一種氯化鉀緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含有氯化鉀的緩釋片及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯化鉀是臨床常用的電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)藥，臨床療效確切，廣泛用于臨床各科室。用 于治療和預(yù)防各種原因（進(jìn)食不足、嘔吐、嚴(yán)重腹瀉、應(yīng)用排鉀利尿藥或長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)刺 激素和腎上腺皮質(zhì)刺激素、失鉀性腎病、Bartter綜合癥等）引起的低鉀血癥，亦可用于心、 腎性水腫以及洋地黃等強(qiáng)心甙中毒引起的頻發(fā)性、多源性早搏或快速心率失常。
[0003] 眾所周知，氯化鉀對(duì)胃腸道有刺激性，常常引起惡心、嘔吐、腹部的不適和腹瀉。大 劑量時(shí)可能引起虛弱、軟弱無(wú)力、精神混亂、低血壓、眩暈、心臟傳導(dǎo)阻滯，甚至引起死亡。當(dāng) 服用氯化鉀時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)中毒的信號(hào)，因此對(duì)于普通制劑必須十分細(xì)心的給藥，為了達(dá)到治 療目的，每天l_2g的氯化鉀劑量常常需分2-6次服用，患者的順應(yīng)性很差。因此，氯化鉀可 考慮做成緩控釋制劑。在國(guó)內(nèi)已有氯化鉀的緩釋片上市，但由于氯化鉀水溶性太好，現(xiàn)有緩 釋制劑常常難以較好地控制藥物的釋放，常有突釋現(xiàn)象的發(fā)生，具有較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如因 突釋導(dǎo)致胃腸道系統(tǒng)中局部高濃度的陽(yáng)離子鉀，引起胃腸道潰瘍、出血和穿孔等癥狀。另 外，現(xiàn)有的緩釋片屬于單個(gè)單元系統(tǒng)，當(dāng)胃腸道梗阻、食道狹窄、憩室、腸張力缺乏時(shí)對(duì)胃腸 道的刺激進(jìn)一步增加，可加重病情。
[0004] CN103006696B公開(kāi)了一種氯化鉀緩釋片的制作方法，以羥丙甲纖維素 E15為緩釋 材料制備緩釋片芯，以丙烯酸樹(shù)脂RS100、丙烯酸樹(shù)脂RL100為緩釋材料包被緩釋衣，并包 被糖衣。
[0005] CN102961363B公開(kāi)了一種氯化鉀緩釋膠囊，所述氯化鉀緩釋膠囊的內(nèi)容物為緩 釋微丸，緩釋微丸由重量百分比的原輔料氯化鉀70~97 %，成型材料0~10 %，緩釋材料 2~20%，增塑劑0. 5~5%和抗粘劑0~10%組成。將氯化鉀和成型材料混合均勻，采用 干法制粒機(jī)制備成載藥微丸；然后將緩釋材料、增塑劑和抗粘劑混合制備成緩釋層包衣液； 將載藥微丸置于流化床中，并將制備成的緩釋層包衣液噴射至流化床中，將載藥微丸按照 常規(guī)方法進(jìn)行包衣，制備得到緩釋微丸，緩釋微丸裝入膠囊，制備成本發(fā)明產(chǎn)品氯化鉀緩釋 膠囊。
[0006] CN102144985A涉及氯化鉀控釋片的配方及工藝，采用乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲纖維素等為釋放阻滯劑，加之以藥學(xué)中可接受的惰性賦形劑、潤(rùn)滑劑、著色劑按 照一定的比例，用合適的工藝制備片芯，再以醋酸纖維素并配以合適的包衣添加劑制備出 包裹片芯的半透膜，并在膜上產(chǎn)生釋藥通路，形成單室滲透泵型控釋系統(tǒng)，提供氯化鉀的零 級(jí)釋放。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中達(dá)到緩釋的主要方法是通過(guò)骨架擴(kuò)散、包衣膜擴(kuò)散或二者的聯(lián)合應(yīng)用 控制藥物的擴(kuò)散速率，從而達(dá)到緩效效果。臨床上應(yīng)用廣泛的氯化鉀緩釋制劑包括骨架片、 膜控釋片、緩釋微丸等，其緩釋釋放機(jī)制主要還是傳統(tǒng)的骨架型釋藥或膜控型釋藥。骨架型 緩釋片存在釋藥不均一、易發(fā)生突釋或釋藥不完全的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物釋放平穩(wěn)、穩(wěn)定性好、生物 利用度高、制備方法簡(jiǎn)單的氯化鉀緩釋片。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研宄并不斷改進(jìn)，最終獲得了如下 技術(shù)方案：
[0010] 一種氯化鉀緩釋片，其由胃溶緩釋微丸、腸溶緩釋微丸及其它藥學(xué)上可接受的輔 料直接壓片而成，所述的胃溶緩釋微丸由質(zhì)量比為1: (0. 3-0. 5) : (0. 3-0. 5) : (0. 01-0. 03) 的氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂IV及表面活性劑組成，所述的腸溶緩釋微丸由質(zhì)量比為1:( 0. 3-0. 5) : (0. 3-0. 5) : (0. 01-0. 03)的氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂I - III及表面活性劑組 成。
[0011] 優(yōu)選地，如上所述的氯化鉀緩釋片，其中的胃溶緩釋微丸與腸溶緩釋微丸的重量 比為1: (2-4)，優(yōu)選重量比為1:3。
[0012] 優(yōu)選地，如上所述的氯化鉀緩釋片，其中的丙烯酸樹(shù)脂I -III選自丙烯酸樹(shù)脂I、 丙烯酸樹(shù)脂II和丙烯酸樹(shù)脂III的一種或兩種以上。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的氯化鉀緩釋片，其中的藥學(xué)上可接受的輔料包括填充 劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和淀 粉中的一種或幾種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖 維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸富馬 酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的氯化鉀緩釋片，其中的介孔碳是比表面積為1018~ 1058m2/g、孔體積為0. 51~0. 86cm3/g的介孔碳。
[0015] 本發(fā)明還提供了一種氯化鉀緩釋片的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0016] (1)胃溶緩釋微丸的制備：
[0017] ①將氯化鉀溶于0. 05-0. 2mol/L鹽酸溶液中，加入介孔碳攪拌均勻，然后依次加 入丙烯酸樹(shù)脂IV、表面活性劑攪拌至完全溶解；
[0018] ②將①制備的混合液加入液體石賭中，按1000~1500rpm的轉(zhuǎn)速快速攪拌至乳化 均勻；
[0019] ③將②制備的乳濁液在攪拌條件下加熱至100°c，持續(xù)攪拌除去鹽酸，過(guò)濾，洗凈 液體石蠟，干燥，得胃溶緩釋微丸；
[0020] (2)腸溶緩釋微丸的制備：
[0021] ①將氯化鉀溶于飽和氨水中，加入介孔碳攪拌均勻，然后依次加入丙烯酸樹(shù)脂 I -III、表面活性劑攪拌至完全溶解；
[0022] ②將①制備的混合溶液加入液體石蠟中，按1000~1500rpm的轉(zhuǎn)速快速攪拌至乳 化均勻；
[0023] ③將②制備的乳濁液在攪拌條件下加熱至KKTC，持續(xù)攪拌除去氨水，過(guò)濾，洗凈 液體石蠟，干燥，得腸溶緩釋微丸；
[0024] (3)將得到胃溶緩釋微丸、腸溶緩釋微丸與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合均勾，壓 片，即得。
[0025] 需要說(shuō)明的是，在本發(fā)明所述氯化鉀緩釋片的制備方法中，其中所采用的表面活 性劑優(yōu)選為司盤(pán)80。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的氯化鉀緩釋片能提高藥物與胃腸道的接觸面積， 使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；通過(guò)幾種不同釋藥速度的微丸組合，可獲得理想的 釋藥速率，藥物釋放平穩(wěn)，取得預(yù)期的血藥濃度，并能維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間，不存在突釋現(xiàn) 象，可避免對(duì)胃粘膜的刺激等不良反應(yīng)；其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)微丸組成復(fù)方 影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性；藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體 內(nèi)的吸收具有良好得重現(xiàn)性；微丸有粒徑均勻，流動(dòng)性好，不易壓碎等優(yōu)點(diǎn)，特別是在微丸 丸芯表面包衣，制成緩釋制劑，工藝簡(jiǎn)單，可避免片劑等由于包衣不均勻而可能引起藥物脈 沖的風(fēng)險(xiǎn)，安全系數(shù)高。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和實(shí)施效果，但本發(fā)明的保護(hù) 范圍并不局限于以下實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做 出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。需要說(shuō)明的是，實(shí)施例所采用的介孔碳 是比表面積為1018~1058m2/g、孔體積為0. 51~0. 86cm3/g的介孔碳。
[0028] 實(shí)施例1 :氯化鉀緩釋片的制備
[0029] ( -）胃溶緩釋微丸
[0030]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯化鉀緩釋片，其特征在于，由胃溶緩釋微丸、腸溶緩釋微丸及其它藥學(xué)上可接 受的輔料直接壓片而成，所述的胃溶緩釋微丸由質(zhì)量比為1: (0. 3-0. 5) : (0. 3-0. 5) : (0.0 l- 0. 03)的氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂IV及表面活性劑組成，所述的腸溶緩釋微丸由質(zhì)量比 為1: (0. 3-0. 5) : (0. 3-0. 5) : (0. 01-0. 03)的氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂I -III及表面活性 劑組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的氯化鉀緩釋片，其特征在于，所述的胃溶緩釋微丸與腸溶緩釋微 丸的重量比為1: (2-4)，優(yōu)選重量比為1:3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的氯化鉀緩釋片，其特征在于，所述的丙烯酸樹(shù)脂I -III選自丙烯酸 樹(shù)脂I、丙烯酸樹(shù)脂II和丙烯酸樹(shù)脂III的一種或兩種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3的氯化鉀緩釋片，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料 包括填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的氯化鉀緩釋片，其特征在于，所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維 素、預(yù)膠化淀粉和淀粉中的一種或幾種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、二 氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3的氯化鉀緩釋片，其特征在于，所述的介孔碳是比表面積為 1018~1058m2/g、孔體積為0? 51~0? 86cm3/g的介孔碳。
7. -種氯化鉀緩釋片的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： (1) 胃溶緩釋微丸的制備： ① 將氯化鉀溶于〇. 05-0. 2mol/L鹽酸溶液中，加入介孔碳攪拌均勻，然后依次加入丙 烯酸樹(shù)脂IV、表面活性劑攪拌至完全溶解； ② 將①制備的混合液加入液體石賭中，按1000~1500rpm的轉(zhuǎn)速快速攪拌至乳化均 勻； ③ 將②制備的乳濁液在攪拌條件下加熱至100 °C，持續(xù)攪拌除去鹽酸，過(guò)濾，洗凈液體 石蠟，干燥，得胃溶緩釋微丸； (2) 腸溶緩釋微丸的制備： ① 將氯化鉀溶于飽和氨水中，加入介孔碳攪拌均勻，然后依次加入丙烯酸樹(shù)脂I -III、 表面活性劑攪拌至完全溶解； ② 將①制備的混合溶液加入液體石賭中，按1000~1500rpm的轉(zhuǎn)速快速攪拌至乳化均 勻； ③ 將②制備的乳濁液在攪拌條件下加熱至100°C，持續(xù)攪拌除去氨水，過(guò)濾，洗凈液體 石蠟，干燥，得腸溶緩釋微丸； (3) 將得到胃溶緩釋微丸、腸溶緩釋微丸與其它藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片， 即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述氯化鉀緩釋片的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑為 司盤(pán)80。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氯化鉀緩釋片及其制備方法，該制劑其由胃溶緩釋微丸、腸溶緩釋微丸及其它藥學(xué)上可接受的輔料直接壓片而成，所述的胃溶緩釋微丸由氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ及表面活性劑組成，所述的腸溶緩釋微丸由氯化鉀、介孔碳、丙烯酸樹(shù)脂Ⅰ-Ⅲ及表面活性劑組成。本發(fā)明的緩釋片具有藥物釋放平穩(wěn)、釋藥穩(wěn)定性好、不存在突釋現(xiàn)象等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61K47-32, A61K33-14, A61P33-12, A61K9-22
【公開(kāi)號(hào)】CN104873473
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510335341
【發(fā)明人】孫巧玲
【申請(qǐng)人】孫巧玲
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月16日