一種藥物組合物及其在制備治療酒精性肝損傷藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及天然植物有效成分的組合物及其藥物用途，特別是涉及將京尼平苷、 橙皮苷、大黃酸的組合物制備成治療酒精性肝損傷的藥物。 二、
【背景技術(shù)】：
[0002] 酒精性肝損傷是由于過量酒精攝入導(dǎo)致的肝損害及其一系列病變。流行病學(xué)研 究表明：重度飲酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝，10%~35%可發(fā)展成酒精性肝炎， 10%~20%將發(fā)展為肝硬化。酒精性肝病患者如暴露于藥物或毒物（例如飲酒者應(yīng)用治療 劑量的對(duì)乙酰氨基酚）很容易就能引起嚴(yán)重的肝損傷。ALD發(fā)病率高、對(duì)人體的損害大，復(fù) 加酒精中毒后對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的影響，病理生理十分復(fù)雜，已成為當(dāng)今世界范圍內(nèi)的 公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響社會(huì)的安定。
[0003] 藥物是酒精性肝損傷治療的一個(gè)重要方面。近年來，谷胱甘肽、硫普羅寧、蛋氨酸、 還原型谷胱甘肽等被用于酒精性肝損傷的治療，但對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)的分析顯示：這些藥物 均存在針對(duì)性不強(qiáng)的問題。傳統(tǒng)中藥復(fù)方，如中國藥典收載的利肝隆膠囊，具有多組分協(xié)同 作用的特點(diǎn)，可在多系統(tǒng)、多層次上發(fā)揮治療酒精性肝損傷的功效，但組分復(fù)雜，難以制定 和實(shí)施嚴(yán)格有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是其不足。
[0004] 目前中藥單體成分治療酒精性肝損傷的研究已有一些報(bào)道，如京尼平苷 (geniposide)對(duì)小鼠急性酒精性肝損傷具有保護(hù)作用（付田等，中藥藥理與臨床；2007 ; 23(3) :25-27);橙皮苷（hesperidin)對(duì)酒精性脂肪肝大鼠脂質(zhì)過氧化具有一定的調(diào)節(jié)作 用（孫靜等，安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46 (9) :914-916)。大黃酸（Rhein)對(duì)CCL4/乙醇 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化形成具有抑制作用（郭美姿等，中華肝臟病理學(xué)雜志，2003 ;11(1): 26-29)。由于這些提取的單一活性成分常不具有傳統(tǒng)中藥方劑的協(xié)同作用優(yōu)勢，因而中藥 單體用于治療酒精性肝損傷時(shí)，藥效活性并不明顯。本發(fā)明人，經(jīng)過試驗(yàn)研究，發(fā)明了一種 由京尼平苷、橙皮苷及大黃酸構(gòu)成的藥物組合物；這三種成分的組合物所產(chǎn)生的協(xié)同治療 酒精性肝損傷作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于單用同劑量的京尼平苷、橙皮苷及大黃酸，也遠(yuǎn)好于臨 床治療用利肝隆制劑；并且，該組合物具有毒性小的優(yōu)點(diǎn)。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 1.發(fā)明目的
[0006] 本發(fā)明的目的是為了解決目前化學(xué)藥治療酒精性肝損傷沒有針對(duì)性療效，且存在 一定的不良反應(yīng)的問題，提供了一種由京尼平苷、橙皮苷、大黃酸制備而成的組合物，以及 它在制備治療酒精性肝損傷藥物中的應(yīng)用。
[0007] 2.技術(shù)方案
[0008] 本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于它是由以下重量配比的中藥成分所組成：京尼 平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黃酸0. 5-4重量份；上述成分優(yōu)選的用量為京尼 平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黃酸2重量份。
[0009] 本發(fā)明的藥物組合物的制備方法為：取市售的這三種中藥成分（純度均要求在 95%或以上），按京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黃酸0. 5-4重量份混合即得 組合物。然后在組合物中加入適量的輔料，可制成片劑、顆粒劑或膠囊劑等口服制劑。這些 劑型是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知方法制備的。用于制造片劑、顆粒劑、膠囊劑等成型工 藝的輔料是常用的助劑，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇等，此外還有表面活性劑、潤 滑劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、色素等。
[0010] 3.有益效果
[0011] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0012] (1)所得組合物的活性成分明確，配方合理，活性成分的組成確定。
[0013] (2)藥效顯著：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明組合物的高、中、低劑量組對(duì)大鼠急性酒精性肝 損傷均表現(xiàn)出顯著防治作用。與模型組動(dòng)物肝損傷試驗(yàn)結(jié)果比較，給予藥物組合組大鼠的 血清ALT、AST水平均顯著降低，肝組織MDA含量明顯減少，組織中GSH、SOD活性明顯升高， 病理學(xué)切片未見肝損傷斑點(diǎn)，與空白對(duì)照組大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近，表明組合物具有明顯的 防治酒精性肝損傷功效；并且，組合物的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于單用同劑量的京尼平苷、橙皮苷及大 黃酸，也遠(yuǎn)好于臨床治療用利肝隆制劑。
[0014] ⑶本藥物組合物毒性小，臨床使用安全。 四、【具體實(shí)施方式】：
[0015] 實(shí)施例1藥物組合物對(duì)大鼠酒精性肝損傷的防治作用。
[0016] 動(dòng)物：雄性SD大鼠，體重180-220g，隨機(jī)分組，每組10只。
[0017] 灌胃用藥物組合物的制備：取市售的這3種中藥成分（純度均要求在95%或以 上），按京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黃酸2重量份，將其分散于1 %羧甲基纖維 素鈉溶液中即得。
[0018] 另取京尼平苷、橙皮苷及大黃酸適量，分別溶解或分散于1 %羧甲基纖維素鈉溶液 中，得各組分的灌胃用溶液?？瞻讓?duì)照為1%羧甲基纖維素鈉溶液。
[0019] 試驗(yàn)中大鼠口服給于30%酒精，每天兩次，5. Og/kg/d;給藥組同時(shí)每日灌胃給予 不同劑量的藥物組合物或單體；空白對(duì)照組僅給予相同量的水。上述操作連續(xù)進(jìn)行8天，大 鼠于第9天麻醉、腹主動(dòng)脈采血處死。立即取肝臟觀察其大體形態(tài)，將肝臟固定，做病理切 片、觀察肝損傷狀態(tài)。立即取血清進(jìn)行ALT、AST活力測定，制備肝勻漿進(jìn)行組織中MDA、S0D、 GSH測定。
[0020] 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：口服酒精的大鼠肝臟組織出現(xiàn)明顯脂肪病變；造模并口服給予京尼平 苷、橙皮苷及大黃酸的大鼠肝組織觀察到很少量的病變現(xiàn)象；造模并口服給予藥物組合物 的各組大鼠，與空白對(duì)照組大鼠相同，肝組織切片未見有病變發(fā)生。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示：藥 物組合物對(duì)酒精性肝損傷具有顯著的防治作用，而同等劑量的京尼平苷、橙皮苷及大黃酸 的肝保護(hù)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于藥物組合物，即藥物組合物的治療效果更為顯著。進(jìn)一步測定造模 組大鼠和造模同時(shí)給予藥物組合物組大鼠血清中的ALT、AST及肝組織中的MDA、GSH、S0D， 結(jié)果列于表1、表2中?？梢钥闯?，僅給予酒精的大鼠血清中ALT、AST相對(duì)于空白對(duì)照組 大鼠的數(shù)值出現(xiàn)顯著升高（P < 〇. 01)，而同時(shí)給予藥物組合物的大鼠血清中這兩個(gè)指標(biāo)卻 呈下降趨勢，尤其是高、中劑量組下降程度很明顯（P< 0.01)，數(shù)值與空白對(duì)照組大鼠的相 近。由于谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高程度與肝細(xì)胞壞死的程度密切相關(guān)，ALT、AST數(shù)值 越高，肝損傷程度越大，故上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藥物組合物對(duì)大鼠的酒精性肝損傷具有防治 作用，且高、中劑量治療效果尤為顯著。MDA是脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，MDA可以與蛋白質(zhì)結(jié) 合形成加合物，進(jìn)而激活機(jī)體的免疫反應(yīng)、導(dǎo)致肝損害。表2顯示，相對(duì)于空白對(duì)照組，給予 酒精的造模組大鼠的肝組織中MDA含量出現(xiàn)明顯升高，但造模且同時(shí)給予藥物組合組的大 鼠的肝組織中MDA的含量卻呈現(xiàn)下降趨勢，并以高、中劑量組最為顯著。進(jìn)一步對(duì)肝組織中 存在的SOD、GSH的測定結(jié)果顯示：相對(duì)于空白對(duì)照組，給予酒精的造模組大鼠的肝組織中 SOD、GSH含量出現(xiàn)明顯降低，但造模且同時(shí)給予藥物組合組的大鼠的肝組織中SOD、GSH的 含量卻呈現(xiàn)上升趨勢，并以高、中劑量組最為顯著。表1和表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，藥物組合 通過增強(qiáng)動(dòng)物機(jī)體清除體內(nèi)的活性氧自由基、防止肝細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化、減少肝細(xì)胞 氧化損傷，以實(shí)現(xiàn)其防治酒精性肝損傷作用。
[0021] 表1組合物對(duì)模型大鼠血清中AST、ALT影響
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療酒精性肝損傷的藥物組合物，其特征在于它是由以下重量配比的中藥成分 所組成： 京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黃酸0. 5-4重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由以下重量配比的中藥成分所 組成： 京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黃酸2重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是在組合物中加入適量的輔料，用常規(guī) 的制備方法制成片劑、顆粒劑或膠囊劑的固體口服制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征是在組合物中加入適量的輔料，用常規(guī) 的制備方法制成片劑、顆粒劑或膠囊劑的固體口服制劑。
5. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療酒精性肝損傷藥物中的應(yīng)用。
6. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備治療酒精性肝損傷藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療酒精性肝損傷的藥物組合物，它是由京尼平苷、橙皮苷及大黃酸三種成分組成，其用量為京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黃酸0.5-4重量份；優(yōu)選的用量為優(yōu)選的用量為京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黃酸2重量份。該組合物可用于制備治療酒精性肝損傷的藥物，具有組成明確、藥效顯著、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61P1-16, A61K31-192, A61K31-7048
【公開號(hào)】CN104688756
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310654283
【發(fā)明人】馮芳, 李茜茜, 王學(xué)全, 孫艷清
【申請(qǐng)人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月9日