專利名稱：△的制作方法
背景技術(shù)：
如果能有一種可以氣霧劑形式給藥的藥用級(jí)的△9THC是十分有利的。它能提供一種迅速吸入藥物的途徑而又不必違法去吸食大麻。而且可以避免吸食大麻帶來(lái)的嚴(yán)重副作用。此外，藥用純度的△9THC的氣霧制劑可以已知的控制劑量給藥。
在1976年，Olsen等描述了以一種氯氟烴(CFC)推進(jìn)的△9THC定量吸入制劑(21)。然而，據(jù)知△9THC在儲(chǔ)藏過(guò)程中發(fā)生分解，而且△9THC在這個(gè)制劑中的穩(wěn)定性是值得懷疑的。另外，在制劑中乙醇含量如此之高(～23％)，以至于形成的氣霧狀液滴太大，無(wú)法被有效吸入(22)。這種△9THC的CFC制劑在治療哮喘的試驗(yàn)中僅僅顯示了一定的療效(23,24)。而且，以CFC作為推進(jìn)劑已經(jīng)被禁止，所以現(xiàn)在這種制劑已經(jīng)毫無(wú)用處。顯而易見，開發(fā)出一種新的氣霧劑制劑，保證△9THC在其中的穩(wěn)定性，液滴的大小又適于被高效吸收，是非常有利的。
附圖詳述

圖1．△9THC定量吸入器在40℃，相對(duì)濕度(RH)82％條件下儲(chǔ)藏前后的特性圖2．△9THC定量吸入器簡(jiǎn)圖本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式的詳述本發(fā)明提供了一系列非臭氧增壓驅(qū)動(dòng)的△9THC定量吸入器制劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述制劑包含非臭氧驅(qū)動(dòng)的氫氟烷烴推進(jìn)劑HFA 134a(1,1,1,2-四氫氟代乙烷)和HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷)或二者的混合物。
當(dāng)以氫氟烷烴為推進(jìn)劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)該推進(jìn)劑可以與如乙醇溶劑一起使用或不使用溶劑。溶劑的比例越高，△9THC的溶解量也越大。但高比例的溶劑也會(huì)導(dǎo)致液滴的粒徑增加。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，如表3所示，推進(jìn)劑的組成可以從100％的推進(jìn)劑和0％的溶劑到85％的推進(jìn)劑和15％的溶劑之間變動(dòng)。在這個(gè)比例范圍內(nèi)，可獲得△9THC的藥用有效濃度，而且液滴的粒徑(＜5.8μm)小到足以提供極好的藥物的氣霧劑輸送。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以從這些優(yōu)選實(shí)施方式反映的情況中看出，推進(jìn)劑和溶劑(如乙醇)的精確比例可以根據(jù)設(shè)計(jì)的△9THC最終濃度及液滴粒徑的不同而加以改變。在實(shí)際使用中，每種推進(jìn)劑與溶劑的比例均有其對(duì)應(yīng)的粒徑及△9THC溶解量，通常使用的比例范圍是推進(jìn)劑100至80％，溶劑0至20％。據(jù)估計(jì)，很多溶劑如乙醇、丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，均可以考慮用于本發(fā)明制劑的制備中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員同樣能夠認(rèn)識(shí)到，“可吸入劑量”(或具有空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小至足以輸送到肺并被肺吸收的微粒中△9THC的質(zhì)量)(圖1)可以通過(guò)選擇不同式樣的噴嘴和更小的噴嘴管徑加以提高。可吸入劑量也可以通過(guò)延長(zhǎng)定量吸入器的管嘴的方法提高，按照這種方式可以提供與定量吸入器的管嘴相連的整體的或分體的氣霧劑分隔器或儲(chǔ)存器。這樣做能夠促進(jìn)液滴的揮發(fā)，因此增加了更小的“可吸入”的微?；蛘咭旱蔚膭┝勘壤?。通常，可被吸入的液滴的最佳粒徑小于10μm。
令人驚奇的是，本發(fā)明制劑的一個(gè)明顯的好處是不需要用表面活性劑作為增溶劑和閥門潤(rùn)滑劑。這與Purewal和Greenleaf的發(fā)明(歐洲專利0,372,777；參考文獻(xiàn)#25)形成了鮮明的對(duì)比，他們是在親脂類表面活性劑存在下提供HFA134a/乙醇混合物以產(chǎn)生穩(wěn)定的藥物制劑。在那項(xiàng)發(fā)明中，親脂類表面活性劑的作用是使不溶物質(zhì)形成混懸液以滿足定量吸入器閥門的潤(rùn)滑需要。如果閥門的潤(rùn)滑不能滿足，不僅定量吸入器的使用壽命縮短，其準(zhǔn)確地輸送藥物的能力也會(huì)大大降低。然而，可能是由于本發(fā)明制劑的內(nèi)在潤(rùn)滑功能，表面活性劑的使用是非必需的。這樣就簡(jiǎn)化了組成，降低了成本，而且也排除了制劑組分間可能發(fā)生的有害的相互作用。
任何藥物制劑的一個(gè)重要著眼點(diǎn)是制劑穩(wěn)定性?！?THC據(jù)知在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生分解，導(dǎo)致藥用有效濃度降低，純度下降。本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性按照加速的儲(chǔ)藏試驗(yàn)原則進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果見圖1及表4A和4B。經(jīng)過(guò)加速的儲(chǔ)藏試驗(yàn)后，本發(fā)明的制劑在氣霧化的△9THC釋放的劑量重現(xiàn)性方面是穩(wěn)定的。很顯然，本發(fā)明的非水制劑溶液中的△9THC化學(xué)降解穩(wěn)定性良好，可以用來(lái)制造多種劑量的、具有良好的預(yù)測(cè)儲(chǔ)存壽命的吸入器。
另外，眾所周知，象△9THC這樣的親脂的物質(zhì)在定量吸入器制劑中會(huì)擴(kuò)散到閥門的彈性體中(△9THC是高親脂性的，這從它高達(dá)6000∶1的辛醇∶水分配系數(shù)可以看出)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，這種擴(kuò)散就會(huì)導(dǎo)致親脂性的藥物的噴出或輸送劑量減少。這種現(xiàn)象也會(huì)縮短制劑的有效儲(chǔ)存壽命。然而，從圖1和表4的數(shù)據(jù)看來(lái)本發(fā)明的制劑沒(méi)有出現(xiàn)這種情況。在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，噴出或輸送的劑量仍是恒定的。這可能主要?dú)w功于所選擇的△9THC制劑的自身特性，而不是閥門彈性體的作用。
表4A．乙醇/氫氟烷烴(HFA)推進(jìn)劑混合物中△9THC壓力定量吸入器的制劑及噴霧性能
a5次測(cè)定的平均值(標(biāo)準(zhǔn)偏差)b空氣動(dòng)力學(xué)直徑＜5.8μm的氣霧微粒中△9THC的質(zhì)量*SS穩(wěn)定性樣品**RH相對(duì)濕度
***噴嘴直徑大約=0.2mm表4B．乙醇/氫氟烷烴(HFA)推進(jìn)劑混合物中△9THC壓力定量吸入器的制劑及噴霧性能
a5次測(cè)定的平均值(標(biāo)準(zhǔn)偏差)b空氣動(dòng)力學(xué)直徑＜5.8μm的氣霧微粒中△9THC的質(zhì)量*SS穩(wěn)定性樣品**RH相對(duì)濕度 ND不確定***噴嘴直徑約=0.2mm所述制劑中△9THC的最終濃度可以通過(guò)改變推進(jìn)劑和溶劑的比例，從而改變△9THC溶解度的方法加以調(diào)節(jié)。通常溶劑(如乙醇)的含量越高就可以溶解越多的△9THC。例如，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，隨著推進(jìn)劑的組成從100％HFA 227變成85％的HFA 227和15％的乙醇，△9THC的表觀溶解度也由0.147％w/w變成了5.94％w/w。這樣，體積一定的條件下，△9THC的劑量可以通過(guò)改變組分配比加以選擇。
此外，如上所述，用MDI分散的藥物的“小微粒劑量”或“可吸入劑量”是噴嘴直徑的函數(shù)。在圖1和表4A,4B中噴嘴口直徑是0.4mm。本發(fā)明的制劑的“小微粒劑量”或“可吸入劑量”不受儲(chǔ)存的影響。
本發(fā)明中的△9THC是藥用純的，也就是說(shuō)它的形式是非離子化的樹脂樣藥物(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氫-6,6,9-三甲基-3-戊基-6氫-二苯并[b,d]-吡喃-1-醇。盡管本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中使用的不是它的鹽或酯，那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員肯定明白其它適宜形式的△9THC(如鹽和酯)可以合成并用于本發(fā)明的應(yīng)用中。
對(duì)于不同的患者，△9THC在患者血漿中的所期望的最終濃度不盡相同，它取決于，如被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)懲程度，以及患者的全面狀況，體重，性別，對(duì)藥物的敏感程度等等。通常在吸入15分鐘后所需的濃度范圍達(dá)到10-100ng/ml。在患者血漿中的△9THC的濃度可以通過(guò)氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用(GC/MS)迅速準(zhǔn)確地檢出。
確切的治療方案應(yīng)該隨著情況的不同，針對(duì)不同患者做出相應(yīng)的改變。比如說(shuō)，在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，一位接受化療的患者可以在化療前15分鐘吸入一個(gè)劑量的△9THC，在化療后再每天吸入4-8次。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，一位因患有愛滋病衰竭綜合癥而食欲不振的患者可以每天吸入△9THC 3-5次，在每頓正餐或小吃30分鐘之前吸入。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，一位因患腫瘤疼痛，或是因多發(fā)性硬化或者脊索損傷而引起的痙攣的患者可以根據(jù)處方每天吸3-6次△9THC。那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員很清楚，為了滿足不同的患者的個(gè)人需要，治療方案是可以調(diào)整的。
△9THC既可以單獨(dú)使用也可以與其它藥物配伍使用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都明白，如，在一個(gè)愛滋病衰竭綜合癥的病例中，患者同時(shí)還要服用對(duì)抗愛滋病病毒的藥物。與之相類的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員也同樣可以理解，接受腫瘤化療的患者同時(shí)也可能服用其它止吐劑，為了減輕疼痛，腫瘤患者也會(huì)服用鴉片樣物質(zhì)和非甾體類消炎劑。
本發(fā)明制劑的容器可以是適于氣霧吸入劑有效傳質(zhì)的任何一種形式。有幾種容器和它們的使用方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。比如說(shuō)，定量吸入器可以應(yīng)用各種定量室腔，各種塑料調(diào)節(jié)器及管嘴，和各種氣霧劑的貯存室腔(如分隔器或儲(chǔ)存器裝置)，以便于使適宜劑量的△9THC到達(dá)并沉積在肺部，然后被吸收進(jìn)入血液循環(huán)。另外一種如Burns和Marshak在美國(guó)專利5,284,133中所描述的止動(dòng)器，也可以用來(lái)防止△9THC的過(guò)量逸出，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。圖2展示了一種盛有本發(fā)明組合物的定量吸入器簡(jiǎn)圖，并展示了反復(fù)使用的基礎(chǔ)上，輸送定量△9THC的優(yōu)點(diǎn)。所述定量吸入器包括了一個(gè)容器100用于貯存所述組合物，和一個(gè)閥輸送裝置102用于氣霧化的THC的輸送。
盡管本發(fā)明描述了優(yōu)選的實(shí)施方式，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到，在不偏離本發(fā)明附加的權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改。
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權(quán)利要求
1．一種可氣霧分散的藥物組合物，該組合物含有氫氟烷烴推進(jìn)劑；和以可藥用形式存在的△9-四氫大麻酚，其以藥用有效濃度溶解在所說(shuō)的氫氟烷烴中。
2．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的△9-四氫大麻酚是在沒(méi)有使用選自溶劑和表面活性劑的增溶劑下溶解在所述的氫氟烷烴推進(jìn)劑中。
3．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的氫氟烷烴選自HFA134a和HFA227。
4．權(quán)利要求3所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的氫氟烷烴以大于85重量％的量存在。
5．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中還包含一種有機(jī)溶劑。
6．權(quán)利要求5所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的有機(jī)溶劑是以不高于15重量％的量存在的乙醇。
7．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的△9-四氫大麻酚的藥用有效濃度的范圍為0.05-10重量％。
8．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中所說(shuō)的△9-四氫大麻酚的藥用有效濃度的范圍為0.1-6重量％。
9．權(quán)利要求1所述的可氣霧分散的藥物組合物，其中的△9-四氫大麻酚以純品的形式存在。
10．一種無(wú)溶劑的藥物組合物，該組合物主要由1,1,1,2,3,3,3-七氟代丙烷(HFA227)和△9-四氫大麻酚組成。
11．一種無(wú)溶劑的藥物組合物，該組合物主要由1,1,1,2-四氟代乙烷(HFA134a)和△9-四氫大麻酚組成。
12．用△9-四氫大麻酚的氣霧化可藥用形式對(duì)患者進(jìn)行治療的方法，包括步驟將氣霧劑量的可藥用形式的△9-四氫大麻酚作為可吸入的液滴用藥到患者的肺部，所述△9-四氫大麻酚來(lái)自由氫氟烷烴推進(jìn)劑和所說(shuō)的可藥用形式的△9-四氫大麻酚組成的組合物中。
13．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的組合物含有可藥用的溶劑。
14．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的組合物無(wú)溶劑。
15．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解惡心。
16．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解嘔吐。
17．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解疼痛。
18．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解肌肉痙攣。
19．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解偏頭痛。
20．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以緩解運(yùn)動(dòng)失調(diào)。
21．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的氣霧化劑量足以提高患有惡病質(zhì)的患者的食欲。
22．權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的△9-四氫大麻酚的可藥用形式是純的△9-四氫大麻酚，所說(shuō)的氫氟烷烴選自HFA134a和HFA227。
23．一種定量吸入器，包括外殼；與所說(shuō)外殼相連的定量閥門；及可氣霧分散的藥用組合物，該組合物含有氫氟烷烴推進(jìn)劑及以藥用有效濃度溶解于所說(shuō)氫氟烷烴推進(jìn)劑中的形式存在的△9-四氫大麻酚。
全文摘要
本發(fā)明提供了用定量吸入器輸送的Δ
文檔編號(hào)A61P21/02GK1324236SQ99812654
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月27日
發(fā)明者喬安妮·皮爾特, 彼得·拜倫, 阿倫·利克特曼, 比利·馬丁 申請(qǐng)人:弗吉尼亞州立大學(xué)