固定過程和/或以親核體或親電體處理之后可存在于組織 中，可以通過使組織與乙醇胺和還原劑接觸使生物假體組織經(jīng)歷進一步的加帽過程。在優(yōu) 選實施方式中，還原劑為硼氫化鈉。示例性的加帽和還原劑和方法在美國專利號7, 972, 376 中描述，其全部內(nèi)容通過引用被并入，如同在本文完全陳述。
[0093] 殘余醛的氣化。作為上面描述的以還原劑處理的替代，殘余醛還可以被氧化為羧 酸并可以使羧酸與乙醇胺反應生成更穩(wěn)定的肽鍵并用醇加帽羧酸。與生物假體組織相關聯(lián) 的羧酸基團還可以通過親核/親電處理被加帽或交聯(lián)，如上面所描述。
[0094] 甘油處理。生物假體組織可以進一步經(jīng)受無水、非水性或水性溶液處理以使生物 假體組織如果不完全也基本上脫水以干燥儲存。
[0095] 在優(yōu)選實施方式中，無水或非水性溶液包括甘油，更優(yōu)選地75wt %的甘油和 25wt%的乙醇的溶液，并且生物假體組織被浸泡在甘油溶液中至少一個小時。然后生物假 體組織被移出并置于干凈的通風櫥內(nèi)以允許移除過量的溶液。
[0096] 在優(yōu)選實施方式中，無水或非水性溶液為甘油和C1-CJf的溶液，其中處理溶液包 括按體積計60%-95%的甘油。對生物組織合適的處理在Edwards Lifesciences Corp. 的2011年8月30日授權的美國專利號8, 007, 992中描述，其全部內(nèi)容通過引用被并入本 文，如同在本文完全陳述。
[0097] 在另一個優(yōu)選實施方式中，水性甘油溶液可以被用于至少部分地使組織脫水，如 The Cleveland Clinic Foundation 的 2003 年 3 月 18 日授權的美國專利號 6, 534, 004 中 所描述，其全部內(nèi)容通過引用被并入本文，如同在本文完全陳述。
[0098] 如本文所使用，術語"干燥"或"脫水"被理解包括以無水、非水性或水性甘油溶液 處理后殘余處理溶液或來自周圍環(huán)境的水分或濕氣。
[0099] 環(huán)氧乙烷消毒。在密封的包裝中提供脫水的生物假體組織，優(yōu)選地在雙重無菌隔 離包裝中，該包裝由具有Tyvek蓋的硬托盤（PETG)構成。包裝被密封在干凈的空間內(nèi)，并 以100%的環(huán)氧乙烷消毒。
[0100] 應當理解的是給出的詳細的描述和具體的實例，雖然表示本發(fā)明的優(yōu)選實施方 式，但是意在說明而非限制?？梢赃M行本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)的很多變化和修改，而不背離其 精神，并且公開內(nèi)容包括所有這樣的修改。
【主權項】
1. 處理生物假體組織的方法，其包括： 使所述生物假體組織在存在催化系統(tǒng)的情況下與親核體或親電體中的一種接觸， 其中所述催化系統(tǒng)包括基于氟化物的鹽、基于銫的鹽、基于鉀的鹽、基于銣的鹽和基于 碳酸鹽的鹽中的至少一種或組合。
2. 權利要求1所述的方法，其中執(zhí)行與所述親核體的所述接觸并且其中所述親核體包 括選自胺、羥基和巰基的一種或多種官能團。
3. 權利要求2所述的方法，其中所述親核體為2-巰基乙醇、乙醇胺或其組合。
4. 權利要求2所述的方法，其中所述親核體包括多胺、多元醇和多元硫醇中的一種或 組合。
5. 權利要求4所述的方法，其中所述多胺包括選自胱胺、乙二胺、1，3-二氨基丙烷、腐 胺、尸胺和六亞甲基二胺中的一種或多種。
6. 權利要求4所述的方法，其中所述多元醇包括選自乙二醇、1，3-丙二醇、1，4- 丁二 醇、1，5-戊二醇、和辛烷-1，8-二醇的一種或多種。
7. 權利要求1所述的方法，其中執(zhí)行與所述親電體的所述接觸，其中所述親電體包括 一種或多種羰基官能團。
8. 權利要求7所述的方法，其中所述親電體包括多元醛和多元羧酸中的一種或兩種， 其中所述多元醛選自戊二醛、乙二醛、丙二醛和丁二醛；和 其中所述多元羧酸選自乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二 酸、癸二酸、丙烯三甲酸、丙烷-1，2, 3-三羧酸和5-氧代戊酸。
9. 權利要求1所述的方法，其中所述催化系統(tǒng)進一步包括至少一種吡啶鹽。
10. 權利要求9所述的方法，其中所述吡啶鹽包括選自對-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡 啶鐓（FMPTS)、對-甲苯磺酸2_氟-1-乙基吡啶績I (FEPTS)、對-甲苯磺酸2_氯-1-甲基 吡啶徐（CEPTS)、和碘化2-氯-1-甲基吡啶:餘（CMPI)中的一種或多種。
11. 權利要求10所述的方法，其中所述催化系統(tǒng)包括FMPTS和CsF。
12. 權利要求1所述的方法，其中所述催化系統(tǒng)包括基于氟化物的鹽和基于碳酸鹽的 鹽中的一種或兩種。
13. 權利要求1所述的方法，其中所述基于氟化物的鹽為CsF、RbF和KF中的一種或組 合。
14. 權利要求1所述的方法，其中所述基于銫的鹽為CsF和Cs 2C03中的一種或組合。
15. 權利要求1所述的方法，其中所述基于鉀的鹽為KF和K 2C03中的一種或組合。
16. 權利要求1所述的方法，其中所述基于銣的鹽為RbF和Rb 2C03中的一種或組合。
17. 權利要求1所述的方法，其中在溶劑系統(tǒng)中執(zhí)行所述接觸，并且其中所述溶劑系統(tǒng) 包括選自醇、腈、酮、酯、酰胺、亞砜、醚、環(huán)醚、內(nèi)酯、和內(nèi)酰胺中的一種或多種。
18. 權利要求17所述的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包括選自乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、1，4-二Hg:烷、甘油、3-甲基-1- 丁醇、1-甲 基-2-吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃（THF)、和二甘醇二甲醚中的一種或多種。
19. 權利要求1所述的方法，其中在包括甘油和乙醇的溶劑系統(tǒng)中執(zhí)行所述接觸。
20. 權利要求1所述的方法，其中在溶劑系統(tǒng)中執(zhí)行所述接觸，所述溶劑系統(tǒng)包括選自 水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)、具有1-13的pH的緩沖劑和有機溶劑與水或具有1-13的 pH的緩沖劑的混合物的一種或多種。
21. 權利要求2所述的方法，其中在存在溶劑系統(tǒng)的情況下執(zhí)行與所述親核體的所述 接觸， 其中所述親核體為胱胺； 其中所述催化系統(tǒng)包括CsF和FMPTS ;和 其中所述溶劑系統(tǒng)包括DMSO或甘油和乙醇。
22. 權利要求2所述的方法，其中在存在溶劑系統(tǒng)的情況下執(zhí)行與所述親核體的所述 接觸， 其中所述親核體為胱胺； 其中所述催化系統(tǒng)包括CsF和FMPTS ;和 其中所述溶劑系統(tǒng)包括緩沖水性溶液。
【專利摘要】本文描述處理生物假體組織的方法。該方法包括使生物假體組織在存在催化系統(tǒng)的情況下與至少一種親核體和/或至少一種親電體接觸，該催化系統(tǒng)包括基于氟化物的鹽、基于銫的鹽、基于鉀的鹽、基于銣的鹽和基于碳酸鹽的鹽中的至少一種或組合。該方法可以被用于改變生物組織上代表實際存在的和潛在的鈣結合位點的官能團，還有用于交聯(lián)生物假體組織的方法。兩種方法可以與已知的固定技術諸如戊二醛固定結合使用，或可以被用于替代已知的固定技術。
【IPC分類】A61L27-56, C12N5-07, A61L27-38
【公開號】CN104768587
【申請?zhí)枴緾N201380058453
【發(fā)明人】D·徐, J·S·德夫
【申請人】愛德華茲生命科學公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年11月8日
【公告號】CA2885935A1, EP2916882A1, US20140127804, WO2014074870A1