一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種介入治療材料及其制備工藝，特別涉及一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]目前臨床上使用的大口徑人工血管技術(shù)成熟，有著良好的通暢率，但對于口徑小于6mm的血管或者血流速度慢的區(qū)域，例如冠狀動脈或膝下動脈，人工血管移植的失敗率很高。究其原因，主要是由于急性血栓形成和內(nèi)膜增生。血小板在人工血管表面黏附激活是造成這個原因的起始因素，所以在人工血管中加入抗血小板藥物是非常必要的。聚氨酯有著良好的順應(yīng)性，常被用于人工血管材料。對于在其中抗血小板藥物以進(jìn)一步提高其血液相容性，目前罕有報道。
[0003]雙嘧達(dá)莫是一種小分子抗血小板藥物，商品名潘生丁，其可以通過提高血小板內(nèi)部cAMP濃度來抑制血小板的黏附聚集，并在高濃度的時候可以使血管舒張。
[0004]靜電紡絲技術(shù)是通過靜電力作為牽引力來制備超細(xì)纖維。在靜電紡絲工藝中，聚合物溶液或熔液被加上幾千至幾萬伏的高壓靜電，從而在毛細(xì)管和接地的接收裝置間產(chǎn)生一個強大的電場力。電場力施加于液體的表面而產(chǎn)生電流，利用同種電荷相斥的特性使得電場力與液體的表面張力方向相反。當(dāng)電場力的大小等于高分子溶液或熔體的表面張力時，帶電液滴就懸掛在毛細(xì)管的末端并處在平衡狀態(tài)。隨著電場力的增大，毛細(xì)管末端呈半球狀的液滴在電場力的作用下將被拉伸成圓錐狀，即Taylor錐。當(dāng)外加靜電壓增大且超過某一臨界值時，聚合物溶液所受電場力將克服其本身的表面張力和粘滯力而形成噴射細(xì)流。噴射細(xì)流在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，沿不穩(wěn)定的螺旋軌跡彎曲運動。隨著溶劑的揮發(fā)，射流固化形成微米至納米級超細(xì)纖維，以無序狀態(tài)排列在收集裝置上，形成無紡布。
[0005]同軸靜電紡絲是靜電紡絲的重要進(jìn)展之一，其可以方便快捷的制備具有芯-殼結(jié)構(gòu)的微納米纖維。同軸電紡的原理和普通電紡相似，主要差異是把單一毛細(xì)管噴絲口改進(jìn)為同心軸的復(fù)合毛細(xì)噴頭。芯層材料和殼層材料的溶液分別裝在兩個推進(jìn)容器中，殼層溶液在微量注射泵的驅(qū)動下進(jìn)入復(fù)合噴絲裝置內(nèi)腔，然后從內(nèi)外毛細(xì)噴絲口之間的環(huán)狀空隙處流出；芯部溶液從內(nèi)毛細(xì)噴頭流出。因為直徑較小內(nèi)層毛細(xì)噴頭置于直徑較大外層毛細(xì)噴頭內(nèi)并保持同軸，所以殼層和芯部溶液在同軸紡絲裝置內(nèi)并不接觸，而在同軸噴頭端口處匯集并形成復(fù)合液滴，當(dāng)接通高壓電場，電場力克服其本身的表面張力和粘滯力，形成芯-殼結(jié)構(gòu)射流，因為同軸靜電紡絲過程中兩種溶液在噴絲口處匯合時問很短，加上兩種溶液的擴散系數(shù)較低，固化前不會出現(xiàn)混溶，故可形成芯-殼結(jié)構(gòu)纖維。但是實際上同軸電紡技術(shù)參數(shù)遠(yuǎn)較普通靜電紡絲復(fù)雜，需要反復(fù)調(diào)試內(nèi)外流體溶液配方及調(diào)節(jié)電紡參數(shù)，才能得到穩(wěn)定的電紡過程和沒有瑕疵的產(chǎn)品。
[0006]目前，已有利用靜電紡絲技術(shù)制備得到人工血管的，但是這些人工血管往往都僅僅由聚氨酯構(gòu)成，受限于靜電紡絲工藝的自身的特點，現(xiàn)有技術(shù)中，未有很好地工藝可以制備得到具有芯-殼結(jié)構(gòu)、負(fù)載有抗血小板劑的人工血管。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血材料及其制備工藝。
[0008]本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料，該材料為芯-殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為雙嘧達(dá)莫負(fù)載層，外層為聚氨酯主體層。
[0009]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料的制備工藝，包括如下步驟:
1)配置外流體:外流體為聚氨酯溶液，其溶劑為四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液；
2)配置內(nèi)流體:內(nèi)流體由雙嘧達(dá)莫、增稠劑和溶劑組成，溶劑為三氯甲烷；
3)使用內(nèi)流體、外流體進(jìn)行同軸靜電紡絲，干燥得到負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料。
[0010]內(nèi)流體的質(zhì)量配比為:雙嘧達(dá)莫0.55?1.24%、增稠劑20?40%、余量為溶劑三氯甲烷；優(yōu)選的，雙嘧達(dá)莫0.55?1.08%、增稠劑20?30%、余量為溶劑三氯甲烷。
[0011]外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?15%(g/ml)，四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的混合比為3:7?7:3 ;優(yōu)選的，外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?13%，四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合比為3:7?5:5。
[0012]增稠劑為藥學(xué)上可接受的數(shù)均分子量在10000?15000的高分子聚合物。特別的，增稠劑選自聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮。
[0013]內(nèi)流體的流速為0.1?0.2 mL/h,外流體的流速為0.7?1.0mL/h,最佳為內(nèi)流體的流速為0.1 mL/h，外流體的流速為0.7mL/h。
[0014]本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明的材料，為具有芯-殼結(jié)構(gòu)的人工血管，其芯為抗血小板劑雙嘧達(dá)莫，殼為聚氨酯材料。該材料作為人工血管被移植時，可以長效緩釋雙嘧達(dá)莫，抑制了血小板在人工血管表面的黏附聚集活化，增強了該人工血管的血液相容性，有效避免急性血栓形成和內(nèi)膜增生，可以有效提聞人工血管的移植成功率。
[0015]本發(fā)明工藝制備得到的人工血管，具有明顯的芯-殼結(jié)構(gòu)，均一性好，無珠節(jié)等結(jié)構(gòu)，使用安全可靠。
[0016]本發(fā)明工藝易于操作，通過更換不同的直徑的模具，可以方便制備得到不同管徑的人工血管，滿足不同場合的需要。
【附圖說明】
[0017]圖1是實施例1制備得到的人工血管的掃描電鏡圖；
圖2是實施例1制備得到的納米纖維的透射電鏡圖；
圖3是對比例I制備得到的納米纖維的透射電鏡圖；
圖4是實施例1制備得到的人工血管在體外的雙嘧達(dá)莫的釋放曲線；
圖5是實施例1制備得到的人工血管體外釋藥30天后的血小板黏附實驗結(jié)果；
圖6是對比例I制備得到的人工血管體外釋藥30天后的血小板黏附實驗結(jié)果。
【具體實施方式】
[0018]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料，該材料為芯-殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為雙嘧達(dá)莫負(fù)載層，外層為聚氨酯主體層。
[0019]一種負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料的制備工藝，包括如下步驟:
4)配置外流體:外流體為聚氨酯溶液，其溶劑為四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液；
5)配置內(nèi)流體:內(nèi)流體由雙嘧達(dá)莫、增稠劑和溶劑組成，溶劑為三氯甲烷；
6)使用內(nèi)流體、外流體進(jìn)行同軸靜電紡絲，干燥得到負(fù)載雙嘧達(dá)莫聚氨酯抗凝血管狀材料。
[0020]內(nèi)流體的質(zhì)量配比為:雙嘧達(dá)莫0.55?1.24%、增稠劑20?40%、余量為溶劑三氯甲烷；優(yōu)選的，雙嘧達(dá)莫0.55?1.08%、增稠劑20?30%、余量為溶劑三氯甲烷。
[0021]外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?15%(g/ml)，四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的混合比為3:7?7:3 ;優(yōu)選的，外流體中，聚氨酯的質(zhì)量體積濃度為10?13%，四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合比為3:7?5:5。
[0022]增稠劑為藥學(xué)上可接受的數(shù)均分子量在10000?15000的高分子聚合物。特別的，增稠劑選自聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮。
[0023]內(nèi)流體的流速為0.1?0.2 mL/h,外流體的流速為0.7?1.0mL/h,最佳為內(nèi)流體的流速為0.1 mL/h，外流體的流速為0.7mL/h。
[0024]下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0025]實施例1:
1)配置外流體:將1.5g聚氨酯溶于1ml體積比為5:5的四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，攪拌過夜；
2)配置內(nèi)流體:將30mg雙嘧達(dá)莫及1.1g聚己內(nèi)酯(分子量8000?10000)溶于4.4g三氯甲烷，震蕩10分鐘；
3)同軸靜電紡絲:內(nèi)流體流速:0.lml/h，外流體流速:0.7ml/h;同軸紡絲噴頭外管直徑1.54mm