一種尿素微囊制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及脫水利尿藥物尿素的一種制劑，具體涉及一 種尿素微囊制劑及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 腦水腫是指腦內(nèi)水分增加、導(dǎo)致腦容積增大的病理現(xiàn)象，是腦組織對(duì)各種致病因 素的反應(yīng)。如果不能及時(shí)診斷和處理，腦水腫加重，或由局限性發(fā)展為彌漫性，將對(duì)腦產(chǎn)生 嚴(yán)重危害，形成不可逆性的繼發(fā)性病理改變，發(fā)生腦死亡。這種結(jié)局，是腦組織普遍性受損 害及腦疝繼發(fā)腦干嚴(yán)重?fù)p害所致。
[0003] 腦水腫的程度和持續(xù)時(shí)間，對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后具有重大的影響，應(yīng)當(dāng)作及時(shí)有 效的治療處理。傳統(tǒng)上用于治療腦水腫的藥物通常為甘露醇等滲透性利尿藥。但是這類(lèi)藥 物不但用量大，需要快速靜脈點(diǎn)滴，而且由于增加循環(huán)血量而使心臟負(fù)荷增大，對(duì)心功能不 良的病人極為不利。另外，臨床使用的甘露醇為過(guò)飽和溶液，常溫下即可析出結(jié)晶，進(jìn)入人 體后會(huì)在腎臟內(nèi)形成微晶，堵塞腎小管造成腎功能損害。因此，使用甘露醇時(shí)必須要溶解結(jié) 晶，從而增大了醫(yī)護(hù)人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。由于上述缺陷使得了甘露醇的臨床應(yīng)用受到了極大 的限制，需要尋求替代甘露醇的顱內(nèi)壓藥物。
[0004] 尿素分子量60,其1. 63%水溶液為等滲溶液。臨床用30%高滲溶液作為脫水劑。 由經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，約50 %從腎小管中再吸收，其余50%留在腎小管內(nèi)。如給予足夠劑量， 可在腎小管內(nèi)產(chǎn)生高滲壓而有利尿作用。
[0005] 尿素作為脫水利尿藥，主要用于降低顱內(nèi)壓治療腦水腫，降低眼內(nèi)壓治療青光眼。 這是由于靜脈滴注高滲尿素溶液后，血漿滲透壓高，組織脫水之故。該藥脫水作用迅速， 15-30分鐘起作用，可維持3-6小時(shí)?？擅黠@改善顱內(nèi)高壓癥狀。但由于尿素能逐漸穿透 血腦屏障而進(jìn)入腦脊液及腦組織中，帶入水分，固有"反跳"現(xiàn)象，顱內(nèi)壓回升，腦脊液壓力 甚至可超過(guò)治療前水平。所以再注射該藥后，須加用其他脫水利尿藥物。由于尿素的副作 用（用藥后常繼發(fā)腦體積增大和顱內(nèi)壓反跳性回升）以及尿素性質(zhì)的不穩(wěn)定，大大限制了 尿素的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，臨床上一般不選擇單用尿素。
[0006] 微囊是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固體或液體藥物作為囊心物 包裹而成的貯庫(kù)型微型膠囊。將藥物微囊化有很多優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為：①提高藥物的穩(wěn)定 性；②使藥物具有緩釋或控釋性能，靶向性；③掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?；④防止藥物?胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激；⑤避免復(fù)方制劑中某些藥物的配伍禁忌或有利于復(fù)方藥物的 配伍；⑥使液態(tài)藥物固體化，便于貯存或再制成各種劑型等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種尿素微囊制劑。按照本發(fā)明生產(chǎn)的 制劑能夠使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)快速釋放，更好的發(fā)揮尿素脫水利尿的作用。同時(shí)，能夠掩蓋尿 素的異味，增加患者的依從性。
[0008] 本發(fā)明提供一種尿素微囊制劑，它由主藥尿素、囊材和其它輔料組成，重量百分 比如下：
[0009]尿素 30 ~50%;
[0010]囊材 40 ~60 %;
[0011] 其他輔料10~30%。
[0012] 其中，所述微囊的平均粒徑為30~70ym。
[0013] 所述的囊材為聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚異丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、 明膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙 甲基纖維素、IV型丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0014] 所述的其他輔料為崩解劑和稀釋劑。
[0015] 所述的崩解劑為低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚 維酮、處理瓊脂、微晶纖維素、共聚維酮S-630、淀粉或天然硅膠中的一種或多種.。
[0016] 所述的稀釋劑為磷酸氫鈣、微晶纖維素、乳糖、木糖醇、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、甘 露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纖維素鈉或淀粉中的一種或多種。
[0017] 本發(fā)明所述的微囊制劑為口服固體制劑。
[0018] 本發(fā)明的另一目的在于提供適合尿素微囊制劑的制備方法。
[0019] 本發(fā)明提供的制備方法能夠顯著地提高尿素的穩(wěn)定性，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)，具 體包括以下步驟：
[0020] ①將尿素置于流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，熱空氣的溫度是40~50°C;
[0021] ②將囊材溶液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，霧化壓力為0.25~ 0. 35Mpa;輸送速度為45~55r/min;溶液噴完后持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，至水分小于2%，停止加 熱，冷卻出料，獲得尿素微囊；
[0022] ③將尿素微囊和處方量的崩解劑及稀釋劑混合均勻，常規(guī)工藝制備，即得。
[0023] 上述方法中，步驟②所述的囊材溶液為囊材質(zhì)量百分比為10~30%的乙醇溶液。 [0024]發(fā)明人通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)研宄，最終選擇水溶性和胃溶性材料作為囊材，使其包 衣后在胃腸道內(nèi)能夠快速釋放，采用流化床包衣制備尿素微囊，在流化床內(nèi)對(duì)尿素進(jìn)行懸 浮包衣，并在熱氣流中干燥，該方法條件溫和，能夠極顯著的降低藥物的分解，可提高主藥 的穩(wěn)定性，微囊化后的尿素，能夠增加主藥的流動(dòng)性和可壓性，便于制備口服固體制劑。
[0025] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] (1)本發(fā)明藥物能平穩(wěn)而快速溶出，避免了血藥濃度嚴(yán)重的峰谷現(xiàn)象，提高了藥物 的生物利用度，并降低了尿素的副作用，增強(qiáng)了尿素的治療效果。
[0027] (2)本發(fā)明將主藥制備成微囊后，避免了藥物在儲(chǔ)藏和使用時(shí)的分解問(wèn)題，提高了 主藥的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了用藥的安全性。
[0028] (3)本發(fā)明工藝條件溫和，不會(huì)對(duì)尿素造成如焦化這樣的破壞。且尿素的微囊化在 密閉的環(huán)境下進(jìn)行，避免了尿素粉末飛揚(yáng)，改善了工作環(huán)境，并且有利于質(zhì)量控制。
[0029] (4)本發(fā)明工藝比較簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0030] 現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于 例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn) 的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0031] 實(shí)施例1本發(fā)明尿素微囊片劑的制備
[0032]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種尿素微囊制劑，其特征在于它由主藥尿素、囊材和其它輔料組成，重量百分比 如下： 尿素30~50% ; 囊材40~60% ; 其他輔料10~30%。
2. 如權(quán)利要求1所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述微囊的平均粒徑為30~ 70um〇
3. 如權(quán)利要求1所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述的囊材為聚乙二醇、聚乙烯 醇、聚丙烯酸、聚異丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、明膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基 丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙甲基纖維素、IV型丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯吡 咯烷酮或羥丙基纖維素中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述的其他輔料為崩解劑和稀釋 劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述的崩解劑為低取代羥丙纖 維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、處理瓊脂、微晶纖維素、共聚維酮 S-630、淀粉或天然硅膠中的一種或多種.。
6. 如權(quán)利要求4所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述的稀釋劑為磷酸氫鈣、微晶纖 維素、乳糖、木糖醇、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纖維素鈉或淀 粉中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求1所述的尿素微囊制劑，其特征在于，所述的微囊制劑為口服固體制劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的尿素微囊制劑，其特征在于，其制備方法包括以下步驟： ① 將尿素置于流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，熱空氣的溫度是40~50°C; ② 將囊材溶液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，霧化壓力為〇. 25~0. 35Mpa; 輸送速度為45~55r/min;溶液噴完后持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，至水分小于2 %，停止加熱，冷卻出 料，獲得尿素微囊； ③ 將尿素微囊和處方量的崩解劑及稀釋劑混合均勻，常規(guī)工藝制備，即得。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟②所述的囊材溶液為囊材質(zhì)量百分比為 10~30 %的乙醇溶液。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及脫水利尿藥物尿素的一種制劑，具體涉及一種尿素微囊制劑及其制備方法。本發(fā)明以主藥尿素為囊心物，加入囊材制成尿素微囊，然后將尿素微囊和其他輔料混合均勻，按常規(guī)技術(shù)制備成尿素微囊制劑。本發(fā)明能夠顯著地提高尿素的穩(wěn)定性，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。按照本發(fā)明生產(chǎn)的制劑能夠使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)快速釋放，更好的發(fā)揮尿素脫水利尿的作用。同時(shí)能夠掩蓋尿素的異味，增加了患者的依從性。
【IPC分類(lèi)】A61P25-00, A61K31-17, A61K9-51, A61P7-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104758273
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510166318
【發(fā)明人】王春艷, 李志濱, 靳志秀, 王軍
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年4月9日