一種改善高脂高糖飲食并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種改善高脂高糖飲食并發(fā)癥的藥物組合物，屬于醫(yī)藥生物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代生活不斷加快，高脂高糖飲食充斥于人們的生活中。高脂高糖飲食會使身體 處于亞健康高負(fù)荷狀態(tài)（Metabolism 2008;57:1071 - 7)。而且這種影響不是誘發(fā)單一的 疾病，而是一種綜合性作用，使人體的各項(xiàng)指標(biāo)均與正常值偏離。高脂高糖會導(dǎo)致血液中游 離脂肪酸水平和血糖水平升高，導(dǎo)致肝臟，腎臟和胰腺過負(fù)荷，極易誘發(fā)一系列疾病如糖尿 病、心血管疾病、肝病、腎病等。例如，高脂、高糖飲食可以脂肪堆積，誘發(fā)肥胖；高脂高糖飲 食可以使血液中游離的脂肪酸增加并使胰島B細(xì)胞長期處于高壓狀態(tài)，從而引起胰島素抵 抗，損害膜島B細(xì)胞的機(jī)能，引發(fā)尚血糖癥；尚脂尚糖飲食可以提尚血液中甘油二醋，總膽 固醇和低密度脂蛋白的含量，顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并引發(fā)高血脂及心腦血 管疾??；高脂高糖飲食還可以誘發(fā)肝臟細(xì)胞水腫，脂肪化，嚴(yán)重引發(fā)脂肪肝，肝硬化等疾??； 由于血液中有害物質(zhì)增加，加重腎臟負(fù)擔(dān)，是腎功能衰竭的主要誘因。因此，發(fā)現(xiàn)具有預(yù)防 和治療高脂高糖飲食誘導(dǎo)疾病的藥物或者藥物組合物，是十分有必要的。
[0003] 當(dāng)前市場上可以干預(yù)高脂高糖飲食誘發(fā)疾病的藥物，主要分為西藥和中藥。西藥 主要針對其單獨(dú)癥狀，如誘發(fā)疾病有高血糖癥狀，則使用降糖藥物，如α -糖苷酶抑制劑 (阿卡波糖，伏格列波糖或米格列醇等），雙胍類化合物（二甲雙胍），噻唑烷二酮類藥物 (羅格列酮），但這些藥物使用時(shí)有一定的局限性，例如，對于誘發(fā)疾病機(jī)體的血糖值高于 正常水平而未高于糖尿病的診斷水平，即前驅(qū)糖尿病時(shí)，使用雙胍類或者噻唑烷二酮類藥 物時(shí)，會引起低血糖的現(xiàn)象，對于這類疾病，目前主要使用α-糖苷酶抑制劑干預(yù)，α-糖苷 酶抑制劑類藥物可以競爭性抑制位于小腸粘膜上皮細(xì)胞的各種α-葡萄糖苷酶，使碳水化 合物分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。而且據(jù)報(bào) 道也具有較弱的降低總甘油三酯、總膽固醇水平的作用，而且在一定范圍內(nèi)控制HBAlc的 水平，其作用機(jī)制是有效降低餐后血糖水平，降低血漿中葡萄糖毒性；動(dòng)員腸道類胰高血糖 素樣肽-I (GLP-I)，后者可使機(jī)體胰腺中B細(xì)胞分泌胰島素的輕微缺陷得到恢復(fù)。由于具 有以上優(yōu)點(diǎn)，α-糖苷酶抑制劑一直是治療高糖高脂食物誘發(fā)前驅(qū)糖尿病的首選藥物，其 中α-糖苷酶抑制劑的代表藥物阿卡波糖是首先被美國食品藥品質(zhì)量管理局（FDA)批準(zhǔn) 用于前驅(qū)糖尿病干預(yù)的藥物。歐洲和北美研宄-"預(yù)防II型糖尿病的研宄（ST0P-NIDDM)" 的結(jié)果顯示：阿卡波糖能將糖尿病前期發(fā)展為II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低36% (Lancet 2002; 359:2072 - 77)，干預(yù)的效果比較有限。同時(shí)阿卡波糖和其他α-糖苷酶抑制劑一樣，也具 有降低甘油三酯、膽固醇水平和控制糖化血紅蛋白的水平的作用，但活性較弱，且是間接作 用，所以還不能夠單獨(dú)用于干預(yù)高脂高糖誘發(fā)高血脂，也沒有干預(yù)高脂高糖食物誘發(fā)肝病、 腎病的報(bào)道。而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中一般使用每天15-70mg/kg的劑量，而人體實(shí)驗(yàn)中根據(jù)病情 不同，常用的劑量為每天150_350mg，用量較大。此外，α-糖苷酶抑制劑在改善高脂高糖飲 食誘發(fā)疾病時(shí)，存在著一些不足，一是存在毒副作用，可能會引起過敏性反應(yīng)、消化、吸收障 礙等慢性腸功能紊亂、由于腸脹氣而可能惡化的情況如疝氣，腸梗阻和腸潰瘍等；二是其對 高脂高糖并發(fā)癥的干預(yù)作用不全面且較弱，其降低血脂的功能較弱，對高脂飲食并發(fā)癥，及 其誘發(fā)肝臟和腎臟病變的效果均較弱。
[0004] 如誘發(fā)的疾病有高血脂癥狀，目前的做法是給病人服用辛伐他汀等降血脂的藥 物。但服用降血脂藥物副作用嚴(yán)重。如辛伐他汀常見疲乏、無力、頭痛等副作用且屢被報(bào)道。 而且該類藥物一般不具備改善胰島B細(xì)胞功能、改善肝臟、腎臟病變的作用，所以對高糖高 脂食物誘發(fā)的這些疾病作用有限。目前沒有較好的預(yù)防高脂高糖誘導(dǎo)的肝損傷的西藥，大 多只是使用抗氧化劑，如維生素 B、C、E等，但藥效較弱。如誘發(fā)的疾病為肥胖癥，則主要采 取飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，常用藥物為西布曲明，但是惡心、失眠、口干、鼻炎、便秘、血壓增高 和心率增快的一系列副作用。阿卡波糖治療肥胖癥的藥效則不明顯。
[0005] 也有一些研宄使用中藥的有效成分干預(yù)高脂高糖食物誘發(fā)的疾病，主要是使用 一些復(fù)方藥物中藥，如中國發(fā)明專利CN 100400078C公開了一種用以菊花、決明子、黃芪、 丹參、山楂、枸杞子、鉤藤、夏枯草、三七、何首烏、黃精、代赭石、川芎、牛膝、牡蠣、天麻、雞內(nèi) 金、茯苓、黃芩、杜仲、淫羊藿、雞血藤為主的治療高脂高糖飲食誘導(dǎo)疾病的藥物組合物，又 如中國發(fā)明專利CN 1246030C公布了一種含有黃芪、桃仁、何首烏、決明子、山楂、土鱉蟲等 的藥物組合物治療高脂高糖飲食誘發(fā)的心血管疾病，這些復(fù)方藥物干預(yù)高脂高糖食物誘發(fā) 疾病的缺陷在于成分復(fù)雜，給藥周期長，質(zhì)控困難，作用機(jī)制不明確等。
[0006] 黃酮是一類重要的生物活性天然產(chǎn)物，在自然界中分布十分廣泛，在菊科、豆科、 唇形科、蕓香科植物中較多，在植物中常以苷元或糖苷的形式存在。黃芩、云實(shí)、麻櫟、刺 楸、銀杏、金銀花、木犀草、麻櫟、甜菜等植物均含有黃酮成分。其中，黃芩苷元可從黃芩、 云實(shí)中分離得到；白楊黃素可從黃芩、麻櫟中分離得到，黃芩苷元的主要作用有降壓、鎮(zhèn) 靜、抗微生物作用等，白楊黃素的主要作用是抗癌、降血脂、防心腦血管疾病、抗菌、消炎等， 其抗癌作用報(bào)道較多，近年來，在黃酮在改善糖尿病并發(fā)癥的研宄已有了一些研宄報(bào)道， Siddiqui發(fā)現(xiàn)黃芩苷元具有改善STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠的腎病功能紊亂的作用，但是其給 藥周期長達(dá)16周（Biochimie，2014, 106, 101-110)。Jiang等報(bào)道的黃芩苷元治療高脂 飲食所誘導(dǎo)的代謝紊亂，但用藥量高達(dá)400mg/kg(Molecular and Cellular Endocrinolo gy，2012, 362, 128 - 138)。
[0007] 因此市場上急需新的藥物和/或藥物組合物，這些新的藥物和/或藥物組合物應(yīng) 當(dāng)既能克服化學(xué)藥干預(yù)高脂高糖飲食誘發(fā)疾病作用單一，副作用大的缺陷，又能解決中藥 復(fù)方及天然活性物質(zhì)藥效弱，作用時(shí)間長，機(jī)理復(fù)雜等缺點(diǎn)。本發(fā)明公開的一種藥物組合 物，該藥物組合物含有α -葡萄糖苷酶抑制劑和黃酮類物質(zhì)，該組合物藥效強(qiáng)于單獨(dú)使用 葡萄糖苷酶抑制劑和黃酮類化合物，具有明顯的協(xié)同作用、并具有藥效好、用量低、安全 性好等特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種干預(yù)高脂高糖誘導(dǎo)疾病的藥物組合物，以解決現(xiàn)有藥 物干預(yù)肥胖、肝臟、腎臟并發(fā)癥、高血糖、高血脂癥和心腦血管疾病過程中藥效弱，作用單 一、副作用大等缺陷。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010] 一種改善高脂高糖飲食并發(fā)癥的藥物組合物，包括黃酮類化合物和α -葡萄糖苷 酶抑制劑，所述黃酮類化合物選自以下單體、單體的有機(jī)鹽或單體的無機(jī)鹽中的至少一種： 黃芩苷元、白楊黃素。
[0011] 進(jìn)一步地，所述α -葡萄糖苷酶抑制劑選自以下單體、單體的有機(jī)鹽或單體的無 機(jī)鹽中的一種：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
[0012] 進(jìn)一步地，所述黃酮類化合物和α-葡萄糖苷酶抑制劑的混合比例按摩爾比為 0. 05~5, 000:1。作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述黃酮類化合物與阿卡波糖或米格列醇的混合 比例按摩爾比為0. 05~500:1，更優(yōu)選選為0. 1~200:1，所述黃酮類化合物與伏格列波糖 的混合比例按摩爾比為1~5, 000:1，更優(yōu)選選為2~2, 000:1。
[0013] 本發(fā)明的上述藥物組合物中的任一技術(shù)方案，還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或 賦形劑。其在藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑是一種或多種常用的填充劑、粘合劑、潤濕 劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑或矯味劑的載體。填充劑可選自淀 粉、蔗糖、乳糖或微晶纖維素；粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮； 崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉；表面 活性劑可以是十六烷醇或十二烷基硫酸鈉；潤滑劑選