當(dāng)在約25°C用Cu-Ka輻射測定時(shí)，通過圖1中顯示的粉末衍射圖表征。
[0040] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物是D-山梨 醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氛 _7_ (3_羥基-1-氣雜環(huán)丁烷基）_4_氧代_3_陸琳幾酸鹽二水合物（鹽）。
[0041] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物 是晶狀D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7- (3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽三 水合物（鹽），當(dāng)在約25°C用Cu-Ka輻射測定時(shí)，通過圖2中顯示的粉末衍射圖表征。
[0042] 在一方面，本發(fā)明涉及其中所述螯合劑是EDTA或其鹽的藥物組合物。在一方面， 所述螯合劑是選自由以下組成的組的EDTA鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和其混合物。在一方 面，所述螯合劑是EDTA二鈉。
[0043] 在一方面，本發(fā)明涉及進(jìn)一步包含聚羥基胺化合物的藥物組合物。在一方面，所述 聚羥基胺化合物是葡甲胺。
[0044] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物的溶解度 與水中的喹諾酮羧酸衍生物相比具有可測量的改善。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在 25°C具有至少約lmg/ml的溶解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約 2mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約3mg/ml的溶解度。 在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約5mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹 諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約10mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物 在25°C具有至少約15mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少 約20mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約25mg/ml的溶 解度。在一方面，所述喹諾酮羧酸衍生物在25°C具有至少約30mg/ml的溶解度。
[0045] 在一方面，本發(fā)明涉及具有改善的穩(wěn)定性的藥物組合物。
[0046] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，如由以下參數(shù)的至少一種所測定，其具 有改善的穩(wěn)定性：
[0047] (a)組合物的pH保持在其原始pH的約10%之內(nèi)，或
[0048](b)所述組合物保留喹諾酮羧酸衍生物的初始量的至少約90%或至少95%，或
[0049] (c)所述組合物不形成沉淀，以致每單位容器，所述組合物具有6000個(gè)或更少的 10微米或更大的顆粒且具有600個(gè)或更少的25微米或更大的顆粒，如使用根據(jù)關(guān)于注射 液中的顆粒物的USP第788段描述的標(biāo)準(zhǔn)不透光顆粒試驗(yàn)（standard light obscuration particle test)所測定。
[0050] 在一方面，在已經(jīng)使組合物保持在室溫之后的至少30天、69天、90天、180天或一 年的此時(shí)間段期間測定本發(fā)明參數(shù)（a)、（b)或（c)中的任何一個(gè)。
[0051] 在一方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述組合物提供了靜脈耐受性的 可測量的增強(qiáng)。在一方面，在大鼠尾部注入模型中測定所述靜脈耐受性。在一方面，可以 lOml/kg/hr的速率在大鼠尾部注入模型中注入所述組合物，持續(xù)至少一小時(shí)。在一方面， 本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求65所述的藥物組合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少連續(xù)二、 三、四或五天在大鼠尾部注入模型中注入所述組合物，持續(xù)至少一小時(shí)。
[0052] -方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其中所述喹諾酮羧酸衍生物的溶解度與 水中喹諾酮羧酸衍生物相比，具有可測量的改善，和/或所述組合物具有改善的穩(wěn)定性，和 /或所述組合物提供了靜脈耐受性的可測量的增強(qiáng)。
[0053] 在一方面，本發(fā)明涉及包含以下的藥物組合物：
[0054] (&)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0.01%至約50%的(1613；1^1(?3(3；[11 ;
[0055] (b)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0. 1%至約50%的葡甲胺；和
[0056] (c)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約1%至約50%的符合CAS登記號(hào) 194615-04-8的橫丁基釀環(huán)糊精。
[0057] 在一方面，本發(fā)明涉及包含以下的藥物組合物：
[0058] (&)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0.01%至約50%的(1613；1^1(?3(3；[11 ;
[0059] (b)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0? 1%至約50%的葡甲胺；
[0060] (c)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約1%至約50%的符合CAS登記號(hào) 194615-04-8的橫丁基釀|3 _環(huán)糊精；和
[0061] (d)與所述組合物的總重量相比，按重量計(jì)約0? 001%至約0? 10%的EDTA二鈉。
[0062] 在一方面，本發(fā)明涉及包含以下的藥物組合物：
[0063] (a)約 100mg 至約 5〇Omg 的 delafloxacin，
[0064] (a)約15mg至約125mg的葡甲胺，和
[0065] (c)約lOOOrng至約5000mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的橫丁基釀0 -環(huán)糊 精。
[0066] 在一方面，本發(fā)明涉及包含以下的藥物組合物：
[0067] (a)約 100mg 至約 500mg 的 delafloxacin，
[0068] (a)約15mg至約125mg的葡甲胺，
[0069] (c)約500mg至約5000mg的符合CAS登記號(hào)194615-04-8的橫丁基釀0 -環(huán)糊 精，和
[0070] (d) Omg 至約 4mg E