用于提供可靠的非侵入式診斷測試的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于改進(jìn)非侵入式診斷測試可靠性的方法。更具體地，本發(fā)明涉及用 于對通過執(zhí)行評估疾病存在和/或嚴(yán)重程度的非侵入式測試獲得的初始指數(shù)的可靠性進(jìn) 行分析、并且提高所述測試診斷準(zhǔn)確度的方法。
[0002] 本發(fā)明的方法可應(yīng)用于改進(jìn)評估疾病的存在診斷和/或嚴(yán)重程度的任意非侵入 式方法的可靠性，并且特別地應(yīng)用于肝臟疾病。
【背景技術(shù)】
[0003] 肝臟疾病的診斷可以通過對肝臟纖維化的分析來執(zhí)行。肝臟纖維化是指響應(yīng)于由 于不同病因引起的肝細(xì)胞受損，纖維化創(chuàng)傷組織在肝臟中的累積，不同病因例如病毒感染 (諸如丙型肝炎病毒（HCV)和乙型肝炎病毒（HBV)等肝炎病毒）、酗酒、毒素或藥物等。纖 維化病變的演變可導(dǎo)致肝硬化，其狀況為肝功能受到損害?？梢赃M(jìn)行肝臟纖維化的治療，其 可以減慢或終止纖維化進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)存在的肝臟損傷。相比較，肝硬化通常被認(rèn)為是不可 逆性的。
[0004] 肝臟活檢是用于診斷患者肝臟疾病的歷史方式?；诟闻K活檢，不同的等級用于 為纖維化和肝硬化分級，諸如Metavir和Ishak評分（其對肝硬化分級）。例如，使用用于 纖維化的Metavir評分等級，區(qū)分出五個級別（稱為Metavir F階段）：F0 (沒有纖維化，沒 有創(chuàng)傷）、Fl (肝門纖維化，很少創(chuàng)傷）、F2 (少量間隔，已出現(xiàn)創(chuàng)傷并延伸到包含血管的肝 臟外側(cè)區(qū)域）、F3 (很多間隔，橋接纖維化擴(kuò)散并連接至包含纖維化的其他區(qū)域）、以及最后 的F4(肝硬化或肝臟深度創(chuàng)傷）。在本專利應(yīng)用中，對RK Fl、F2、F3、和F4的任何引用參 照Metavir階段。
[0005] 然而，由于肝臟活檢屬于侵入式并且價(jià)格昂貴，作為對肝臟活檢的替代，在過 去十年，肝臟纖維化的非侵入式診斷已經(jīng)受到很大關(guān)注。第一代的簡單血液纖維化 測試將普通間接血液標(biāo)示物結(jié)合成簡單比率，像APRI (Wai等人，肝臟病學(xué)2003)或 FIB-4 (Valley-Pichard等人，肝臟病學(xué)2007)。第二代的計(jì)算測試通過邏輯回歸將間接和/ 或直接纖維化標(biāo)示物結(jié)合來產(chǎn)生評分，如Fibrotest?(Imbert-Bismut等人，柳葉刀2001)、 ELF 評分（Rosenberg 等人，腸胃病學(xué) 2004)、FibroMeter?(Cales 等人，肝臟病學(xué) 2005)、 Fibrospect ?(Patel等人，中華肝臟病雜志2004)、以及肝臟評分（Adams等人，臨床化學(xué) 2005)。例如，專利文獻(xiàn)W02005/116901描述了用于評估肝臟疾病存在和其嚴(yán)重程度的非侵 入式方法，該方法通過測量特定變量的水平，包括生物變量和臨床變量，并將所述變量結(jié)合 成數(shù)學(xué)公式以提供評分，通常稱為"纖維化評分"。
[0006] 然而，這些非侵入式診斷測試不是100%的準(zhǔn)確。實(shí)際上，可能出現(xiàn)假陽性和假陰 性結(jié)果，導(dǎo)致對患者錯誤的分級。錯誤可主要?dú)w因于參考物（肝臟活檢）或測試結(jié)構(gòu)（如 對學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)的研宄）。而且，其他錯誤來源可由于標(biāo)示物的測量或構(gòu)成該測試的基礎(chǔ)的物理 數(shù)據(jù)的測量所導(dǎo)致，或者由于操作者、或患者本身所導(dǎo)致。
[0007] 因此，需要一種方法，用于限制對患者錯誤分級的發(fā)生，并提高非侵入式測試的準(zhǔn) 確度。示例6中示出基于AUROC的現(xiàn)有技術(shù)的Fibroscan假設(shè)可靠性的低效示例：不可靠 活檢中的肝臟硬度評估的準(zhǔn)確度（AUROC)并非明顯不同于可靠活檢中的肝臟硬度評估的 準(zhǔn)確度。
[0008] 專利文獻(xiàn)W02010/013235描述了一種用于診斷肝臟疾病的方法，其包括計(jì)算可靠 的評分，該評分包括從標(biāo)準(zhǔn)呼吸測試和其他參數(shù)獲得的數(shù)據(jù)，諸如生理噪聲。確定生理噪聲 可包括使用專家決定系統(tǒng)。然而，專利文獻(xiàn)W02010/013235的方法特定用于包括執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 呼吸測試的診斷測試，并不適于其他非侵入式診斷方法。
[0009] 在國際肝臟雜志ISSN1478-3223(2008)、第1352-1362頁，發(fā)明人發(fā)表了名為"評 估和增加對于慢性丙型肝炎中肝臟纖維化血液測試的可靠診斷率"的文章。本文強(qiáng)調(diào)，可靠 性是與其在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中的含義不同的詞語。在該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，術(shù)語"可靠的"或"可靠 性"用于限定可靠的診斷間隔（RDI)。RDI涉及根據(jù)纖維化階段的更精確的診斷。因此，代 替F2/F3/F4階段的粗略診斷（患者被診斷為具有纖維化，其為顯著的（F2)或深度的（F3) 或硬化的（F4)，具有F3/F4診斷（患者被診斷為具有深度的（F3)或硬化的（F4)纖維化）） 的患者可獲得RDI，在該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，可靠性是指診斷精度。
[0010] 在本發(fā)明中，可靠性不涉及RDI。本發(fā)明是用于改進(jìn)測試可靠性的方法和專家系 統(tǒng)，并不能用于限定RDI。
[0011] 要強(qiáng)調(diào)的是，與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)相反，本發(fā)明中不限定RDI，可靠性級別描述了具有 通過獨(dú)立的準(zhǔn)確度預(yù)測器所限定的不同準(zhǔn)確度等級的患者分組。例如，診斷測試在腎功能 不全的患者中具有比正常腎功能患者中相同測試明顯更低的準(zhǔn)確度。
[0012] 同樣，需要強(qiáng)調(diào)的是，與標(biāo)準(zhǔn)偏差相比，本發(fā)明中描述的離散指數(shù)是一種結(jié)果、尤 其是評分的數(shù)值離散的新指數(shù)。
[0013] 因此，需要一種方法，用于改進(jìn)診斷測試的可靠性。
[0014] 定義
[0015] 在本發(fā)明中，下述詞語具有下述含義：
[0016] - "肝臟疾病"是指嚴(yán)重的肝損傷、慢性肝病、肝炎病毒感染（尤其是由乙型肝炎、 丙型肝炎、或丁型肝炎引起的感染）、肝毒性、肝癌、皮脂腺病、非酒精型脂肪肝病（NAFLD)、 非酒精型脂肪性肝炎（NASH)、自身免疫疾病、代謝肝病、或由肝臟的二次介入引起的疾病。
[0017] 根據(jù)一個實(shí)施例，肝毒性是酒精引起的肝毒性和/或藥物引起的肝毒性（即由諸 如酒精或藥物等外源性復(fù)合物引起的任意肝毒性）。
[0018] 根據(jù)一個實(shí)施例，自身免疫疾病選自由如下構(gòu)成的組：自身免疫性肝炎（AIH)、原 發(fā)性膽汁型肝硬化（PBC)、以及原發(fā)性硬化型膽管炎（PSC)。
[0019] 根據(jù)另一實(shí)施例，代謝肝病選自由如下構(gòu)成的組：非酒精型脂肪肝?。∟AFLD)、血 色沉著病、威爾遜氏病和a 1抗胰蛋白酶缺乏。
[0020] 主體"是指動物。在一個實(shí)施例中，動物是哺乳動物，例如老鼠或諸如貓或狗等 寵物。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，動物為人類。
[0021] 根據(jù)一個實(shí)施例，包括人類的動物具有遭受上文定義的肝臟疾病痛苦的風(fēng)險(xiǎn)或正 在忍受這種痛苦。
[0022] - "非侵入式診斷測試"是指用于診斷、或用于評估疾病存在和/或嚴(yán)重程度的測 試，其可得出數(shù)據(jù)、指數(shù)或評分。該測試可利用對生物標(biāo)示物、臨床標(biāo)示物、物理數(shù)據(jù)（例如 從諸如Fibroscan獲取的）或評分的測量結(jié)果。在一個實(shí)施例中，數(shù)據(jù)可以是生物標(biāo)示物、 臨床標(biāo)示物、物理數(shù)據(jù)、指數(shù)或評分。
[0023] 生物標(biāo)示物的示例包括但不限于血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL)、低 密度脂蛋白膽固醇（LDL)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸（AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)、AST/ALT、AST.ALT、 鐵蛋白、血小板（PLT)、AST/PLT、凝血酶原時(shí)間（PT)或凝血酶原指數(shù)（PI)、透明質(zhì)酸（HA 或hyaluronate)、血紅蛋白、甘油三酯、α2巨球蛋白（A2M)、γ-谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶（GGT)、尿 素、膽紅素、載脂蛋白Al (ApoAl)、III型前膠原氨基末端肽（Ρ3ΝΡ)、丙種球蛋白（GBL)、鈉 (Na)、蛋白（ALB)、鐵蛋白（Fer)、葡萄糖（Glu)、堿性磷酸酶（ALP)、YKL-40(人類軟骨糖蛋 白39)、基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑1 (??ΜΡ-1)、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF)、角蛋白18和基質(zhì)金屬蛋白 酶2 (MMP-2)至基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)、上述參數(shù)的比率和數(shù)學(xué)組合。
[0024] 臨床標(biāo)示物的示例包括但不限于體重、體重指數(shù)、年齡、性別、臀圍、腹圍或身高及 其比率、諸如臀圍/腹圍。
[0025] 用于評估肝臟疾病的物理方法的示例包括但不限于醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)和臨床測量，例 如脾臟測量，特別是脾臟長度。根據(jù)一個實(shí)施例，物理方法選自包括如下構(gòu)成的組：超聲波 檢查法，特別是多普勒超聲波檢查和彈性測定超聲檢查以及速度測定超聲檢查（使用所述 數(shù)據(jù)的優(yōu)選測試是Fibroscan?、ARFI，VTE，超聲成像）、如在光譜學(xué)中使用的MRI (磁共振 成像）以及MNR(核磁共振），特別是MNR彈性測定或速度測定。優(yōu)選的，數(shù)據(jù)是肝臟硬度 評估（LSE)數(shù)據(jù)或脾硬度評估。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例，物理方法的數(shù)據(jù)從Fibr 0Scan11^i 得。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，從Fibroscan?得出的測量或數(shù)據(jù)是在本發(fā)明方法中涉及的 指數(shù)之一。
[0026] 測試的不例包括但不限于 ELF、FibroSpect?、APRI、FIB-4、Hepascore、 Fibrotest?、FibroMeter?、CirrhoMeter?、CombiMeter?、InflaMeter?。
[0027] -ELF是基于透明質(zhì)酸、P3P、基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑I (??ΜΡ-1)和年齡的血液測 試。
[0028] -FibroSpect?是基于透明質(zhì)酸、基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑1 (??ΜΡ-1)和α 2巨球蛋 白（Α2Μ)的血液測試。
[0029] -APRI是基于血小板和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸的血液測試。
[0030] -FIB-4是基于血小板、ASAT、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和年齡的血液測試。
[0031] -HEPASC0RE是基于透明質(zhì)酸、膽紅素 、α 2巨球蛋白、γ -谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶（GGT)、年 齡和性別的血液測試。
[0032] -FIBR0TEST?是基于α 2巨球蛋白、親血色蛋白、載脂蛋白Α1、總膽紅素、γ-谷酰 胺轉(zhuǎn)酞酶（GGT)、年齡和性別的血液測試。
[0033] -FIBR0METER?和CIRRH0METER ?-起形成一族血液測試，其內(nèi)容取決于慢性肝病 的原因和診斷目標(biāo)，并且這種血液測試族被稱為FM家族，其具體在示例1中說明。
[0034] -C0MBMETER?是基于FM家族的變量的數(shù)學(xué)組合（如示例1中具體所述）或使用 FIBR0SCAN?結(jié)果的FM家族測試結(jié)果的數(shù)學(xué)組合的測試家族。在一個實(shí)施例中，所述數(shù)學(xué) 組合是二元邏輯回歸。
[0035] 在一個實(shí)施例中，CombiMeter是基于來自肝臟或脾臟彈性測定物理數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué) 組合的評分，物理數(shù)據(jù)例如來自Fibroscan?諸如IQR