用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的化合物的制作方法
【專利說明】用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的化合物
[0001] 本申請(qǐng)是母案為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200980124989. 4的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明涉及L-肉堿于制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的滴眼劑形式的生理補(bǔ) 充品或藥物上的用途。
[0003] 調(diào)節(jié)性眼疲勞也稱為眼疲勞綜合征。
[0004] 調(diào)節(jié)性眼疲勞如今已較過去更為普遍。
[0005] 為了定義調(diào)節(jié)性眼疲勞，我們可參考于GILV(-種對(duì)視力與工作間關(guān)系的研宄） 期間設(shè)定的定義[Med.Lav.l993Jul-Aug;84(4) ;324-31) ;Med Lav.l993Nov-Dec;84(6); 502-4 ;Med Lav. 1994Mar-Apr ;85 (2) ; 179-82]〇
[0006] 引起眼疲勞的原因很多，在某些病例中其并未被充分驗(yàn)證，即使其較常見的促成 因素為不正確的屈光缺陷矯正、工作環(huán)境照明不足及使用電視屏幕。
[0007] 調(diào)節(jié)性眼疲勞并非僅由工作環(huán)境、使用電腦及其他技術(shù)設(shè)備等相關(guān)因素引起，也 可由一些視覺器官的改變引起，諸如慢性結(jié)膜炎及眼瞼炎（blepharitis);干眼癥；角膜混 池；錐形角膜（Keratoconus);白內(nèi)障（cataract);缺少晶狀體（aphakia)及人工水晶體置 換（pesudophakia);嚴(yán)重屈光缺陷；退化性視網(wǎng)膜病變；中央視物變形的黃斑病變；視野改 變。
[0008] 因此，屈光缺陷（近視、散光、遠(yuǎn)視）并非由使用屏幕而引起或惡化：另一方面，若 其未被矯正則可能造成調(diào)節(jié)性眼疲勞。
[0009] 調(diào)節(jié)性眼疲勞的癥狀可總結(jié)成三種主要類別：視覺、眼部及全身性癥狀。
[0010]-視覺癥狀包括畏光：視力減弱；視力模糊；復(fù)視；短暫的近視化；暫時(shí)性從聚焦 點(diǎn)移開；斜視出現(xiàn)或增加；色暈。
[0011] -眼癥狀包括流淚；眨眼增加；癢；刺激；干燥；疼痛；感覺有異物；感覺眼球遲鈍： 疼痛；結(jié)膜發(fā)紅；淚膜品質(zhì)/量改變。
[0012] -全身性癥狀包括頭痛；衰弱；惡心；消化不良；眩暈；全身緊繃；眼睛疲倦；嗜睡； 模糊；呆滯；睡眼惺忪；嘔吐；沉重及疼痛。
[0013] 肉堿先前于眼科領(lǐng)域中的用途已為人知。
[0014] WO 07/03481中描述L-肉堿于治療角膜疾病的用途。
[0015] 美國(guó)專利案第5, 037, 851號(hào)中描述乙酰L-肉堿于治療白內(nèi)障的用途。
[0016] 美國(guó)專利案第5, 145, 871和5, 432, 199號(hào)中描述乙酰D-肉堿于治療青光眼的用 途。
[0017] 美國(guó)專利案第5, 883, 127號(hào)中描述乙酰L-肉堿于治療黃斑病變及黃斑變性的用 途。
[0018] J. Ocul. Pharmacol. 1994Winter ; 10 (4) :643-51 中報(bào)導(dǎo)游離肉喊及酸式可溶性酰 基肉堿存于兔眼的不同組織中，其在那些存在肌肉性質(zhì)細(xì)胞的眼組織中扮演重要角色且在 酯化后可代表重要的能量?jī)?chǔ)庫。
[0019] 上述專利或刊物無一描述或提出L-肉堿于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜 合征的用途。
[0020] 目前，市場(chǎng)上并無可用來預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的眼藥。
[0021] 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中仍強(qiáng)烈需要可以獲得的用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞的治療劑或 生理補(bǔ)充品。
[0022] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)L-肉堿或其鹽是制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的 滴眼劑形式的生理補(bǔ)充品或藥物的有用試劑。
[0023] L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽意指帶有不會(huì)產(chǎn)生毒性或副作用的酸的L-肉堿的任 何鹽。
[0024] 這些酸為藥理學(xué)家及制藥界的專家所熟知。此類鹽的非限制性實(shí)例為：氯化物、溴 化物、乳清酸鹽、天門冬氨酸鹽、酸式天門冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式 磷酸鹽、富馬酸鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、草酸鹽、 酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽 及酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、 甲磺酸鹽、酒石酸膽堿、三氯醋酸鹽及三氟醋酸鹽。
[0025] L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽也指FDA所核準(zhǔn)且列于刊物Int. J. of Pharm. 33(1986)，201-217(通過援引將其并入本文）中的鹽。
[0026] 因此，本發(fā)明的目的之一為用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的滴眼 劑形式的生理補(bǔ)充品或藥物，其包含作為活性成分的L-肉堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0027] 本發(fā)明的滴眼劑可包含抗氧化劑，諸如，例如維生素 E以及一種或多種無機(jī)元素， 諸如，例如：錳、鋅、鈉或鉀。
[0028] 本發(fā)明的滴眼劑可進(jìn)一步包含作為抗炎劑的蘆薈，其濃度為0.05至5%。本發(fā)明 的滴眼劑中選擇性地存在蘆薈并不會(huì)增加本發(fā)明組合物的藥學(xué)活性。
[0029] 蘆薈于眼科領(lǐng)域中的用途描述于US 6013259中。
[0030] 本發(fā)明的滴眼劑的同滲濃度為約200至約400毫滲摩/公斤（mOsmols/kg):優(yōu)選 約250至約350毫滲摩/公斤；最優(yōu)選300毫滲摩/公斤。本發(fā)明的滴眼劑的同滲濃度是 因?yàn)榇嬖贚-肉堿，其他元素的存在與同滲濃度無關(guān)。
[0031] 本發(fā)明的滴眼劑中的L-肉堿存在量為約2.0%至約4.0%，優(yōu)選約2. 5%至約 3. 5%，最優(yōu)選 3.0%。
[0032] 本發(fā)明的滴眼劑可進(jìn)一步包含其他抗氧化劑、維生素和/或無機(jī)元素；琉璃苣油 (Borage oil);上皮化及抗血管生成劑；加濕劑；細(xì)胞同滲濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒及 抗真菌劑：和/或一種或多種選自下組的烷酰L-肉堿：乙酰L-肉堿、丙酰L-肉堿、戊酰 L-肉堿、異戊酰L-肉堿、丁堿L-肉堿及異丁酰L-肉堿或其的鹽。
[0033] 本發(fā)明的另一目的為L(zhǎng)-肉堿于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合征的用 途。
[0034] 本發(fā)明的另一目的為L(zhǎng)-肉堿于制備用于預(yù)防或治療調(diào)節(jié)性眼疲勞或眼疲勞綜合 征的眼用藥物或生理補(bǔ)充品的用途。
[0035] 本發(fā)明的另一目的為L(zhǎng)-肉堿與抗氧化劑（諸如，例如：維生素 E)和/或一種或多 種無機(jī)元素（諸如，例如：錳、鋅、鈉或鉀）的組合的用途，
[0036] 其中：
[0037] -L-肉堿的存在劑量為約2.0 %至約4.0%，優(yōu)選約2. 5 %至約3. 5%，最優(yōu)選 3. 0% ：
[0038] -維生素 E的存在劑量?jī)?yōu)選約0. 05重量％至約I. 0重量％，最優(yōu)選劑量約0.