20(R)-人參皂苷Rg3在制備用于緩解或/和治療酒精性肝病藥物中的應(yīng)用及藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療酒精肝的藥物或保健食品，特別涉及一種中 藥人參提取成分在緩解或/和治療酒精肝藥物或保健食品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 酒精性肝病（alcohol liver disease, ALD)是全世界范圍內(nèi)倍受關(guān)注的公共衛(wèi) 生問(wèn)題，重度飲酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝，10%~35%可發(fā)展為酒精性肝炎， 10%~20%將發(fā)展為肝硬化。美國(guó)ALD死亡據(jù)第10位，每年約15000~20000人死于ALD， 我國(guó)ALD在所有肝病中的比例逐年增加。ALD病理改變包括酒精性脂肪肝（alcohol fatty liver, AFL)、脂肪性肝炎（steatohepatitis)、肝纖維化（fibrosis)和肝硬化，因此，研究 酒精性肝病的發(fā)病機(jī)理，有效預(yù)防和治療酒精性肝病將有助于減少肝硬化的發(fā)生。
[0003] 關(guān)于ALD的發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚，近年來(lái)有人提出以氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化為 中心的"二次打擊"(two hits)假說(shuō)，初次打擊（first hit)使脂類沉積在肝細(xì)胞導(dǎo)致脂肪 肝，第2次打擊（second hit)涉及到內(nèi)毒素、細(xì)胞因子參與的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致 脂肪肝發(fā)生炎癥、壞死和纖維化，肝細(xì)胞脂肪變性增加了對(duì)第2次打擊的敏感性。目前研究 認(rèn)為氧化應(yīng)激和內(nèi)毒素是ALD發(fā)病過(guò)程中不可分割的兩個(gè)中心環(huán)節(jié)。Kuffer細(xì)胞是肝內(nèi)定 居的巨噬細(xì)胞，約占肝細(xì)胞總量的15%，占人體單核巨噬細(xì)胞的80%~90%，氧化應(yīng)激產(chǎn) 物和內(nèi)毒素均可激活kupffer細(xì)胞，活化的kupffer細(xì)胞大量表達(dá)NADPH氧化酶和環(huán)氧合 酶-2等活性物質(zhì)，通過(guò)產(chǎn)生氧自由基和分泌TNFa、 YIFN、IL-I、IL-6等細(xì)胞因子以及炎 癥介質(zhì)招募中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)引起肝內(nèi)炎癥反應(yīng)參與酒精性肝病的發(fā)病。NADPH氧 化酶（NOX)是細(xì)胞膜內(nèi)的電子傳遞體系，類似于微粒體加單氧酶系和線粒體呼吸鏈，參與 肝臟疾病的NOX主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)如kupffer細(xì)胞、血液中的中性粒細(xì)胞、單核 細(xì)胞等，可通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被外界因素激活，通過(guò)其電子傳遞系統(tǒng)使O 2獲得一個(gè)電 子還原為超氧陰離子，花生四烯酸（arachidonic acid, AA) -方面作為脂質(zhì)過(guò)氧化的底物 產(chǎn)生白三烯等活性物質(zhì)，另一方面又是NOX的激活劑，在氧化應(yīng)激的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮著重 要作用。環(huán)氧合酶-2(C0X-2)是將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，C0X-2啟動(dòng)子上 含有兩個(gè)NF-κ B結(jié)合位點(diǎn)，受到內(nèi)毒素（LPS)、炎癥細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物等刺激時(shí)，伴 隨著NF-κ B活化和核移位而誘導(dǎo)型高表達(dá)，引起PGE2等炎性介質(zhì)和血管活性類花生四烯 酸產(chǎn)物增多，放大氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)參與酒精性肝病的發(fā)病過(guò)程。國(guó)內(nèi)外大量資料顯示 ALD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和患者體內(nèi)LPS水平明顯升高,Kuffer細(xì)胞在脂多糖（lipopolysaccharide， LPS)所致的肝損害中發(fā)揮著雙重作用，一方面它能清除內(nèi)毒素，另一方面又可被內(nèi)毒素激 活，LPS激活Kuffer細(xì)胞主要涉及內(nèi)毒素結(jié)合蛋白（LBP)、白細(xì)胞分化抗原14(CD14)和 Toll樣受體（TLR)，LBP是肝臟合成的一種急性時(shí)相血清白蛋白，是LPS的載體蛋白，能與 LPS結(jié)合形成LPS - LBP復(fù)合物，將LPS運(yùn)送到效應(yīng)靶器官或靶細(xì)胞。⑶14是LPS的高親 和受體，是一種細(xì)胞表面錨定糖蛋白，主要表達(dá)于成熟的單核巨噬細(xì)胞，但其缺乏跨膜和胞 內(nèi)區(qū)，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)需要TLR參與，TLR主要是通過(guò)其胞內(nèi)的IL-IR同源結(jié)構(gòu) 并利用IL-IR下游的信號(hào)傳遞分子進(jìn)行相類似的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致NF κ B激活并轉(zhuǎn)位， NF κ B激活后可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的表達(dá)。
[0004] 人參中藥中名貴藥材，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明人參的主要功效和作用有：對(duì)于神經(jīng)中 樞系統(tǒng)的作用，抗癌抗腫瘤作用，免疫功能調(diào)節(jié)作用，抗糖尿病的作用，增強(qiáng)肝功能作用，心 腦血管障礙改善，抗動(dòng)脈硬化作用，血壓調(diào)節(jié)作用，以及更年期障礙和抗骨質(zhì)疏松作用，抗 疲勞，抗氧化，抑制衰老等。人參皂苷作為人參的主要有效成分，被廣泛研究和使用，其中以 20 (R)-人參皂苷Rg3最為引人矚目，其作為人參的主要有效成分，安全性良好，已經(jīng)被制成 抗腫瘤口服制劑應(yīng)用于臨床，作為注射劑被深入研究。
[0005] 本發(fā)明人采用先進(jìn)的分離純化技術(shù)從人參藥材中提取其治療酒精肝的有效成分 20 (R)-人參皂苷Rg3,可以為酒精肝患者提供一種高效低毒的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要目的是針對(duì)上述治療酒精肝存在的技術(shù)問(wèn)題，提供20 (R)-人參皂 苷Rg3緩解或/和治療酒精肝疾病的性能和功效，并提供20 (R)-人參皂苷Rg3新的藥用用 途，即在治療、調(diào)理和緩解酒精肝病癥的藥物或保健食品中的新應(yīng)用。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種20 (R)-人參皂苷Rg3在制備用于緩解或 /和治療酒精肝疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0008] 在篩選具有緩解或/和治療酒精肝作用的天然活性成分的過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)人 參的化學(xué)成分中20 (R)-人參皂苷Rg3具有強(qiáng)烈的抑制酒精肝的作用。
[0009] 其中，所述藥物由20(R)_人參皂苷Rg3和藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0010] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量為1 %~98% ;優(yōu)選為30~80%，進(jìn)一步 優(yōu)選為60%。
[0011] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0012] 特別是，藥學(xué)上可接受的載體通常被保健專家認(rèn)可用于這一目的且作為藥劑 的非活性成分。有關(guān)藥學(xué)上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊(cè)》（Handbook of Pharmaceutical excipients,第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 編輯；American Pharmaceutical Association 出版,Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具書中找到。
[0013] 尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑， 如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防 腐劑、矯味劑、香料等；
[0014] 其中，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜?jiǎng)?、酊劑、巴布劑、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0015] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0016] 本發(fā)明另一方面提供一種含有20(R)_人參皂苷Rg3的緩解和/或治療酒精肝疾 病的藥物或保健品。
[0017] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡I %，優(yōu)選為I %~98% ;優(yōu)選為30~ 80 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為60 %。
[0018] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0019] 特別是，所述20 (R)-人參皂苷Rg3的重量與所述藥物或保健品的總重量之比為 0· 01~10 :100,優(yōu)選為0· 1~10 :100,進(jìn)一步優(yōu)選為1~10 :100。
[0020] 特別是，所述藥物或保健品中還包括葛花提取物、白術(shù)提取物、藿香提取物、枳殼 提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、維生 素 C及其衍生物或維生素 E及其衍生物。
[0021] 所述藥物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜?jiǎng)?、酊劑、巴布劑、橡膠貼膏劑 或貼膏劑等。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種治療酒精肝疾病的方法，包括向受試者給予治療有效量的 20 (R)-人參皂苷Rg3的藥物組合物，其治療有效量為0. 06~12mg/kg. d，優(yōu)選為1~6mg/ kg. d，進(jìn)一步優(yōu)選為1. 5~3mg/kg. d。
[0023] 除非另外說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"為需要產(chǎn)生有效作用的藥物的用 量；"治療有效量"是可以調(diào)整和變化的，最終由醫(yī)務(wù)人員確定，其所考慮的因素包括給藥途 徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡等一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點(diǎn)：
[0025] 1、本發(fā)明對(duì)已知化合物20(R)_人參皂苷Rg3發(fā)掘了新的藥用價(jià)值，將其用于緩 解、治療酒精肝病癥，并可制備成用于緩解和/或治療酒精肝的藥物或保健食品，從而為人 參藥材的應(yīng)用開(kāi)拓了一個(gè)新的領(lǐng)域。
[0026] 2、本發(fā)明的系列試驗(yàn)研究證明20(R)_人參皂苷Rg3具有顯著的緩解、治療酒