20(R)-人參皂苷Rg3在制備緩解或/和治療乙肝的藥物中的應(yīng)用及藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療乙肝的藥物或保健食品，特別涉及一種中藥 人參提取成分在緩解或/和治療乙肝藥物或保健食品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hPeatistiBvims, HBV)引起的一種嚴(yán)重危害人類健 康的疾病，乙型肝炎病毒（HBV)在全世界引起的發(fā)病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴(yán)重的 一種。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界超過(guò)20億人被HBV感染，其中3. 6億人為慢性HBV 攜帶者，每年至少有100~200萬(wàn)慢性HBV感染患者死于HBV相關(guān)疾?。ǜ斡不?、肝癌）， 世界衛(wèi)生組織已把乙型肝炎列為世界第九大死因。目前，乙型肝炎感染在世界范圍內(nèi)仍是 一個(gè)重要的健康問(wèn)題，特別是在亞洲、非洲、中東、太平洋島嶼等發(fā)展中國(guó)家，人群病毒攜 帶率在10% - 20%之間。就我國(guó)而言，我國(guó)是一個(gè)乙肝（大國(guó)），乙肝病毒攜帶者約1.2 億，占全世界的1/3,其中因感染乙肝病毒而需要治療的接近2800萬(wàn)人，且三分之一的人 將逐漸會(huì)演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。已確認(rèn)的6種肝炎病毒中，乙型和丙型肝炎危 害性最大，易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎，也是肝硬化和原發(fā)性肝癌的直接原因。
[0003] 1998年全世界有200萬(wàn)人死于這兩種肝炎病毒引起的肝癌，中國(guó)也有30萬(wàn)人死 亡！一旦感染上肝炎，就必須長(zhǎng)期不間斷服藥，我國(guó)每年治療各種病毒性肝炎所需要的醫(yī) 療費(fèi)用約300~500億人民幣。高額的醫(yī)藥費(fèi)用給國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展帶來(lái)了巨大壓力， 如何預(yù)防和治療肝炎成為當(dāng)今重要的醫(yī)學(xué)課題。目前治療乙肝的藥物主要有4種類型，即 抗病毒藥、調(diào)節(jié)免疫、保肝以及中草藥。其中用于預(yù)防性的有血清疫苗和DNA重組疫苗兩 種，雖然疫苗控制HBV感染發(fā)揮很大作用，但現(xiàn)存大量患者需要有效的治療，以控制傳染 源，降低HBV相關(guān)疾病的死亡率，改善患者生活質(zhì)量；同時(shí)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病人 如僅有肝功能（如ATL)的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常而HBV并未消除，則極易復(fù)發(fā)且不能阻止肝臟 病變的發(fā)展，因此，抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的核心問(wèn)題。近年來(lái)核普類抗HBV藥 物的研發(fā)在國(guó)際上非?；钴S，出現(xiàn)了一系列有開(kāi)發(fā)前景的化合物，甚至有"乙肝治療已進(jìn) 入核昔時(shí)代"的說(shuō)法，但是目前治療乙肝的藥物可選擇性非常少，到2004年為止，國(guó)際公 認(rèn)的抗HBV藥物僅有a -干擾素 （INF - a)、拉米夫定（lmuarldine，3TC)及阿德福韋二毗吠 醋（AdeofvirdPi ivoxl i)。而其中的a -干擾素不但價(jià)格昂貴和耐受性差，而且有效率 低（僅有25%~40%的患者起到緩解作用）；拉米夫定（lmaiuvdine，3TC)作為第一個(gè)獲 批準(zhǔn)上市的口服抗HBV藥物，其問(wèn)世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程，標(biāo)志著慢性乙型肝 炎治療進(jìn)入核昔類似物治療時(shí)代。拉米夫定在抑制乙肝病毒（HBV)復(fù)制，降低病毒載量， 使血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)降至正常，在抗原轉(zhuǎn)陰及肝組織炎癥壞死的改善等方面取得了 確切的療效，但長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定可使HBV發(fā)生變異，降低病毒對(duì)拉米夫定的敏感程度從 而出現(xiàn)耐藥性，以及停藥后易出現(xiàn)病毒復(fù)制的反跳；阿德福韋酯于2002年9月被美國(guó)食品 藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)治療慢性HBV感染，是第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的抗HBV核苷類似物 藥物，但是它存在腎毒性且停藥后可導(dǎo)致嚴(yán)重的病情反跳。我國(guó)臨床使用的肝炎治療藥， 植物藥及中成藥占70%以上，化學(xué)合成藥均為生產(chǎn)多年的老品種。病毒性肝炎的抗病毒治 療，目前還存在療效不夠滿意！復(fù)發(fā)率高、耐藥性強(qiáng)、有的藥物毒性較大和藥價(jià)昂貴等問(wèn) 題。因此，研究更有效的治療藥物，來(lái)治療慢性乙型肝炎就成為廣大醫(yī)藥工作者具有挑戰(zhàn) 性的工作。
[0004] 人參中藥中名貴藥材，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明人參的主要功效和作用有：對(duì)于神經(jīng)中 樞系統(tǒng)的作用，抗癌抗腫瘤作用，免疫功能調(diào)節(jié)作用，抗糖尿病的作用，增強(qiáng)肝功能作用，心 腦血管障礙改善，抗動(dòng)脈硬化作用，血壓調(diào)節(jié)作用，以及更年期障礙和抗骨質(zhì)疏松作用，抗 疲勞，抗氧化，抑制衰老等。人參皂苷作為人參的主要有效成分，被廣泛研究和使用，其中以 20 (R)-人參皂苷Rg3最為引人矚目，其作為人參的主要有效成分，安全性良好，已經(jīng)被制成 抗腫瘤口服制劑應(yīng)用于臨床，作為注射劑被深入研究。
[0005] 本發(fā)明人采用先進(jìn)的分離純化技術(shù)從人參藥材中提取其治療乙肝的有效成分 20 (R)-人參皂苷Rg3,可以為乙肝患者提供一種高效低毒的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要目的是針對(duì)上述治療乙型肝炎疾病的現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題， 提供20 (R)-人參皂苷Rg3緩解或/和治療乙肝疾病的性能和功效，并提供20 (R)-人參皂 苷Rg3新的藥用用途，即在治療、調(diào)理和緩解乙肝的藥物或保健食品中的新應(yīng)用。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種20 (R)-人參皂苷Rg3在制備緩解或/和 治療乙肝的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0008] 在篩選具有治療乙肝作用的天然活性成分的過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)人參的化學(xué)成分 中20 (R)-人參皂苷Rg3具有強(qiáng)烈的抑制乙肝的作用。
[0009] 其中，所述藥物由20(R)_人參皂苷Rg3和藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0010] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量為1 %~98% ;優(yōu)選為30~80%，進(jìn)一步 優(yōu)選為60%。
[0011] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0012] 特別是，藥學(xué)上可接受的載體通常被保健專家認(rèn)可用于這一目的且作為 藥劑的非活性成分。有關(guān)藥學(xué)上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊(cè)》 (Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 編輯； American Pharmaceutical Association 出版，Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具書(shū)中找到。
[0013] 尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑， 如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防 腐劑、矯味劑、香料等；
[0014] 其中，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、霜?jiǎng)筒紕?、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0015] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0016] 本發(fā)明另一方面提供一種含有20 (R)-人參皂苷Rg3的緩解或/和治療乙肝疾病 的藥物或保健品。
[0017] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為1 %~98% ;優(yōu)選為30~ 80 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為60 %。
[0018] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0019] 特別是，所述20(R)_人參皂苷Rg3的重量與所述藥物或保健品的總重量之比為 0· 01~10 :100,優(yōu)選為0· 1~10 :100,進(jìn)一步優(yōu)選為1~10 :100。
[0020] 特別是，所述藥物或保健品中還包括丹參提取物、豬苓提取物、黃芩提取物、甘草 提取物、黃芪提取物、黨參提取物、白術(shù)提取物、太子參提取物、首烏提取物、銀杏提取物、黑 芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、維生素 C及其 衍生物或維生素 E及其衍生物。
[0021] 所述藥物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、巴布劑、橡膠貼膏劑 或貼膏劑等。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種治療乙肝疾病的方法，包括向受試者給予治療有效量的 20 (R)-人參皂苷Rg3的藥物組合物，其治療有效量為0. 06~12mg/kg. d，優(yōu)選為1~6mg/ kg. d，進(jìn)一步優(yōu)選為1. 5~3mg/kg. d。
[0023] 除非另外說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"為需要產(chǎn)生有效作用的藥物的用 量；"治療有效量"是可以調(diào)整和變化的，最終由醫(yī)務(wù)人員確定，其所考慮的因素包括給藥途 徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡等一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點(diǎn)：
[0025] 1、本發(fā)明對(duì)已知化合物20(R)_人參皂苷Rg3發(fā)掘了新的藥用價(jià)值，將其用于緩 解、治療乙肝，并可制備成用于緩解或/和治療乙肝的藥物或保健食品，從而為人參藥材的 應(yīng)用開(kāi)拓了一個(gè)新的領(lǐng)域。
[0026] 2、本發(fā)明的系列試驗(yàn)研究證明20(R)_人參皂苷Rg3具有顯著的緩解、治療乙肝的 功效。