一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚 給藥制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性軟組織損傷系指機(jī)體受到外來或內(nèi)在的不同致傷因素的作用，造成運(yùn)動(dòng)系 統(tǒng)、皮膚以下骨骼之外的組織所發(fā)生的一系列急性挫傷或（和）裂傷，包括肌肉、韌帶、筋 膜、肌腱、滑膜、脂肪、關(guān)節(jié)囊等組織以及周圍神經(jīng)、血管的不同情況的急性損傷。它又可分 為開放性損傷和閉合性損傷兩大類：其中開放性損傷在臨床上已有較好的治療手段；而閉 合性損傷較開放性損傷更為多見，包括關(guān)節(jié)、韌帶的扭傷和肌肉、肌腱的拉傷、骨折等，這些 損傷無裂口與外界相通，因此在治療中口服用藥或普通外用制劑皮膚外用后病灶部位的藥 物濃度都很低，難以取得理想的療效。
[0003] 傳遞體（transfersomes，TFS)亦稱柔性脂質(zhì)體，是一種新型透皮給藥載體，主要成 分為磷脂和邊緣活化劑(如膽酸鈉、去氧膽酸鈉等)，具有高度的變形性，可高效透過比自身 小數(shù)倍的皮膚孔道而達(dá)到透皮給藥目的。
[0004] 三七是五加科植物三七（Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen)的干燥根及根 莖，是中醫(yī)傳統(tǒng)用于體內(nèi)外各種出血之證及跌打損傷、瘀滯腫痛的要藥。三七總皂苷（Panax notoginsengsaponins，PNS)是其主要有效部位，在臨床上PNS廣泛用于軟組織損傷、骨折 的愈合、骨關(guān)節(jié)損傷及肢體功能的恢復(fù)等。但是，目前PNS的市售劑型主要以口服給藥制劑 及靜注制劑為主，這對(duì)于身體局部軟組織損傷的治療并不是理想的給藥途徑。
[0005] 故將PNS制成傳遞體經(jīng)皮給藥制劑可能可以提高PNS在病灶部位的有效濃度，提 高其生物利用度，為急性閉合性軟組織損傷的臨床治療提供新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有制劑的不足，提供一種治療急性閉合性軟組織損傷的新 型皮膚給藥制劑，以提高藥物生物利用度，縮短治療周期，并減少藥物的毒副作用；本發(fā)明 的另一目的在于提供制備上述新型皮膚給藥制劑的方法。
[0007] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑，其特征在于由以下 重量份的成分組成： 三七總皂苷60-120份、磷脂120-150份、膽固醇12-20份、檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油 40-80份、維生素E2-2. 5份、緩沖液10000-15000份，所述的檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油由 檸檬烯和檸檬醛按照重量比1:4~4:1混合而成，優(yōu)選為檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油由檸 檬烯和檸檬醛按照重量比4:1混合而成，所述的緩沖液為磷酸鹽緩沖溶液。
[0008] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑，其特征在于由以下 重量份的成分組成： 三七總皂苷80-110份、磷脂120-140份、膽固醇14-16份、檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油 60-80份、維生素E2-2. 3份、緩沖液10000-12000份。
[0009] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑，其特征在于由以下 重量份的成分組成： 三七總皂苷100份、磷脂120份、膽固醇15份、檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油80份、維生 素E2份、緩沖液10000份。
[0010] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑，其特征在于所述的 磷酸鹽緩沖溶液為1/15mol/L磷酸二氫鉀溶液和1/15mol/L磷酸氫二鈉溶液按體積比 53. 4:46. 6混合的混合液。
[0011] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于包括以下工藝步驟： 1) 稱取配方量的三七總皂苷、磷脂、膽固醇、檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油和維生素E，溶 于有機(jī)溶劑中，混合均勻，轉(zhuǎn)移至茄形瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸去有機(jī)溶劑，得到干膜； 2) 以緩沖液水化步驟1)得到的干膜，振搖，使脂質(zhì)膜完全水化，再以超聲波細(xì)胞粉碎儀 進(jìn)行超聲破碎處理； 3) 將上述超聲破碎處理后的樣品放置2~3h后，將其置于脂質(zhì)體擠出儀中，在0. 25 MPa下擠過100nm聚碳酸酯膜，再于0? 49MPa下擠過50nm聚碳酸酯膜，即得治療急性閉 合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑。
[0012] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于所述的步驟1)中有機(jī)溶劑為甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的 一種或兩種以上的混合液，優(yōu)選甲醇-二氯甲烷按體積比3:4混合的混合液。
[0013] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于所述的步驟1)中有機(jī)溶劑的加入量與磷脂的重量份比的范圍為200~417 :1，優(yōu)選為 292:1〇
[0014] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于所述的步驟1)中減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾條件45 °C、50r/min。
[0015] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于所述的步驟1)中超聲破碎處理?xiàng)l件溫度25 °C，功率16W，每次持續(xù)5s，重復(fù)6次。
[0016] 所述的一種治療急性閉合性軟組織損傷的新型皮膚給藥制劑的制備方法，其特征 在于所述的步驟2)中磷酸鹽緩沖溶液為1/15mol/L磷酸二氫鉀溶液和1/15mol/L磷酸 氫二鈉溶液按體積比53. 4:46. 6混合的混合液。
[0017] 本發(fā)明中三七總皂苷為提取自中藥三七的中藥有效部位，符合國家藥典2010標(biāo) 準(zhǔn)，有市售產(chǎn)品，生產(chǎn)商如云南植物藥物有限公司，但是，絕不僅限于此公司。
[0018] 本發(fā)明中作為用于形成傳遞體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷 脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵 磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷 月旨、氫化卵磷脂、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰絲氨酸和卵磷脂酰肌醇等。合成磷脂為二油酰 磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂 酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 月桂酰磷脂酰甘油和聚乙二醇衍生化磷脂例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (DSPE-mPEG2000);二軟酯酰膽磷脂-聚乙二醇2000 (DPPG-mPEG2000);氫化大豆磷脂酰膽 堿-聚乙二醇 2000(HSPC-mPEG2000);二油酰磷脂酰膽堿-聚乙二醇 2000(D0PC-mPEG2000) 等。
[0019] 本發(fā)明人經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，市售的PC含量為60%~95%的大豆卵磷脂特別適于作為 基礎(chǔ)磷脂膜材料包封活性藥物成分，從而形成優(yōu)質(zhì)的傳遞體，優(yōu)選大豆卵磷脂的PC含量為 70% ~80%。
[0020] 本發(fā)明中膽固醇起到調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用，可以提高脂質(zhì)雙分子層膜的穩(wěn)定性和 藥物的包封率。所用膽固醇符合藥典2010標(biāo)準(zhǔn)。
[0021] 本發(fā)明中選用檸檬烯-檸檬醛混合揮發(fā)油作為邊緣活化劑，以揮發(fā)油作為邊緣活 化劑相對(duì)于其他表面活性劑類邊緣活化劑，使所形成的傳遞體安全性大大提高，從而使患 者較長期的使用本品成為可能。
[0022] 本發(fā)明人經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，檸檬烯-檸檬