一種可生物降解吸收的止血組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及止血組合物，具體涉及一種可生物降解吸收的止血組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 出血是戰(zhàn)傷中第一位的死亡原因，是創(chuàng)傷中第二位的死亡原因，出血還是創(chuàng)傷病 人手術(shù)室死亡的主要原因。快速、有效地控制出血可明顯減少因出血導(dǎo)致的死亡。目前常 用的可生物降解的止血材料主要有以下幾種：
[0003] ⑴纖維蛋白膠
[0004] 纖維蛋白膠主要以哺乳動物或人的血液有關(guān)成份為原料，提取高濃度的纖維蛋白 原為基質(zhì)，加上能使其轉(zhuǎn)變成纖維蛋白的凝血酶，以及鈣離子和抑肽酶等組成纖維蛋白膠。 止血作用主要為凝血酶激活纖維蛋白原復(fù)制機(jī)體的凝血第三階段。近年應(yīng)用較為廣泛的是 纖維蛋白封閉劑，是纖維蛋白原結(jié)合凝血酶的噴霧裝置。產(chǎn)品在使用前需將纖維蛋白原和 凝血酶分別溶解，在突發(fā)情況下使用不變，且凝血酶主要源于人體或動物，具有異種蛋白， 易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，且價(jià)格昂貴。
[0005] (2)可吸收性明膠海綿及膠原蛋白海綿
[0006] 明膠海綿來源于動物組織的提取物，它的主要成分為動物膠原。止血機(jī)理為可吸 收重于自身45倍的血液，其多孔結(jié)構(gòu)吸收血液后膨脹，破壞血小板，促進(jìn)血凝塊形成，通過 形成凝血的網(wǎng)架，封閉血管裂口或創(chuàng)面，從而達(dá)到止血的效果。但是明膠來源于動物的膠原 提取物，含異種蛋白，易引起過敏反應(yīng)，臨床上可引起病人發(fā)熱等癥狀，同時(shí)人體對明膠海 綿的吸收較慢，一般為4周左右，會增加傷口的感染率。
[0007] (3)氧化纖維素、氧化再生纖維素止血紗布
[0008] 氧化纖維素和氧化再生纖維素是棉纖維經(jīng)處理后獲得的一種可吸收的局部止血 材料。其止血機(jī)理為具有酸性的羧基與血紅蛋白中的鐵（Fe 3+)離子結(jié)合后，形成粘性膠塊 封閉破損的毛細(xì)血管而止血，同時(shí)對血小板有粘附和聚集作用，從而激活體內(nèi)凝血機(jī)制，加 速凝血，使其在體內(nèi)遇血后緩慢溶解，一般3-6周內(nèi)吸收。臨床上可引起局部的感染及影響 局部組織愈合。目前臨床上使用的強(qiáng)生可吸收止血紗布即為此類產(chǎn)品。Nagamatsu的實(shí)驗(yàn) 結(jié)果提示氧化纖維素酸性可能引起神經(jīng)纖維變性，避免對外圍神經(jīng)直接使用大量氧化纖維 素。
[0009] (4)天然生物多聚糖類產(chǎn)品
[0010]目前用于止血的天然多聚糖類產(chǎn)品是殼聚糖和植物多聚糖。
[0011] 殼聚糖是甲殼質(zhì)脫乙?；某跫壯苌?，是自然界中少有的堿性多糖，其止血機(jī) 制較為復(fù)雜，殼聚糖中帶正電荷的分子與血液中帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板等形 成分相結(jié)合形成細(xì)胞栓子或凝血栓產(chǎn)生凝血作用，同時(shí)能促使透明質(zhì)酸等糖胺多糖分泌， 使傷口愈合加快。目前有殼聚糖無紗布、殼聚糖涂層紗布和殼聚糖止血海綿等醫(yī)用材料應(yīng) 用于臨床，但由于殼聚糖的止血作用有限，對于大量出血創(chuàng)面止血效果不理想，常采用復(fù)合 其他止血劑的方法。
[0012] 微孔多糖止血微球（MPH)，是從植物淀粉中提取的MPH經(jīng)過處理形成直徑大小一 致的表面有許多的球形顆粒-微孔多糖止血。通過聚集血液中的固體成分，如血小板、紅 細(xì)胞、白細(xì)胞、凝血酶和纖維蛋白原等血漿蛋白，在顆粒周圍形成一種膠狀混合物，達(dá)到即 刻止血的效果；同時(shí)加速內(nèi)源性凝血因子的激活，縮短凝血時(shí)間，形成局部凝血塊，止血在 數(shù)秒后完成。約3天時(shí)間微孔多聚糖顆?？梢栽隗w液中的淀粉酶的作用下分解為葡萄糖或 麥芽糖，在體內(nèi)完全吸收；也可降解成小的水溶性片段，從尿液中排出，不會引起腔內(nèi)粘連。 MPH為純植物源的止血材料，因此無免疫反應(yīng)，無過敏反應(yīng)，對傷口愈合無毒副作用，但該產(chǎn) 品只能在創(chuàng)傷表面實(shí)驗(yàn)，不能進(jìn)入血管，避免造成血栓。2002年美國Medafor公司生產(chǎn)的 Arista?止血材料是以土豆淀粉為原料經(jīng)過加工，形成的具有多微孔表面結(jié)構(gòu)的多聚糖微 球，是現(xiàn)今最為有效的止血粉劑之一。但由于它的止血機(jī)制是靠血液自身的凝結(jié)作用，因此 對傷口愈合沒有抑制作用，且吸水后形成的凝膠粘性差，因此與血作用后形成的凝血塊與 組織的粘附性差，不能對破損的組織、血管形成有效的粘性封堵，從而影響止血的效果。
[0013] 以殼聚糖和透明質(zhì)酸為關(guān)鍵詞，檢索到下述專利：
[0014] CN201110259919. 9(公開號為CN102309776A)公開了一種粉狀可吸收止血劑，屬 于新型止血材料技術(shù)領(lǐng)域，主要成分為殼聚糖、海藻酸鈉和透明質(zhì)酸。
[0015] CN201210133427. X(公開號為CN102670654A)公開了一種用于創(chuàng)面修復(fù)的干細(xì)胞 制劑及其制備方法。該干細(xì)胞制劑以臍帶、胎盤或羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞為活性細(xì)胞，加入生物 相容性良好的高分子材料海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、羥乙基淀粉作為細(xì)胞穩(wěn)定劑。
[0016] 未見到透明質(zhì)酸和淀粉與透明質(zhì)酸、殼聚糖和淀粉這兩種配伍的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的是提供一種可生物降解吸收的止血粉劑。
[0018] 本專利提供一種可生物降解吸收的止血組合物，由透明質(zhì)酸和變性淀粉組成。
[0019] 具體的，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸0. 1-97份、淀粉 3-99. 9 份。
[0020] 優(yōu)選地，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸0.5-30份、淀粉 70-99. 5 份。
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸0. 5-20份、淀 粉 80-99. 5 份。
[0022] 更進(jìn)一步優(yōu)選，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸0. 5-10份、 淀粉90-99. 5份。
[0023] 上述組合物中：
[0024] 所述重量份可以是μ g、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，也可以是其倍數(shù)， 如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0025] 所述透明質(zhì)酸為透明質(zhì)酸鈉。
[0026] 所述變性淀粉為羧甲基淀粉，乙?；矸?，羥丙基淀粉及用酶解法或化學(xué)法或凍 干工藝制備的淀粉微球中的一種或多種，所述酶解法制備的淀粉為用淀粉酶在一定ph值 和溫度下酶解淀粉，生成多孔微球；所述化學(xué)法制備的淀粉為用三偏磷酸鈉等交聯(lián)制備淀 粉微球。
[0027] 所述止血組合物為粉劑，其粒徑為10-1000 μ m，優(yōu)選粒徑為50-700 μ m，且粒徑在 50-700 μ m的顆粒數(shù)占總顆粒數(shù)的70%以上。
[0028] 本發(fā)明還提供了上述止血組合物的制備方法，該方法包括以下步驟：按照配比稱 取各成分，然后用水制成各成分的濃度g/ml分別為0. 001-1 %或1-10%的溶液，然后冷凍 干燥或噴霧干燥，即得。
[0029] 本發(fā)明還提供了另外幾種制備方法：
[0030] 方法一：將變性淀粉、透明質(zhì)酸與純化水混合得到復(fù)合濕料、過篩，經(jīng)流化床工藝 干燥即得；
[0031 ] 方法二：將變性淀粉與配方量的透明質(zhì)酸溶液混合得到復(fù)合濕料，過篩，經(jīng)流化床 工藝干燥即得；
[0032] 方法三：將透明質(zhì)酸與配方量的變性淀粉溶液混合得到復(fù)合濕料，過篩，經(jīng)流化床 工藝干燥即得；
[0033] 方法四：將配方量的透明質(zhì)酸鈉溶液以微滴形式噴灑于流化床內(nèi)，與變性淀粉進(jìn) 行流化制粒，同時(shí)流化干燥即得；
[0034] 方法五：將配方量的變性淀粉溶液以微滴形式噴灑于流化床內(nèi)，與透明質(zhì)酸進(jìn)行 流化制粒，同時(shí)流化干燥即得。
[0035] 方法六：將純水以微滴形式噴灑于流化床內(nèi)，與透明質(zhì)酸鈉和變性淀粉混合料進(jìn) 行流化制粒，同時(shí)硫化干燥即得。
[0036] 本發(fā)明還提供了另外一種可生物降解吸收的止血組合物，其由以下成分組成：透 明質(zhì)酸鈉、殼聚糖及其衍生物和變性淀粉。
[0037] 具體的，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸0. 1-95份、殼聚糖 0. 1-50份和變性淀粉0. 1-99. 8份。
[0038] 優(yōu)選地，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸1-95份、殼聚糖 1-20份和變性淀粉4-98份。
[0039] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述止血組合物由以下重量份的成分組成：透明質(zhì)酸1-5份、殼聚糖 1-10份和變性淀粉8