用于治療禿發(fā)的藥物或化妝品組合物的制作方法
【專利說明】用于治療秀發(fā)的藥物或化妝品組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療殼發(fā)且通常用于對抗過量脫發(fā)的藥物或化妝品組合物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 毛囊化巧是具有再生能力的人體中最復(fù)雜的小型器官之一。在出生后生命中毛 發(fā)的生長周期描述了隨時間的過去的毛干（shaft)和毛囊（follicle)的形態(tài)組織學(xué)變化。 周期活動開始于毛發(fā)的產(chǎn)生，隨后是毛干的快速生長和伸長（生長階段（anagen地ase))。 毛囊和毛發(fā)隨后經(jīng)受了由細(xì)胞調(diào)亡驅(qū)動的退化（退行階段（catagen地ase))，隨后是休止 期（靜息階段（telogen))和最后的脫發(fā)階段（脫落階段（exogen))。
[0003] 該些轉(zhuǎn)化涉及基于在被識別為毛發(fā)周期的關(guān)鍵介體的細(xì)胞因子、激素、酶、神經(jīng)遞 質(zhì)和其同源受體、W及轉(zhuǎn)錄因子的表達和/或活性中的變化的上皮和真皮組分的快速重 塑。
[0004] 盡管毛干的延長、階段的持續(xù)時間和長度在身體的不同區(qū)域之間和取決于其遺傳 規(guī)劃、年齡和健康狀況的個體之間變化，但身體的所有的毛發(fā)經(jīng)受了類似的生命周期。此 夕F，毛發(fā)的生物學(xué)涉及許多調(diào)節(jié)因子，影響形態(tài)發(fā)生并調(diào)節(jié)生長階段的開始和持續(xù)時間。
[0005] 存在多種激素參與調(diào)節(jié)毛發(fā)生長周期，包括權(quán)黑激素、催乳激素、黑素細(xì)胞刺激激 素（MSH)、甲狀腺激素和雌激素。例如，已發(fā)現(xiàn)催乳激素在小鼠和人兩者中都參與毛發(fā)生長 的調(diào)節(jié)。
[0006] 該些調(diào)節(jié)因子中的許多可W是臨床治療的祀。例如，不包括陰部毛囊和膠下毛 囊，雄激素需要酶5 a -還原酶，其能夠使得睪麗代謝為更為有力的代謝物5 a -二氨睪麗 值HT)。事實上，該是用于臨床和化妝品領(lǐng)域兩者中對抗在雄激素性脫發(fā)的情況下的脫發(fā)的 機制。
[0007] 與脫發(fā)相反，毛發(fā)的過度生長可成為問題，特別是對于女性。與雄激素性脫發(fā)相對 照，伴隨毛囊的異常增大而延長的生長階段產(chǎn)生了多毛癥和毛發(fā)過多。
[0008] 對抗該狀態(tài)的通常治療是使用脫毛膏和蠟，該僅暫時地減輕了問題，因為刺激或 撕裂快速地誘導(dǎo)了毛囊的生長階段和再生長。其他所用的系統(tǒng)是電解法和選擇性光熱療 法，通過使用激光來破壞毛干和毛囊的真皮乳突。可獲得的最新的治療是非常侵略性的。
[0009] 為了解決該些問題，需要新的和更有效的方法。在近幾十年來，對毛發(fā)周期中鳥氨 酸脫駿酶（0DC)和多胺的作用存在特別的科學(xué)興趣。該興趣主要是由于毛囊是最高度地增 殖性器官之一的事實。在多胺生物合成中的限速酶0DC是抑制劑藥物（諸如依氣鳥氨酸） 的祀，其導(dǎo)致了面部毛發(fā)在體內(nèi)（in vivo)生長的速度的減少和在器官培養(yǎng)中人毛發(fā)的生 長的抑制。
[0010] 為了臨床用于控制毛發(fā)產(chǎn)生的量的目的，一個策略是改變生長的持續(xù)時間，在多 毛癥的情況下縮短其，或增加其W對抗殼發(fā)。通常，人毛囊的奈亂，諸如多毛癥、白頭發(fā)和殼 發(fā)對受影響的個體的也理和自尊具有顯著的消極作用。
[0011] 相同申請人的專利EP 1469843公開了用于對抗脫發(fā)的藥物、化妝品或飲食用途 的組合物，其中活性成分是用于口服使用和用于在頭皮上局部使用（topical use)兩者 的已知為亞精胺或N' -(3-氨丙基）-l，4-二氨基下焼的多胺。亞精胺的分子式是H2N- 畑2)3-畑_畑2)4_畑2。
[0012] 該專利報道了包含照原樣的和與其他微量營養(yǎng)素添加劑結(jié)合的亞精胺的組合物 可延緩并阻止過量脫發(fā)，并同時提高毛發(fā)的抗性和毛發(fā)健康的一般狀態(tài)的試驗性證據(jù)。拉 伸測試顯示了亞精胺增加了毛發(fā)的抗拉強度，同時毛發(fā)圖（trichogram)和洗涂測試顯示 了在毛球化air bu化）中發(fā)生的改善。除在洗涂之后在脫落的毛發(fā)數(shù)量上的大量減少之 夕F，相對于在脫落階段中脫落的毛發(fā)的數(shù)量（自然置換的脫落），在靜息階段中脫落的毛發(fā) 的數(shù)量（病理脫落）也減少了。因此，用亞精胺的治療大大提高了被靜息階段中脫發(fā)的疾 病改變的毛發(fā)循環(huán)，將其帶回正常的生理水平。因此，亞精胺是用于對抗殼發(fā)的有效的活性 成分。
[0013] 然而如同其他多胺，亞精胺容易受到氧化作用，特別是在頭皮上的局部應(yīng)用的情 況下，在該種情況下，在被皮膚吸收并進行其作用之前化合物與空氣保持了延長的一段時 間的接觸。在吸收之前的該段時間內(nèi)亞精胺的任何氧化作用將導(dǎo)致不再具有活性的（如果 不是潛在地有害的）氧化產(chǎn)物。
[0014] 本發(fā)明的主要目的是找到該問題的解決方法。在理論上的解決方法中，易受氧化 作用的氨基官能團的潛在化學(xué)保護似乎通常不適合于實踐，特別是從W下專利總結(jié)的現(xiàn)有 技術(shù)的觀點上看。
[0015] W09937277描述了用于減少哺乳動物的毛發(fā)生長的取代的多胺，所述減少是 通過選擇將產(chǎn)生該作用的皮膚的區(qū)域且將包含取代的多胺作為生物合成輕腐胺賴氨酸 化ypusine)途徑的抑制劑的皮膚病學(xué)上可接受的組合物W有效地減少毛發(fā)生長的量應(yīng)用 到皮膚的該區(qū)域。因此，可在正常生長的情況下，或同樣地在異?；蚰蝸y（例如多毛癥）引 起的增長的情況下，減少在哺乳動物中包括人類中的不希望的毛發(fā)生長，特別是受雄激素 刺激的毛發(fā)生長。
[0016] W002062341涉及包含有效量的取代的多胺或其鹽的藥物組合物，所述藥物組合物 適于在人類或非人類哺乳動物中局部應(yīng)用W控制應(yīng)用其的區(qū)域中的毛發(fā)的生長。在該案例 中描述了來自多胺的0DC (鳥氨酸脫駿酶）抑制機制，所述多胺與細(xì)胞中出現(xiàn)的0DC不可 逆地結(jié)合W便阻止0DC催化鳥氨酸到腐胺的脫駿反應(yīng)。根據(jù)該專利，通過向人類和非人類 哺乳動物應(yīng)用特定的取代的多胺可調(diào)節(jié)毛發(fā)的生長，所述取代的多胺主要地阻止了在吸收 其的細(xì)胞中0DC的形成。通過該方式，認(rèn)為討論中的取代的多胺通過阻止0DC的合成來起 作用，而不是充當(dāng)真正的0DC抑制劑。在該文獻中試驗性的實例顯示了在該情況下為二己 基-高亞精胺的被施用的多胺停止了小鼠中被剎的毛發(fā)的再生長。
[0017] 發(fā)明概沐
[0018] 在任何情況下，無論防止毛發(fā)生長的最終取得的作用背后的生物學(xué)機制如何，該 已知的現(xiàn)有技術(shù)明顯地并不支持用官能團取代亞精胺W便獲得應(yīng)用于頭皮的皮膚上的區(qū) 域中刺激生長的相反作用的解決方案作為假設(shè)的可行解決方案，而該解決方案是本發(fā)明的 目標(biāo)。
[0019] 同時，本發(fā)明的又一個目標(biāo)在于提供至少在某些性質(zhì)上可在對抗脫發(fā)中比亞精胺 更具活性的化合物。
[0020] 發(fā)明詳沐
[0021] 與從W上所概述的現(xiàn)有技術(shù)可得出的相反，根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人梅奇地發(fā)現(xiàn)式 (I)的化合物R-Ni-亞精胺、或1，4-下二胺，N-(3-氨丙基）-Ni-R，
[0022] (I) &N -(邸2) 3 - Ni 佩-(邸2) 4 -畑2
[0023] 其中R是結(jié)合到亞精胺的仲胺官能團（secondary amine化nction)的取代基，選 自：
[0024] -由1到6個碳原子組成的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的姪基基團，其中任 選地一個或更多個碳原子被氣取化例如甲基、己基、s氣甲基、s氣己基、丙基、異丙基、下 基、異下基、戊基、己基、亞己基、己帰基、亞丙基、亞下基；
[0025] -芳基或芳姪基例如苯基、蔡基、予基、甲苯基，其中任選地一個或更多個碳原子被 氣取代，且其中所述芳姪基包含由1到6個碳原子組成的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈 的姪基基團，其中任選地一個或更多個碳原子被氣取代，例如甲基、己基、H氣甲基、H氣己 基、丙基、異丙基、下基、異下基、戊基、己基、亞己基、己帰基、亞丙基、亞下基；
[0026] -由3到8個碳原子組成的飽和的或不飽和的環(huán)姪基基團，所述環(huán)姪基基團任選地 被由1到6個碳原子組成的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的姪基基團取代，其中任選地一 個或更多個碳原子被氣取代，例如甲基、己基、H氣甲基、H氣己基、丙基、異丙基、下基、異 下基、戊基、己基、亞己基、己帰基、亞丙基、亞下基；
[0027] -或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0028] 具有基本上比得上亞精胺的抗脫發(fā)活性，但在局部應(yīng)用到頭皮時在環(huán)境空氣存在 的情況下不會經(jīng)受氧化作用的問題。事實上，按照本發(fā)明的目標(biāo)，它們對于空氣是如此穩(wěn)定 W至于它們使在頭皮上用于局部使用的有效應(yīng)用成為可能，而沒有被轉(zhuǎn)化為惰性的或沒有 活性的氧化的副產(chǎn)品。
[0029] 特別地，還令人驚奇地，至少關(guān)于如下所述的特定性質(zhì)而言，根據(jù)本發(fā)明的該些化 合物被證明是在對抗殼發(fā)中比亞精胺更具活性。
[0030] 因此，本發(fā)明涉及該些R-Ni-亞精胺化合物（I)對抗脫發(fā)的用途且涉及包含它們 作為有效成分的用于藥物或化妝品用途的組合物。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式（I)的化合物是下式的Ni-甲基亞精胺或N-(3-氨丙 基）-Ni-甲基-1，4-下二胺（CAS 登錄號 51460-23-2):
[0032] (II) &N -畑2) 3 - Ni 畑3)-畑2) 4 -畑2
[0033] 其照原樣或作為藥學(xué)上可接受的鹽例如H鹽酸鹽（3HC1)或H馬來酸鹽用于根 據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的式（I)的化合物是下式的Ni-環(huán)己基亞精胺或 N-(3-氨丙基）-Ni-環(huán)己基-1,4-了