波生坦的制劑及其穩(wěn)定劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，特別涉及波生坦的制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] 肺動(dòng)脈高壓Pulmonary Arterial Hypertension(PAH)是由多種病因引起肺血管 床受累而使肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭的一類(lèi)病理生理綜合征。肺動(dòng)脈高 壓分為特發(fā)性PAH、家族性PAH和其它相關(guān)因素 PAH，包括先天性心臟病、結(jié)締組織病（硬皮 病等）、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用減肥藥（anorexigen)等。國(guó)外報(bào)道嚴(yán)重肺動(dòng)脈高 壓患病率為30~50/10萬(wàn) [2]。根據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)資料判斷，目前國(guó)內(nèi)醫(yī)院每年確診的肺動(dòng)脈高 壓約6. 2~9. 5萬(wàn)人，平均約8萬(wàn)人/年。2006年之前，我國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的1年、2 年、3年和5年生存率分別為68. 0%、56. 9%、38. 9%和20. 8%，與美國(guó)上世紀(jì)80年代的生 存率相似。肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑治療（靶向治療）藥物的使用明顯改善了患者的臨床癥狀， 推遲臨床惡化時(shí)間，提高生活質(zhì)量，使得我國(guó)肺高壓患者的生存率有了顯著提高。特發(fā)性肺 動(dòng)脈高壓患者確診后的平均生存時(shí)間僅為2. 8年已成為歷史，目前超過(guò)50%的患者生存時(shí) 間大于5年，已接近于發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。目前肺動(dòng)脈高壓治療藥物的研宄集中在3條病理 生物學(xué)途徑：前列環(huán)素途徑、一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑。
[0003] 內(nèi)皮素途徑治療途徑的代表性藥物為波生坦。其為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)內(nèi)皮素受體拮 抗劑，對(duì)ET-A、ET-B受體均有拮抗作用；為III期一線用藥，短期及長(zhǎng)期療效也療效顯著， IV期重要治療藥物之一，推薦等級(jí)為B級(jí)。數(shù)項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)表明，波生坦治 療原發(fā)性或結(jié)締組織疾病（硬皮?。┫嚓P(guān)PAH，能顯著提高患者運(yùn)動(dòng)能力（6MWD)、降低肺血 管阻力、改善血流動(dòng)力學(xué)情況且不影響患者心率或整體血壓，降低Borg呼吸困難指數(shù)、改 善或維持大多數(shù)患者的WHO功能分級(jí)，從而延緩PAH進(jìn)展的時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量及整體 生存率，是治療原發(fā)性或硬皮病相關(guān)PAH的有效藥物。
[0004] 藥物發(fā)揮療效，需要經(jīng)過(guò)釋放、滲透、吸收等過(guò)程，這些過(guò)程任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，均 會(huì)影響藥物最佳療效。波生坦在水中幾乎不溶，溶解性隨著pH值增加而增大。FDA對(duì)BCS 分類(lèi)中的高溶解性定義為"在37°C條件下，單次最高劑量可溶解于pHl~7. 5介質(zhì)250ml 中的藥物為高溶解性藥物"，而根據(jù)波生坦單次最高劑量125mg，需在pH值7. 5的291ml水 溶液中溶解，故其為低溶解性。EMEA波生坦片評(píng)估報(bào)告中披露波生坦為高滲透性藥物。結(jié) 合其如前所述的低溶解性，故本品波生坦屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)（BCS) II類(lèi)，低溶解高滲透 性藥物。對(duì)于低溶解性-高滲透性藥物，溶出是藥物吸收的限速步驟。因此，波生坦制劑的 溶出對(duì)藥效的發(fā)揮至關(guān)重要。
[0005] 通常影響口服固體制劑溶出的因素有原料藥自身理化性質(zhì)，如溶解性、晶型、粒 度、穩(wěn)定性等；另外，制劑處方組成也會(huì)影響固體制劑的崩解、溶出，甚至影響和改變制劑中 原料藥的某些性質(zhì)，如溶解性、晶型、穩(wěn)定性等。如前所述波生坦為低溶解性藥物，因此，要 改善其制劑溶出需提高其溶解性；另外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道波生坦存在16種晶型，晶型不同，自 然藥物溶解性不一樣、穩(wěn)定性也會(huì)存在差異，因此，制劑中原料藥需選擇一種具有良好溶解 性的晶型，并且保持該晶型的穩(wěn)定性，防止其在制劑制備、貯存、使用過(guò)程中轉(zhuǎn)晶型，而影響 藥物溶解、溶出及療效。本發(fā)明的就是從這兩方面入手，解決了波生坦的溶解性問(wèn)題、晶型 穩(wěn)定性問(wèn)題，制得了溶出度良好，晶型、含量及有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定的口服固體制劑。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中，專(zhuān)利CN101175484公開(kāi)了一種波生坦分散片，通過(guò)分散崩解成含細(xì) 小顆粒的懸浮液以便于兒童用藥。其發(fā)明目的僅為提供一種便于兒童所用的波生坦口服片 劑，未考慮或未從根本上解決波生坦低溶解性的問(wèn)題，雖然解決了片子較快崩解分散問(wèn)題， 但本領(lǐng)域技術(shù)人員可知，藥片崩解分散，不代表藥物一定能有效溶出，該發(fā)明中15min也僅 有70%藥物溶解，從而影響藥物的起效時(shí)間及效果。
[0007] 專(zhuān)利CN1001162A公開(kāi)了包含波生坦、填充劑、粘合劑、崩解劑的組合物，并采用濕 法制粒方式制得濕顆粒，干燥、加入潤(rùn)滑劑后裝膠囊。該法因粘合劑采用粉末內(nèi)加方式，制 得顆粒過(guò)硬，影響波生坦溶出，降低了其生物利用度。
[0008] 專(zhuān)利CN102114005公開(kāi)了一種波生坦膠囊及其制備方法，該膠囊含波生坦原料 藥、固體分散體、填充劑、崩解劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑，其中固體分散體采用聚乙二醇6000、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮的組合物。固體分散體也是提高溶出度常 用方法，但其存在一些共性的問(wèn)題，固體分散體易老化，長(zhǎng)期貯存會(huì)影響溶出的均一性，甚 至?xí)璧K溶出；另一問(wèn)題就是產(chǎn)業(yè)化問(wèn)題，目前大生產(chǎn)規(guī)?；\(yùn)用固體分散體技術(shù)尚未成 熟，大多處于實(shí)驗(yàn)室研宄階段。此外，就該發(fā)明雖然提高了波生坦膠囊的溶出度，但仍不理 想，且導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)過(guò)高，存在藥物安全性隱患。
[0009] 專(zhuān)利CN103768068A公開(kāi)一種波生坦組合物，其包含波生坦、稀釋劑、崩解劑和粘 合劑，不含固體分散體。該發(fā)明也是著眼于提高波生坦溶出，采用控制波生坦原料藥粒徑 來(lái)達(dá)到增容目的，如發(fā)明中控制活性成分波生坦的粒徑小至D(0. 9)為80 μπι以下，優(yōu)選 10-50 μπι。粒徑越小，比表面積越大，與溶液（包括溶出介質(zhì)、胃溶液等）接觸面廣，能有 效增加藥物的溶出度。但正如該專(zhuān)利所述，粒徑也不能過(guò)小，不然會(huì)增加制備工藝復(fù)雜性， 如粉碎工藝難度增加，若要再低于5 μπι以下，采用氣流粉碎或球磨機(jī)也難以達(dá)到此粒徑要 求。另外，原料越細(xì)、質(zhì)量越輕，流動(dòng)性越差，需粘合劑越多，嚴(yán)重影響制劑和壓片工藝的復(fù) 雜性。此外，該發(fā)明未考慮原料再粉碎、研磨、噴霧干燥過(guò)程中是否會(huì)影響波生坦晶型的轉(zhuǎn) 變，粉碎、研磨、噴霧干燥通常伴隨著高溫、較強(qiáng)的剪切力或摩擦力，或是噴霧溶劑，此類(lèi)因 素通常會(huì)加速原料晶型的不穩(wěn)定性。該發(fā)明雖然通過(guò)控制原料的粒徑提高了制劑產(chǎn)品的溶 出度，但制備過(guò)程增加了工序，如粉碎、研磨或噴霧干燥等，同時(shí)增加了這些工藝給原料藥 晶型穩(wěn)定性帶來(lái)的不利影響。該專(zhuān)利整個(gè)制備工藝相對(duì)復(fù)雜、成本及能耗相對(duì)高昂。
[0010] 目前，國(guó)內(nèi)波生坦制劑為進(jìn)口瑞士 Actelion公司的波生坦片，價(jià)格昂貴，零售價(jià) 19980元/盒，每月治療費(fèi)用高達(dá)21407元，大多數(shù)患者難以承受。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服片劑 的生物利用度僅有50%左右。因此，有必要研發(fā)生產(chǎn)出一種高溶出、高吸收、高生物利用 度，含量、雜質(zhì)、晶型等質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性良好，價(jià)格適宜的國(guó)內(nèi)波生坦口服固體制劑，真正實(shí) 現(xiàn)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0011] 為了克服上述技術(shù)缺陷和工藝復(fù)雜性，我們將波生坦與表面活性劑、親水性乳糖 一水合物、微晶纖維素 KG802等輔料形成組合物，通過(guò)表面活性劑能降低表面張力的作用 增強(qiáng)了疏水性藥物波生坦的親水性能力，增加了波生坦的溶出度。其次，親水性輔料乳糖適 當(dāng)比例的運(yùn)用也有利于波生坦的溶出。此外，本發(fā)明利用一水乳糖和波生坦形成氫鍵的能 力解決了波生坦多晶型互變問(wèn)題。通過(guò)本發(fā)明組合物制得的口服固體制劑，其溶出度良好， 晶型穩(wěn)定，含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)均良好。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，普通濕法制粒工藝便可實(shí) 現(xiàn)，省去了打粉或研磨或噴霧干燥工藝，節(jié)約了成本和能耗，經(jīng)大生產(chǎn)驗(yàn)證表明本發(fā)明工藝 合理、可行，并具有重現(xiàn)性。本發(fā)明能為廣大肺動(dòng)脈高壓患者提供一種質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的波生坦口 服固體制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種波生坦固體制劑，其具有高溶解性。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0014] 波生坦的固體制劑，包括主藥波生坦和輔料，所述輔料中含有表面活性，所述表面 活性劑包括所述表面活性劑包括泊洛沙姆F188、脂肪酸甘油酯、硬脂酸、吐溫80或十二烷 基硫酸鈉中任一種或多種。所述的輔料，除了提及的表面活性劑之外，其它的均為藥物制 劑學(xué)中的常規(guī)輔料。
[0015] 對(duì)于口服的固體制劑，尤其是對(duì)低溶解高滲透藥物藥物來(lái)說(shuō)，溶出是吸收的限速 因素。波生坦為難溶性藥物，在水及弱酸條件下幾乎不溶，溶解情況如表1所示。
[0016] 提高難溶性藥物的方法常有：
[0017](一）減小難溶性藥物的粒徑
[0018] 根據(jù) Noyes-Whitney 方程 dC/dt = kDA (Cs-Ct)，該式中 dC/dt 為溶解速度；kD 為 溶解速度常數(shù);A為表面積；Cs為藥物飽和溶解度；Ct為藥物濃度?？芍?，粒徑越小，比表面 積（A)越大，與相關(guān)溶液接觸的面積就越廣，溶出就越快。我們?cè)诿讓?shí)驗(yàn)中，選擇了借鑒 發(fā)明專(zhuān)利CN103768068A中（即減少粒徑的方法）解決波生坦口服制劑的溶出度問(wèn)題，得到 了溶出度好，雜質(zhì)少的制劑。但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其工藝復(fù)雜、需要粉碎或研磨或噴霧干燥等 方式處理波生坦原料藥，這些工藝所用設(shè)備昂貴，能耗高，操作環(huán)節(jié)惡劣，粉塵飛揚(yáng)，不利于 環(huán)保及操作者的健康。另外，粉碎或研磨過(guò)程常隨著時(shí)間推移會(huì)出現(xiàn)機(jī)器發(fā)熱、物料溫度過(guò) 高情況，對(duì)于噴霧干燥還需要溶劑溶解或混懸波生坦原料，這些過(guò)高溫度和溶劑可能會(huì)使 波生坦晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而影響溶出度。特別是采用波生坦的A5晶型作為原料時(shí)，在溫度 超過(guò)60°C時(shí)會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，失去該晶型的結(jié)晶水，片子溶出度從100%降低至60%左右。
[0019] (二）采用固體分散體方式