基 苯甲酸，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物。
[0039] 實(shí)施例7
[0040] 將0.1mol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0.1mol水楊 酸，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得水楊酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物。
[0041] 實(shí)施例8
[0042] 將0.1mol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0.1mol苯磺 酸，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得苯磺酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物。
[0043] 實(shí)施例9
[0044] 將0. 6mmol艾斯西酞普蘭游離堿分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠DT-4098中充分混 合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布的背襯材料覆蓋， 沖切，制成厚度為30 μ m的貼劑。
[0045] 實(shí)施例10
[0046] 將0. 6mmol草酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠DT-4098 中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布的背襯 材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0047] 實(shí)施例11
[0048] 將0. 6mmol馬來(lái)酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0049] 實(shí)施例12
[0050] 將0. 6mmol富馬酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0051] 實(shí)施例13
[0052] 將0. 6mmol己二酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0053] 實(shí)施例14
[0054] 將0. 6mmol對(duì)氨基苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏 膠DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú) 紡布的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0055] 實(shí)施例15
[0056] 將0. 6mmol苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0057] 實(shí)施例16
[0058] 將0. 6mmol水楊酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0059] 實(shí)施例17
[0060] 將0. 6mmol苯磺酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物分散于2g丙烯酸酯類壓敏膠 DT-4098中充分混合，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過(guò)50°C干燥15min，然后用包括PVC或無(wú)紡布 的背襯材料覆蓋，沖切，制成厚度為30 μm的貼劑。
[0061] 體外經(jīng)皮試驗(yàn)：
[0062] 將I. 5Kg左右的雄性家兔用20% (W/V)烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動(dòng)剃須刀 小心將剩下的毛剃干凈，耳緣靜脈推注空氣處死家兔，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽 水沖洗干凈后于_70°C儲(chǔ)藏備用。
[0063] 采用水平雙室擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)，有效擴(kuò)散面積為0. 95cm2，接受池體積 3ml，接受液為pH7. 4的磷酸鹽緩沖液。將貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接受池上，定點(diǎn)取 樣2ml，補(bǔ)充2ml空白接受液。試驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)磁力攪拌，攪拌速度為600-800rpm，使用外 周循環(huán)水浴維持體系的溫度為32°C。
[0064] 表1有機(jī)酸對(duì)艾斯西酞普蘭經(jīng)皮吸收貼劑中藥物經(jīng)皮吸收速率的影響（Mean土S. D.) (η = 4)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，由背襯層、載藥壓敏膠層和防粘層構(gòu)成，其特征在于，載 藥壓敏膠層包括艾斯西酞普蘭游離堿或其有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物，壓敏膠，經(jīng)皮吸收促進(jìn) 劑，其中艾斯西酞普蘭游離堿或其有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物總藥量占載藥壓敏膠層總重量的 2. 0-20wt%，壓敏膠占總重量的77-97wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占總重的0-6. 8wt%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的艾斯西酞普蘭 有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物為艾斯西酞普蘭藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物，為草酸艾斯西 酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、馬來(lái)酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、富馬酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù) 合物、己二酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、水楊酸艾斯 西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、對(duì)氨基苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、苯磺酸艾斯西酞普蘭 離子對(duì)復(fù)合物中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的艾斯西酞 普蘭有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物為艾斯西酞普蘭游離堿與不同有機(jī)酸反應(yīng)制備，艾斯西酞普蘭游 離堿與不同有機(jī)酸的比例為〇. 5:1-2:1，優(yōu)選為1:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的艾 斯西酞普蘭有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物優(yōu)選苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、水楊酸艾斯西酞 普蘭離子對(duì)復(fù)合物、對(duì)氨基苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對(duì)復(fù)合物、苯磺酸艾斯西酞普蘭離子 對(duì)復(fù)合物中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的壓 敏膠為硅酮類、聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類或纖維素類及他們的衍生物中的一種或多種，優(yōu) 選不含官能團(tuán)的丙烯酸酯類壓敏膠。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的經(jīng) 皮吸收促進(jìn)劑包括醇類、亞砜類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、脂肪酸及酯類、氨基 酸類及其酯類或磷脂類化合物，用量為1. 9-4. 6wt%，優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于，所述的艾斯西酞普蘭 游離堿通過(guò)如下方法制備：用氫氧化鈉水溶液來(lái)滴定草酸艾斯西酞普蘭的水溶液，至不再 有油狀液體產(chǎn)生，再用適宜的單一或混合有機(jī)溶劑對(duì)其進(jìn)行萃取，脫水后蒸發(fā)有機(jī)溶劑干 燥即得，所用有機(jī)溶劑為脂肪醇類、醚類、烷烴類、鹵代烷烴類及脂肪酸酯類，優(yōu)選烷烴類、 鹵代烷烴類及脂肪酸酯類，更優(yōu)選脂肪酸酯類。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的艾斯西酞普蘭 有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物通過(guò)如下方法合成： (1) 將艾斯西酞普蘭游離堿溶解于丙酮中； (2) 按比例加入有機(jī)酸； (3) 室溫均勻攪拌2小時(shí)后，蒸干溶劑，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑，其特征在于：所述的載藥壓敏膠 層中還加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑或抗氧劑中的一種或幾種，各項(xiàng)用量分別為1-10 Wt%o
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑的制備方法，其特征在于：將艾斯西 酞普蘭的有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物溶解于有機(jī)溶劑中，完全溶解后加入經(jīng)皮促進(jìn)劑，或者再添 加適量的惰性填充劑、增粘劑和抗氧劑等，并分散于一定質(zhì)量的壓敏膠中，充分?jǐn)嚢韬筠D(zhuǎn)移
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑及其制備方法。所述的艾斯西酞普蘭經(jīng)皮貼劑由背襯層，載藥壓敏膠層及防粘層構(gòu)成；載藥壓敏膠層包括艾斯西酞普蘭游離堿或其有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物，壓敏膠，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。其中艾斯西酞普蘭游離堿或其有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物總藥量占載藥壓敏膠層總重量的2.0-20wt%，壓敏膠占總重量的77-97wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占總重的0-6.8wt%。所述的艾斯西酞普蘭有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物中，艾斯西酞普蘭游離堿與不同有機(jī)酸的比例為0.5:1-2:1。本發(fā)明提供的艾斯西酞普蘭有機(jī)酸離子對(duì)復(fù)合物經(jīng)皮吸收貼劑與艾斯西酞普蘭游離堿經(jīng)皮吸收貼劑相比，可提供長(zhǎng)達(dá)7天的近似恒定速率的藥物釋放,極大提高患者用藥依從性。
【IPC分類】A61K47-48, A61K31-343, A61K9-70, A61P25-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104840973
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510220730
【發(fā)明人】方亮, 宋田, 權(quán)鵬, 寸冬梅
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年5月4日